Болезнь Уиппла: клиника, диагностика, лечение

Болезнь Уиппла (интестинальная липодистрофия, липофагический кишечный гранулематоз) — редкое мультисистемное заболевание, основным клиническим проявлением которого в подавляющем большинстве случаев является поражение лимфатической системы тонкой кишки и ее брыжейки с развитием синдрома мальабсорбции и прогрессирующим похудением, а также поражение сердца и нервной системы.

Впервые заболевание описал в 1907 г. американский патологоанатом George Whipple. Клинически оно проявлялось тяжелой диареей, cтeaтopeeй, резким похудением и анемией. На вскрытии было обнаружено значительное увеличение лимфатических узлов, полисерозит. При гистологическом исследовании в кишечнике и лимфатических узлах найдено диффузное накопление липидов и множество палочковидных микроорганизмов. Это позволило отметить среди причин заболевания: во-первых, нарушение метаболизма липидов, что легло в основу названия болезни — «интестинальная липодистрофия»; во-вторых, высказать предположение об инфекционной ее природе.

Интересен исторический путь изучения этиологии и патогенеза болезни Уиппла. Некоторые исследователи склонны относить это заболевание к группе коллагенозов. Имелись сообщения об обнаружении при электронной микроскопии внутри макрофагов и нейтрофилов в собственном слое слизистой оболочки тонкой кишки структур, сходных с бактериями. Некоторые исследователи находили такие же бациллоформные образования в лимфатических узлах. Однако дальнейшие попытки выделить инфекционное начало в виде чистой культуры и заразить животных завершались неудачей.

Тем не менее, роль инфекционного начала в возникновении болезни Уиппла считалась весьма вероятной, в пользу чего свидетельствовали положительные результаты лечения антибиотиками, сочетающиеся с исчезновением бациллоформных тел.

С 1960 г. возбудителем болезни считались многие бактерии, выделявшиеся в культуре из биоптата (коринобактерии, бруцеллоподобные организмы, L-форма стрептококка и др.). Только в 1991 г. R. Wilson и соавторы, а затем в 1992 г. D. Realman и соавторы с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) выделили грамположительную бациллу из материалов инфицированных тканей больного. Микроорганизмы большей частью определяются внутри макрофагов, но обнаруживаются и во внеклеточном пространстве. Главной и отличительной чертой выявленной бактерии являлась трехслойность клеточной стенки, которая была хорошо видна при электронной микроскопии. По филогенетическим данным и морфологии открытая бактерия относится к актиномицетам. В честь G. Whipple предполагаемый возбудитель болезни получил название Tropheryma whippelii.

Наряду с новыми данными об инфекционном агенте, предположительно вызывающем данное редкое заболевание, по-прежнему актуально мнение о возможной роли иммунологических факторов, которые позволяют возбудителю активно развиваться и размножаться. По-видимому, у пациентов с данной патологией нет значительной гуморальной иммунной недостаточности, хотя считается, что продукция антител к ее возбудителю низка или отсутствует полностью. Как свидетельствуют многочисленные исследования и наблюдения, более значительную роль играет клеточный иммунный ответ. Имеются данные о количественных и качественных нарушениях продукции лимфоцитов: уменьшение количества Т-лимфоцитов и снижение активности лимфоцитарной реакции на митогены. При болезни Уиппла нарушается функция макрофагов. В ходе гистологических исследований последних лет установлено, что Tropheryma whippelii накапливаются в макрофагах, где они продолжают размножаться. Это позволяет предположить, что макрофаги сохраняют способность к фагоцитозу, но теряют способность к лизису микроорганизма.

Ряд исследователей считает, что большое значение в патогенезе заболевания имеют механизмы, которые препятствуют лимфооттоку из кишечной стенки, другие предполагают нарушение ресинтеза жира в ней. Существует точка зрения о связи болезни Уиппла с нарушением выработки липолитических ферментов. По-видимому, ведущее значение в патогенезе заболевания имеют все же морфологические изменения в слизистой оболочке тонкой кишки с последующим нарушением резорбции белков, жиров, углеводов, витаминов, минеральных и других веществ, а также функции желез внутренней секреции, в первую очередь — надпочечников, и вовлечение в процесс всех серозных листков.

Изучение экспрессии цитокинов в культуре макрофагов, полученных при дуоденальной биопсии у пациента с болезнью Уиппла, определило снижение продукции интерлейкина-12 и g-интерферона. Однако до сих пор не ясно, связаны ли эти изменения с дисфункцией макрофагов или они являются результатом Т-клеточного дефекта. И, наконец, новые технологические подходы позволили добиться выживания и роста внутриклеточных патогенов в человеческих фагоцитах. С этой целью культурой бактерий, идентифицированных как Tropheryma whippelii, были инфицированы человеческие фагоциты, деактивированные интерлейкином-4, интерлейкином-10 и дексаметазоном. Наиболее эффективным деактивирующим фактором оказался интерлейкин-4. Таким образом, за последние годы наши знания о болезни Уиппла существенно расширились: во-первых, выделен и изучен микроорганизм, вызывающий заболевания, во-вторых, Tropheryma whippelii культивирована в иммунодефицитной клеточной среде.

Патологоанатомическая картина заболевания представлена утолщением и уплотнением кишечной стенки и брыжейки. Серозная оболочка кишки при этом покрыта мелкими желтовато-белыми пятнышками. Лимфатические узлы увеличены. Лимфатические сосуды кишечной стенки и брыжейки дилатированы, содержат много жира. Слизистая оболочка тонкой кишки усеяна мелкими желтоватыми зернышками. Такой вид ей придают укороченные и булавовидно утолщенные на конце ворсинки. В слизистой оболочке тонкой кишки, брыжейке, лимфатических узлах и серозных оболочках (плевра, перикард, брюшина, суставы) обнаруживаются специфические макрофаги с пенистой протоплазмой. Как было установлено с помощью гистохимических исследований, эти тельца представляют собой мукополисахариды (белково-углеводные комплексы). В лимфатических узлах и брыжейке эти клетки скопляются вокруг мелких полостей, наполненных жиром (липогранулемы). В связи с этим лимфатические узлы на разрезе имеют пористый вид.

Болезнь Уиппла встречается достаточно редко. К концу 20-го века в мировой литературе было описано не более 100 случаев. По данным исследователей, мужчины болеют в 8 раз чаще, чем женщины. Заболевание встречается в основном у лиц среднего и пожилого возраста. Распространено в основном среди представителей европеоидной расы. Наблюдения отдельными авторами семейных случаев болезни Уиппла указывают на возможную генетическую предрасположенность к ней.

В последние годы достоверно доказано, что заболевание вызывает Tropheryma whippelii, которая в активной его фазе обнаруживается в цитоплазме макрофагов и внеклеточно в собственной пластинке слизистой оболочки или подслизистом слое тонкой кишки, синовиальной оболочке суставов и других пораженных органах в виде мелких (2 ґ 0,2 мкм) стержневидных PAS-положительных бацилл (актиномицетов), характеризующихся неустойчивой окраской по Граму. Лучше всего возбудитель выявляется при электронной микроскопии. После антибактериальной терапии Tropheryma whippelii уже не содержится в пораженных тканях, исчезают и симптомы болезни Уиппла. При болезни Уиппла вначале происходит поражение бактериями эпителия тонкой кишки, вдальнейшем возникают воспалительная инфильтрация макрофагами собственной пластинки ее слизистой оболочки, инфицирование брыжеечных лимфатических узлов, нарушение транспорта нутриентов в кровеносные и лимфатические сосуды, что проявляется диареей и синдромом нарушения всасывания (мальабсорбция). В слизистой оболочке пораженной кишки и брыжеечных лимфатических узлах присутствуют многоядерные зернистые пенистые клетки и макрофаги, содержащие гликопротеиновые гранулы, происхождение которых объясняют незавершенным фагоцитозом. Поражение других органов также вызвано их обсеменением специфическим возбудителем и макрофагальной воспалительной инфильтрацией.

При описании клинической картины заболевания еще G. Whipple подчеркивал мультисистемный характер поражения. Классическими признаками являются симптомы, связанные с нарушением пищеварения (диарея, нарушение всасывания, потеря массы тела), они наблюдаются к моменту установления диагноза у 70–80% пациентов. Типичным для данного заболевания является сочетание диареи и других кишечных симптомов (полифекалия, стеаторея, креаторея, амилорея) с расстройством всех видов обмена веществ. Отмечается прогрессирующее истощение больного вплоть до кахексии, нарастает общая слабость, снижается работоспособность, иногда на этом фоне возникают психические расстройства. Достаточно часто у этих пациентов наблюдаются признаки полигиповитаминоза, остеопороза и даже остеомаляции. Нередко диагностируются В₁₂-дефицитная и железодефицитная анемия, трофические изменения кожи, ногтей, гипопротеинемические отеки, атрофия мышц, полигландулярная недостаточность. Кожа у таких больных становится сухой, нередко местами гиперпигментированной, возникают отеки вследствие нарушения белкового и водно-электролитного обмена, подкожная клетчатка развита слабо, выпадают волосы, повышена ломкость ногтей. Как следствие дефицита витаминов появляются парестезии кожи рук и ног, боль в ногах, бессонница при недостаточности тиамина, глоссит, пеллагроидные изменения кожи при недостаточности никотиновой кислоты. Хейлит и ангулярный стоматит могут иметь место при недостатке рибофлавина. Дефицит аскорбиновой кислоты приводит к повышенной кровоточивости десен, кровоизлияниям на коже. К расстройству сумеречного зрения приводит недостаток витамина А. Нарушения в электролитном балансе организма у этих больных обусловливают появление таких клинических признаков, как тахикардия, нарушение сердечного ритма, чаще в виде экстрасистолии, артериальная гипотензия, жажда, сухость кожи и языка, боль и слабость в мышцах, ослабление сухожильных рефлексов. Поражение эндокринной системы приводит к нарушению менструального цикла, возникновению импотенции, признаков гипокортицизма.

Характерным для болезни Уиппла является то, что возникновению пищеварительной симптоматики в течение многих месяцев и даже лет могут предшествовать боль в суставах или сердечно-сосудистые, неврологические и легочные проявления. Так, по данным клиницистов, длительно наблюдавших пациентов с болезнью Уиппла, суставные симптомы предшествуют гастроинтестинальным у 65–70% больных. Суставная симптоматика представлена преимущественным поражением основных периферических суставов и поясницы, кратковременными рецидивирующими артралгиями, в подострый период — олигоартритами или хроническими полиартритами, напоминающими ревматоидный артрит. Поражаются преимущественно коленные, лучезапястные и голеностопные суставы. В большинстве случаев наблюдается артрит неэрозивный, который протекает без развития деформаций, ревматоидный фактор не выявляется. Возможно развитие подкожных узелков, сходных с ревматоидными, однако при гистологическом исследовании в них выявлялись PAS-позитивные макрофаги, что подтверждало диагноз болезни Уиппла. У отдельных больных отмечаются деструктивные изменения суставов. Описаны случаи формирования анкилоза лучезапястных и голеностопных суставов, а также гипертрофическая остеоартропатия. В 40% случаев встречаются спондилоартропатии, которые, как правило, сочетаются с периферическим артритом. Одно- или двусторонний сакроилеит обнаруживают несколько реже — у 10–15% пациентов. В литературе описаны случаи анкилозирования крестцово-подвздошных сочленений, развития дерматомиозита и других миопатий.

Наиболее частыми симптомами поражения центральной нервной системы являются слабоумие, супрануклеарная офтальмоплегия, миоклония и их сочетания. Так, сочетание медленного плавного конвергентно-дивергентного маятникообразного нистагма с синхронным сокращением жевательных (oculomasticatory myorhytmia) или лицевых мышц (oculofaciosceetal myorhytmia) наблюдаются у 20% больных с вовлечением центральной нервной системы и рассматриваются как патогномоничные для болезни Уиппла симптомы, несмотря на достаточно редкую встречаемость. Ранее появление неврологических симптомов у пациентов считалось признаком терминальной стадии заболевания. Известно, что неврологические симптомы возможны и в отсутствие желудочно-кишечной симптоматики, без поражения кишечника, а также спустя годы после правильно проведенного лечения кишечной формы заболевания.

Патология сердечно-сосудистой системы встречается у пациентов с болезнью Уиппла в 20–25% случаев. Наиболее частым клиническим проявлением болезни Уиппла является инфекционный эндокардит, который поражает митральный клапан и дает негативные результаты тестов на культурах клеток крови. Последний по сравнению с инфекционным эндокардитом, вызванным другими возбудителями, имеет ряд особенностей. Он протекает при нормальной температуре тела, результаты теста на гемокультуре отрицательные, а позитивные эхокардиологические данные отмечаются только в 75% случаев. Приступы перикардита обычно бессимптомны и выявляются только при эхокардиографии. Хронический кашель, который в клинической картине заболевания отмечал еще G.Whipple, встречается у 30–50% больных. Нередко наблюдаются увеиты.

Болезнь Уиппла протекает хронически, длительно. Клиницисты отмечают три стадии в развитии заболевания:
1-я стадия характеризуется, как правило, внекишечными симптомами: лихорадкой, полиартритом;
2-я стадия характеризуется наличием кишечных расстройств в виде развития тяжелого синдрома мальабсорбции;
3-я стадия — к прогрессирующему похудению и тяжелым метаболическим расстройствам присоединяются нарушения других систем организма (неврологические симптомы, кардиальные и системные проявления в виде панкардита, полисерозита).

Ранняя диагностика болезни Уиппла значительно затруднена тем, что у большинства больных кишечным симптомам предшествуют или сопутствуют разнообразные внекишечные проявления. Так, по данным исследователей, длительно наблюдавших пациентов с болезнью Уиппла, окончательный диагноз был установлен в среднем спустя 6 лет и более после первых проявлений заболевания. У больных наблюдается значительно увеличенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), снижение уровня гемоглобина в крови, увеличение числа лейкоцитов и тромбоцитов. Одновременно снижается концентрация в сыворотке крови белка, железа, кальция, холестерина. Гипоальбуминемия связана с потерей больших количеств сывороточного альбумина через сосуды пищевого канала, а также с нарушением синтеза альбуминов. Положительны результаты функциональных абсорбционных тестов с ксилозой, йод-калиевой пробы, пробы с нагрузкой глюкозой. Достаточно часто наблюдается стеаторея (потеря жира может достигать 50 г в сутки). В кале обнаруживаются в большом количестве жирные кислоты и мыла. У многих больных определяется снижение желудочной секреции вплоть до гистаминоустойчивой ахилии. Тесты на всасывание белков, жиров, углеводов, витаминов выявляют нарушение резорбтивной способности тонкой кишки. Решающее значение для диагноза заболевания имеет биопсия лимфатических узлов или слизистой оболочки тонкой кишки с обнаружением макрофагов со специфическими включениями (тельца Сиераки). В затруднительных случаях помогает диагностическая лапаротомия.

Эндоскопическая картина слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки характеризуется отеком, выраженной гиперемией, утолщением складок. При этом наблюдается неровность рельефа слизистой оболочки вследствие многочисленных светло-желтых образований, слегка возвышающихся над поверхностью слизистой оболочки. Компьютерная томография может выявить увеличенные в размерах забрюшинные, медиастинальные лимфатические узлы, нередко диагностируется асцит, плевральный или перикардиальный выпот.

Результаты гистопатологического, электронно-микроскопического исследований и проведение ПЦР для идентификации Tropheryma whippelii окончательно подтверждают диагноз болезни Уиппла. Электронно-микроскопическое исследование обнаруживает в пораженных тканях бациллоподобные тельца. Последние представляют собой клетки в форме палочек с трехслойной оболочкой, их много в свободном состоянии в межклеточном пространстве и в то же время они присутствуют внутри клетки. Электронная микроскопия позволила наблюдать также процесс разрушения бактерий внутри макрофагов. PAS-позитивные гранулы представляют собой лизосомный материал, содержащий бактерии на разных стадиях разрушения. Отрицательные результаты исследования биоптатов из тонкой кишки могут иметь несколько объяснений: материал взят из верхней, а не из нижней части двенадцатиперстной кишки или пациент уже получал противомикробное лечение. В этих случаях диагностике может помочь ПЦР, позволяющая идентифицировать Tropheryma whippelii.

Световая микроскопия биоптатов, полученных из тощей и двенадцатиперстной кишок пациентов, выявляет булавовидные ворсинки, содержащие большое количество лимфы. Характерны внутри- и внеклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкой кишки, расширение лимфатических сосудов. В собственной пластинке слизистой оболочки обнаруживается инвазия пенистыми макрофагами, содержащими гранулы с сильной PAS-позитивной реакцией. Иногда внутри макрофагов и внеклеточно могут наблюдаться грамположительные бациллоподобные тельца. Массивная инфильтрация слизистой двенадцатиперстной кишки PAS-позитивными макрофагами является достаточным аргументом для постановки диагноза даже без применения электронной микроскопии.

О системном характере болезни Уиппла свидетельствует наличие PAS-позитивных макрофагов в различных тканях и органах — в лимфатических узлах, центральной нервной системе, спинномозговой жидкости, сердце, желудке, кишечнике, печени, мышцах, легких, синовиальной оболочке, костном мозге.

До открытия антибиотиков болезнь Уиппла в 100% наблюдений заканчивалась летально. Первое сообщение об успешном применении препаратов при данном заболевании появилось в 1952 году. Этот факт получил объяснение после 1960 года, когда данные электронной микроскопии подтвердили предположение об инфекционной этиологии заболевания. Для лечения болезни Уиппла использовались разные антибиотики, но наибольшее распространение получили препараты тетрациклинового ряда.

Тетрациклин или его полусинтетический аналог метациклин рекомендуется применять в течение 2–5 месяцев. Затем для поддержания ремиссии следует перейти на интермиттирующую (до 9 месяцев) терапию с приемом препарата через день или 3 дня в неделю с перерывом в 4 дня.

В последние годы в практику лечения пациентов с болезнью Уиппла введен триметоприм-сульфаметоксазол (бисептол, ко-тримоксазол). Препарат особенно показан при церебральных поражениях, поскольку он проникает через гематоэнцефалический барьер.

При церебральных поражениях рекомендуется следующая схема терапии: 1,2 млн ЕД бензилпенициллина (пенициллин G) и 1 г стрептомицина парентерально ежедневно в течение 2 недель с последующим назначением ко-тримоксазола (триметоприм — 160 мг и сульфаметоксазол — 800 мг) дважды в день в течение 1–2 лет до отрицательного результата ПЦР и исчезновения Tropheryma whippelii в биоптатах из двенадцатиперстной кишки. Параллельное назначение фолиевой кислоты предотвращает ее дефицит — возможное осложнение при такой терапии. При трудно поддающихся лечению церебральных формах следует иметь в виду еще два препарата, хорошо проникающих через гематоэнцефалический барьер: рифампицин и хлорамфеникол. Однако их применению при продолжительном лечении мешает возможность развития вторичной резистентности (рифампицин) или серьезных негативных побочных эффектов (хлорамфеникол). В случаях, рефрактерных к антибиотикотерапии, показано также назначение g-интерферона.

Целесообразно включать в комплексную патогенетическую терапию пациентов с болезнью Уиппла глюкокортикоиды. Начальная доза составляет 20–30 мг в сутки, при получении клинического эффекта дозу можно постепенно снижать. Общепринятой и самой распространенной схемой назначения глюкокортикоидов является следующая: преднизолон 40–60 мг в сутки, следующие недели: 60, 40, 15, 10 мг, затем 10 мг через день в течение 3 месяцев.

При необходимости проводят симптоматическую терапию синдрома мальабсорбции и мальдигестии: лечебное питание с достаточным введением пищевых веществ, особенно животных белков (до 135 г), нормализацию липидного и жирового обмена. Коррекция метаболических нарушений осуществляется путем энтерального введения полисубстратных питательных смесей, по составу подобных химусу (оволакт, казилат), парентерального введения белков (альбумины) и смесей аминокислот. При белковой недостаточности целесообразно назначение анаболических гормонов (неробол, ретаболил, силаболин). Коррекция полостного пищеварения и компенсация панкреатической недостаточности осуществляются с помощью ферментных препаратов (креон, пангрол, панзинорм форте). При железодефицитных состояниях применяют препараты железа (тардиферон, сорбифер, эктофер и др.). Для замедления пассажа пищевого химуса по кишечнику используют спазмолитические средства (дицетел, дюспаталин, но-шпа). С целью уменьшения секреции воды и электролитов в просвет кишечника применяют имодиум, лоперамид.

Лечение необходимо контролировать с помощью повторных биопсий слизистой оболочки тонкой кишки. Морфологическим признаком положительного эффекта служит исчезновение макрофагов. При своевременном и активном лечении исход заболевания благоприятный. Улучшение клинической картины и биологических показателей часто бывает весьма впечатляющим и происходит в течение 7–14 дней. Однако регрессия гистопатологических отклонений медленная и не всегда полная. Рецидивы даже после правильного лечения встречаются в 8–35% наблюдений. Особенно опасны неврологические рецидивы, плохо поддающиеся терапии. Обычно они встречаются при первично нераспознанной локализации инфекции и лечении препаратами тетрациклинового ряда, не проходящими через гематоэнцефалический барьер.

По мнению большинства клиницистов, при болезни Уиппла, протекающей с выраженной неврологической симптоматикой, лечение следует начинать с парентерального введения бактерицидных антибиотиков, обладающих хорошей проницаемостью в спинномозговую жидкость, в течение 2–3 недель, с последующим длительным поддерживающим лечением ко-тримоксазолом в течение 1–2 лет. В остальных случаях терапия начинается с ко-тримоксазола, что считается более успешным в плане профилактики неврологических осложнений.

Многие клиницисты отмечают выраженную клиническую эффективность проводимой терапии при адекватной патогенетической и своевременно начатой терапии. Так, лихорадка и диарея купируются к концу первой недели лечения, суставной синдром может регрессировать в течение 1 месяца. На этом фоне отмечается улучшение общего самочувствия, больные набирают массу тела. Купирование неврологических расстройств происходит значительно медленнее. Контроль за лечением осуществляют с помощью повторных морфологических исследований биоптатов тонкой кишки или ПЦР-методик. При отсутствии ответа на антибактериальную терапию представляется перспективным применение g-интерферона.

Таким образом, в настоящее время задача клинициста сводится к ранней диагностике болезни Уиплпа, этого редкого заболевания, характеризующегося длительным течением и грозными неврологическими и кардиологическими осложнениями, к своевременному назначению адекватного этиопатогенетического лечения, что позволит не только улучшить качество жизни пациентов, но и увеличить ее продолжительность.

Литература

1. Логинов А.С., Парфенов А.И., Полева Н.И. Болезнь Уиппла: результаты длительного наблюдения// Терапевт. арх. — 1998. — № 9. — С. 35–41.
2. Fenollar F., Lepidi H., Raoult D. Whipple's endocarditis: review of the literature and comparisons with Q fever, bartonella infection, and blood culture-positive endocarditis// Clin. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 33 (8). — P. 1309–1316.
3. Marth T., Raoult D. Whipple's disease// Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 239–246.
4. Misbah S.A., Mapstone N.P. Whipple's disease revisited// J. Clin. Pathol. — 2000. — Vol. 53. — P. 750–755.
5. Puechal X. Whipple's disease// Joint Bone Spine. — 2002. — Vol. 68. — P. 133–140.
6. Raoult D., Birq M.C., LaScola B. et al. Cultivation of the bacillus of Whipple's disease// New Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 620–625.
7. Ratnaike R.W. Whipple's disease// Postgrad. Med. J. — 2000. — Vol. 76. — P. 760–766.
8. Richardson D.C., Burrows L.L., Korithoski B. et al. Tropheryma whippelii as a cause of afebrile culture-negative endocarditis: the evolving spectrum of Whipple's disease// J. Infect. — 2003. — Vol. 47 (2). — P. 170–173.
9. Singer R. Diagnosis and treatment of Whipple's disease (review)// Drugs. — 1998. — Vol. 55. — P. 699–704.