Сердечно-сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг»?

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в современном мире остаются главной причиной смерти, унося ежегодно более 17 млн жизней, в основном вследствие развития фатального инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта [1].

Развитие наиболее социально значимых ССЗ, в основе которых лежит прогрессирование атеросклероза с дальнейшим возникновением его осложнений, в последние 15 лет рассматривается с позиций сердечно-сосудистого континуума. Эта концепция, впервые высказанная V. Dzau и E. Braunwald в 1991 году [2], сегодня не только стала общепризнанной, но, по сути, представляет собой краеугольный камень, на котором зиждется наше понимание процессов развития важнейших ССЗ. Сердечно-сосудистый континуум представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе — от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ, до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода [3]. Позднее было предложено определение «гипертонический каскад» сердечно-сосудистого континуума, в котором центральную роль играет собственно артериальная гипертензия (АГ) и гипертоническое поражение сердца, приводящее в финале к развитию необратимых терминальных изменений, минуя сразу несколько этапов классического континуума [4] (рис. 1).

Непрерывная цепь взаимосвязанных изменений структуры и функции сразу нескольких органов и систем организма в рамках континуума предполагает наличие общих патофизиологических процессов, механизмов развития и прогрессирования органных повреждений. В основном все многообразие подобных механизмов может быть сведено к генетическим, гемодинамическим и нейрогуморальным факторам. Среди последних одна из центральных ролей принадлежит активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая прослеживается практически на всех этапах сердечно-сосудистого континуума.

История изучения РААС берет свое начало в 1898 году, когда финский физиолог Tigelstedt и его студент Bergman выделили из почечной ткани первый компонент РААС — ренин, тогда еще не подозревая, какую роль этот факт сыграет в развитии патофизиологии, медицины и фармакологии в XX веке. Но лишь сегодня, более ста лет спустя, становится все более понятной центральная роль РААС и ангиотензина II (Анг II) не только в гомеостатической регуляции артериального давления (АД), перфузии тканей, баланса жидкости и электролитов, но и в широком спектре патологических процессов. Современные представления о компонентах РААС представлены на рисунке 2.

РААС представляет собой уникальную регуляторную систему, в которой активный эффектор Анг II вырабатывается в межклеточном пространстве путем последовательного протеолитического расщепления его предшественников.

Предшественником Анг II является ангиотензиноген (Анг) — биологически инертный глобулин, синтезируемый в основном в печени (экспрессия мРНК Анг была также выявлена в почках, сердце, головном мозге, сосудах, надпочечниках, яичниках, плаценте и жировой ткани) [5]. Концентрация Анг в крови практически стабильна. Ренин, представляющий собой кислую протеазу, выделяется в кровь юкстагломерулярным аппаратом почек в виде прогормона — проренина, на долю которого приходится до 70–90% всего иммунореактивного ренина в плазме крови. Недавно описаны рецепторы проренина, их роль уточняется. Ренин может также выделяться некоторыми другими тканями (мозгом, сердцем, сосудами). Ренин воздействует на Анг и отщепляет от него несколько концевых фрагментов, что приводит к образованию ангиотензина I (Анг I) или
Анг-(1–10). Именно этот процесс является скорость-лимитирующим во всем каскаде образования активных метаболитов РААС. Анг I обладает биологической активностью и может действовать как вазоконстриктор. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) представляет собой экзопептидазу, локализованную на мембранах различных клеток (эндотелиальных, эпителиоцитах проксимальных почечных канальцев, нейроэпителиоцитах) и в некотором количестве — в плазме крови. АПФ отщепляет от Анг I концевой дипептид, конвертируя Анг I в Анг II или Анг-(1–8) — главный эффектор РААС. Кроме того, АПФ метаболизирует брадикинин и калликреин до неактивных метаболитов [6].

Под воздействием эндопептидаз, найденных в мозге и почках, из Анг II образуются ангиотензин III (Анг III) и ангиотензин IV (Анг IV). Последний, вероятно, действует в мозге совместно с Анг II и способствует повышению АД [7].

Сравнительно недавно выделен новый фермент из класса эндопептидаз, получивший название АПФ2. В отличие от АПФ, он не конвертирует Анг I в Анг II и не подавляется ингибиторами АПФ (иАПФ). Под воздействием АПФ2 [8] из Анг I образуется биологически неактивный Анг-(1–9), в то время как Анг-(1–7) образуется под действием ткань-специфических эндопептидаз и из Анг II при участии АПФ2. Анг-(1–7) может дальше метаболизироваться при участии АПФ до Анг-(1–5), биологическая активность которого пока не выяснена. Эффекты Анг-(1–7) включают вазодилатацию, усиление диуреза и натрийуреза, антитрофическое действие, что реализуется через стимуляцию либо специфических рецепторов, либо MAS-р [9]. Стимуляция последних приводит к повышению продукции NO и простациклина. Сегодня Анг-(1–7) расценивают как натуральный иАПФ. По-видимому, Анг-(1–7) представляет собой один из компонентов обратной связи в рамках РААС, оказывающий противоположное Анг II действие. Таким образом поддерживается определенный баланс между прессорными/трофическими эффектами Анг II и депрессорными/атрофическими эффектами Анг-(1–7).

Основным эффектором РААС является Анг II, действие которого реализуется через специфические ангиотензиновые рецепторы (АТ-р). На сегодняшний день выделены 4 подтипа АТ-р. Наибольшее значение имеет АТ₁-р, через стимуляцию которого реализуется большинство как физиологических, так и патофизиологических эффектов Анг II.

АТ₁-р локализованы в кровеносных сосудах, сердце, почках, надпочечниках, печени, головном мозге и легких. АТ₂-р широко представлены в мозге, почках и других тканях плода, их количество в постнатальный период резко уменьшается. Тем не менее, АТ₂-р, по-видимому, играют контррегуляторную роль в отношении АТ₁-р, что подтверждается в ходе их блокады специфическим антагонистом PD 123319. Функции АТ₃-р не изучены, а стимуляция АТ-р Анг II, Анг III и Анг IV модулирует синтез ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) [10]. Недавно выявлены также специфические рецепторы проренина, их роль уточняется. В эксперименте показана их роль в развитии диабетической нефропатии [11].

Выделение компонентов РААС из циркулирующей крови и различных тканей (сердца, почек, головного мозга, надпочечников, жировой ткани и др.) [12] позволило сформировать концепцию о наличии двух звеньев системы — циркулирующей РААС и тканевой РААС. Именно в рамках тканевой РААС (прежде всего, почек и сердца) выделены альтернативные пути образования Анг II без участия АПФ под воздействием химаз, катепсина G и калликреин-подобных ферментов.

Взгляды на место РААС в регуляции функций человеческого организма в норме и при патологии неоднократно пересматривались. Сегодня очевидно, что РААС является не только важнейшей регуляторной системой, но также играет центральную роль в широком спектре патологических процессов в различных тканях и органах человека. Выраженные изменения активности РААС (как активация, так и подавление) выявлены при более чем 30 нозологиях и синдромах [13].

Роль РААС в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек
Факторы риска
• развитие и поддержание АГ
• новые случаи сахарного диабета (СД)
• альбуминурия
Эндотелиальная дисфункция
• нарушение биодоступности NO
• синтез эндотелина
• вазомоторная функция
• экспрессия молекул адгезии в эндотелиальных клетках
• экспрессия рецепторов окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (LOX-1)
Сосудистое ремоделирование и атеросклероз
• окисление ЛПНП
• захват окисленных ЛПНП
• активность НАДН/НАДФН-оксидазы
• воспаление (NFKB, адгезия макрофагов к эндотелиоцитам, экспрессия моноцитарного хемотаксического протеина 1 (МСР-1)
• выработка тромбоксана в эндотелиоцитах
• толщина комплекса интима-медиа (КИМ)
Агрегация тромбоцитов и тромбообразование
• повышение агрегации тромбоцитов
• изменение формы тромбоцитов
• синтез ингибитора активатора плазминогена (РАМ)
• коагуляция через тканевые факторы и фактор VII
Ремоделирование сердца
• изменение массы миокарда левого желудочка (ЛЖ)
• фиброз миокарда
• синтез коллагена
• коронарная вазоконстрикция
Аритмогенез
• дисперсия QT
Поражение почек
• вазоконстрикция
• реабсорбция натрия
• экскреция калия
• протеинурия
• окислительный стресс
• воспаление
• изменение диаметра пор гломерулярной мембраны
Трофические эффекты
• гипертрофия кардиомиоцитов
• миграция, пролиферация и гипертрофия гладких миоцитов сосудистой стенки
• стимуляция протоонкогенов
• продукция факторов роста
• синтез протеинов экстрацеллюлярного матрикса
• синтез металлопротеиназ.

В экспериментах in vitro, на животных моделях in vivo и в исследованиях у человека доказана роль РААС (прежде всего, активации ее тканевого звена) в развитии эссенциальной и вторичной АГ, эндотелиальной дисфункции, ремоделирования артерий и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), ишемии миокарда, ремоделирования сердца после ИМ, хронической сердечной недостаточности (ХСН), диабетической и недиабетической нефропатии, хронической почечной недостаточности (ХПН).

Таким образом, патофизиологическая роль РААС прослеживается на всех этапах сердечно-сосудистого и почечного континуумов.

Сегодня в арсенале врача имеются три группы лекарств, способных блокировать активность РААС — иАПФ, блокаторы АТ₁-р ангиотензина (БРА), прямой ингибитор ренина.

Первыми препаратами, блокирующими РААС, стали иАПФ, разработка которых началась еще в 60-х годах XX века, а первый непептидный иАПФ каптоприл был синтезирован в 1975 году. В настоящее время иАПФ являются важнейшим классом препаратов, применяемых в кардиологии, и входят в группу так называемых лекарств, спасающих жизнь (life-saving drugs), в связи с доказанной их способностью улучшать прогноз при целом ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний.

Механизм действия иАПФ заключается в конкурентном подавлении АПФ, что, с одной стороны, приводит к уменьшению образования Анг II — основного эффектора РААС, а с другой — к уменьшению деградации брадикинина, калликреина, субстанции Р. Это обусловливает фармакологические эффекты иАПФ: снижение сосудистого сопротивления, улучшение функции эндотелия, антипролиферативное действие, влияние на систему свертывания крови, улучшение функции почек.

Механизм действия и основные фармакологические эффекты едины для всего класса иАПФ. Однако выбор конкретного лекарства из группы иАПФ для лечения конкретного пациента может иметь важное значение. Ингибиторы АПФ представляют собой гетерогенную группу препаратов, отличающихся между собой как по химической структуре, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики, так и по наличию доказательной базы для применения по различным показаниям. Важно понимать, что, хотя способность иАПФ снижать АД и замедлять прогрессирование ХСН расценивается как класс-эффекты [14], многие органопротективные эффекты отдельных иАПФ не могут быть с позиций доказательной медицины перенесены на весь класс препаратов.

Ингибиторы АПФ различаются по химической структуре (наличию сульфгидрильной группы и др.), особенностям метаболизма (наличие эффекта первого прохождения через печень), путям выведения из организма (только почками или почками и печенью), тканевой специфичности (способности блокировать тканевые РААС) и продолжительности действия (таблица).

Одним из наиболее изученных по широкому спектру показаний иАПФ является рамиприл. Препарат характеризуется высокой липофильностью (превосходит эналаприл практически в 20 раз), тканевой специфичностью (превосходит эналаприл в 3–10 раз в зависимости от ткани), длительным путем полувыведения, что позволяет применять его один раз в сутки. Особенно важно отметить, что доказательная база по применению рамиприла при ССЗ, основанная на результатах рандомизированного клинического исследования (РКИ) с жесткими конечными точками, на сегодняшний день наибольшая среди всех иАПФ.

Антигипертензивная эффективность и безопасность рамиприла оценивались в крупном открытом исследовании CARE, проводившемся в условиях реальной клинической практики. В испытание были включены 11 100 больных с АГ I–II степени, эффективность лечения оценивали у 8261 пациента. Рамиприл назначали в виде монотерапии в дозе от 2,5 до 10 мг/сут. Через 8 недель лечения было отмечено достоверное снижение как систолического артериального давления (САД), так и диастолического (ДАД) в среднем на
13%, причем данный эффект отмечался и в группе больных с изолированной систолической АГ (ИСАГ). Частота ответа на лечение (достижение целевого АД ниже 140/90 мм рт.ст., или снижение ДАД>10 мм рт.ст., или снижение САД>20 мм рт.ст. при ИСАГ) составила в группе систоло-диастолической АГ более 85%, а в группе ИСАГ — более 70%. Число побочных явлений в ходе терапии, оцененное у 11 100 больных, было невысоким, частота кашля не превысила 3% [15].

Многочисленные исследования показали, что иАПФ способны вызывать регресс ГЛЖ, и этот эффект обусловлен не только снижением АД, но и собственно блокадой РААС.

Метаанализы РКИ, в которых изучались возможности различных классов антигипертензивных препаратов вызывать регресс ГЛЖ, также выявили преимущества иАПФ перед другими препаратами [16, 17].

Способность рамиприла уменьшать выраженность ГЛЖ изучали в двойном слепом контролируемом плацебо РКИ HYCAR. В ходе исследования 115 больным с АГ назначали рамиприл в дозах 1,25 и 5 мг/сут либо плацебо. Через 6 месяцев масса миокарда ЛЖ достоверно увеличилась в группе плацебо и достоверно уменьшилась в группах рамиприла. Большее снижение было в группе, где больные получали дозу рамиприла 5 мг/сут [18].

В открытом многоцентровом РКИ со слепой конечной точкой RACE у 193 больных с АГ I–II степени сравнивали влияние рамиприла и атенолола на уровни АД и массу миокарда ЛЖ, оцененную с помощью эхокардиографии. Рамиприл назначали в дозе 2,5 мг/сут, атенолол — 50 мг/сут с последующей возможностью удвоения дозы через 2 недели. Длительность испытания составила 6 месяцев. В результате было отмечено, что и рамиприл, и атенолол достоверно снизили как САД, так и ДАД, причем в равной степени. Однако достоверное уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ отмечалось только в группе рамиприла [19].

Важной вехой в изучении возможностей иАПФ в профилактике осложнений у пациентов высокого риска стало крупное РКИ HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) [20]. Целью исследования была оценка возможности уменьшения заболеваемости и смертности от ССЗ у больных высокого риска под воздействием двух стратегий лечения: иАПФ рамиприлом и витамином Е. В это двойное слепое контролируемое плацебо исследование с факториальным дизайном был включен 9541 пациент с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений вследствие возрастных изменений (>55 лет), наличия сердечно-сосудистых заболеваний либо СД в сочетании с заболеванием сосудов или факторами риска (АГ, курение, дислипидемия). Особенностями популяции больных, включенных в исследование, были отсутствие дисфункции ЛЖ и ХСН, невысокое среднее исходное АД (139 и 79 мм рт. ст.), хотя почти у половины из них была АГ, они использовали другие лекарственные препараты, которые могли повлиять на исходы лечения. Так, 76% пациентов получали антитромбоцитарные средства (в основном ацетилсалициловую кислоту), 45% — антагонисты кальция, 40% — β-адреноблокаторы, 30% — гиполипидемические препараты, 15% — диуретики. В ходе исследования частота использования гиполипидемических средств, β-блокаторов и диуретиков повышалась, а антагонистов кальция — снизилась на 5%. Исходно низкие значения АД в исследуемой популяции объясняются именно широким использованием антигипертензивных препаратов. Рамиприл назначали, начиная с дозы 2,5 мг/сут, с последующей титрацией до 10 мг/сут. Максимальную дозу к концу первого года исследования получали 82% пациентов, а к концу исследования (4,5 года) — 65% больных. Первичной конечной точкой исследования были такие компоненты: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт.

Исследование HOPE было остановлено досрочно (на полгода раньше) в связи с явными преимуществами рамиприла перед витамином Е. Эффективность последнего не отличалась от плацебо. Частота достижения первичной конечной точки в группе рамиприла составила 14% по сравнению с 17,8% в группе плацебо, что соответствует снижению относительного риска на 22% (р<0,001). Относительный риск развития отдельных компонентов первичной конечной точки также снизился: инсульта — на 32%, ИМ — на 20%, сердечно-сосудистой смерти — на 26%. Применение рамиприла обеспечило также достоверное снижение риска развития ХСН (на 23%) и необходимости проведения процедур реваскуляризации (на 15%). Важнейшим результатом исследования НОРЕ стало снижение под влиянием рамиприла общей смертности на 16% (р=0,005), причем кривые Каплана—Майера разошлись уже к первому году и продолжали расходиться до конца исследования.

Результаты исследования не зависели от применения других препаратов и были значимы для различных подгрупп (с СД, АГ, предшествующими поражениями сосудов, мужчин и женщин).

На фоне применения рамиприла частота развития новых случаев СД была на 33% ниже, чем на фоне приема плацебо.

Важным выводом из исследования HOPE стал тот факт, что снижение частоты наступления конечных точек было гораздо более выраженным, чем ожидаемое от снижения АД. То есть протективные эффекты рамиприла явно простирались дальше его антигипертензивного действия. Это позволило предположить, что рамиприл активно воздействовал на процессы ремоделирования сосудов и атерогенеза.

Способность иАПФ тормозить развитие атеросклероза была продемонстрирована на животных [21, 22]. Однако исследования у человека дали противоречивые результаты. Среди всех иАПФ, тестировавшихся на возможность торможения атерогенеза in vivo, наибольшая доказательная база накоплена для рамиприла и периндоприла. В рамках испытания НОРЕ проводилось подисследование SECURE, в котором у 753 пациентов оценивалась способность рамиприла замедлять прогрессирование атеросклероза. На фоне применения высокой дозы рамиприла (10 мг/сут) отмечено замедление на 37%, по сравнению с группой плацебо, прогрессирования атеросклероза в сонной артерии, оценивавшееся по увеличению толщины КИМ. В группе, где применялась низкая доза рамиприла (2,5 мг/сут), толщина КИМ тоже оказалась меньше, чем в группе плацебо, однако различия не были достоверными. Таким образом, антиатерогенный эффект рамиприла можно считать доказанным, но его следует рассматривать как дозозависимый [23].

Антиатерогенное действие рамиприла, выявленное в исследовании SECURE, по-видимому, объясняет во многом эффективность препарата во вторичной профилактике ССЗ, убедительно продемонстрированную в исследовании HOPE.

Продолжением исследования НОРЕ стал проект НОРЕ-ТОО [24], призванный оценить, сохраняется ли во времени способность рамиприла уменьшать число неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и новых случаев СД у больных высокого риска. В исследование включили 4 528 пациентов из исследования НОРЕ, которые либо продолжали принимать рамиприл по 10 мг/сут в открытом режиме, либо переводились на рамиприл после приема плацебо. К концу периода наблюдения (2,6 года) было отмечено дальнейшее достоверное снижение относительного риска первичной конечной точки на 17%, ИМ — на 19%, проведения процедур реваскуляризации — на 16%, новых случаев СД — на 34%. Снижение относительного риска неблагоприятных событий отмечалось в различных подгруппах пациентов, включая подгруппы низкого, среднего и высокого риска. Таким образом, было доказано, что протективные эффекты рамиприла не только сохраняются во времени, но их выраженность существенно выше, чем это было показано в исследовании НОРЕ.

Применение рамиприла при ИМ, осложненном развитием сердечной недостаточности, изучалось в крупном двойном слепом контролируемом плацебо рандомизированном исследовании AIRE. В испытании участвовали 2 006 пациентов с подтвержденным ИМ и симптомами сердечной недостаточности. Рамиприл назначался в дозе 5 мг/сут, начиная с 3–10-го дня болезни, с последующей титрацией до 10 мг/сут в течение 2 дней. Первичной конечной точкой была общая смертность, вторичными — неблагоприятные сердечно-сосудистые события (смерть, повторный ИМ, инсульт, прогрессирование сердечной недостаточности). Длительность исследования составила в среднем 15 месяцев (минимум 6 месяцев). В группе рамиприла 59% пациентов были подвергнуты тромболизису, 77% больных принимали АСК, 25% — β-адреноблокаторы, 56% — нитраты. Применение рамиприла обеспечило достоверное снижение общей смертности на 27%, ставшее очевидным уже через 30 дней лечения. Относительный риск наступления вторичных конечных точек достоверно снизился на 19%. При этом кривые выживаемости продолжали расходиться на всем протяжении исследования (до 30 месяцев). Эффект рамиприла сохранялся в различных подгруппах пациентов (мужчины и женщины, больные с АГ и без нее и др.). Частота отмены препарата достоверно не отличалась от частоты отмены плацебо [25].

Продолжением AIRE стало исследование AIREX, целью которого была оценка эффективность долговременной (5 лет) терапии рамиприлом больных ИМ с симптомами сердечной недостаточности. В испытание включили 603 пациента из исследования AIRE, которые продолжали получать либо рамиприл, либо плацебо. Длительность лечения составила в среднем 59 месяцев (минимум 42 месяца). К 59-му месяцу абсолютная величина выживаемости была на 11,4% выше в группе рамиприла, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 36%. Среднее увеличение продолжительности жизни в группе рамиприла составило 1,45 года. В результате была вновь подтверждена высокая эффективность препарата в этой группе пациентов и ее сохранение во времени. Был также сделан вывод о том, что «лечение рамиприлом в дозе 5 мг дважды в сутки после острого ИМ, будучи однажды начатым, должно продолжаться неопределенно долго» [26].

Благоприятное влияние рамиприла на выживаемость больных пожилого возраста, перенесших ИМ, показано в канадском ретроспективном исследовании, в которое включили
7 512 пациентов старше 65 лет, получавших после выписки из стационара различные иАПФ [27]. По влиянию на выживаемость в течение первого года рамиприл достоверно превзошел эналаприл, фозиноприл, каптоприл, квинаприл и лизиноприл.

Интересные сравнительные данные получены при анализе исходов у пациентов, включавшихся в регистр MITRA PLUS. Среди 14 608 пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST 4,7% больных получали рамиприл, 39,0% — другие иАПФ, 56,3% — не получали иАПФ. По сравнению с отсутствием терапии иАПФ и, что особенно важно, по сравнению с терапией другими иАПФ лечение рамиприлом обеспечило достоверно более низкие показатели госпитальной летальности и частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых и церебральных событий. Однако по частоте развития сердечной недостаточности различий между иАПФ не было [28].

Интересные данные получены в результате двойного слепого контролируемого плацебо исследования DIABHYCAR, в котором оценивалось влияние низких доз рамиприла (1,25 мг/сут) на частоту сердечно-сосудистых и почечных осложнений у 4 912 пациентов с СД 2-го типа и нефропатией, проявлявшейся микроальбуминурией или протеинурией. Применение препарата в столь низкой дозе способствовало некоторому снижению АД и уменьшению экскреции белка с мочой, однако не привело к значимому снижению ни сердечно-сосудистых, ни почечных конечных точек [29]. Этот результат еще раз подчеркивает, что благоприятные эффекты рамиприла реализуются при применении соответствующих доз — 10 мг/сут.

Недавно завершилось крупнейшее сравнительное РКИ ONTARGET, в котором сравнивались возможности профилактики осложнений у больных ССЗ или СД без сердечной недостаточности с помощью трех режимов терапии: иАПФ, БРА и комбинации иАПФ + БРА. В исследование включили 25 620 больных с ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических сосудов, цереброваскулярными заболеваниями или СД. Исходно у 89% пациентов были ССЗ, у 69% — АГ и у 38% — СД. При включении в исследование 80,9% больных принимали антиагреганты, 61,6% — статины, 56,9% — β-адреноблокаторы, 28% — диуретики. Пациентов рандомизировали в три группы: терапия рамиприлом в дозе 10 мг/сут (n=8502), терапия телмисартаном в дозе 80 мг/сут (n=8542) и терапия рамиприлом в комбинации с телмисартаном (n=8502). Продолжительность наблюдения составляла 56 месяцев.

В результате первичной комбинированной конечной точки (смертность от осложнений ССЗ, ИМ, инсульт или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) достигли 16,5% пациентов в группе рамиприла, 16,7% — в группе телмисартана и 16,3% — в группе комбинированного лечения. То есть не было отмечено различий между монотерапией рамиприлом, монотерапией телмисартаном и комбинированной терапией обоими препаратами. Частота развития отдельных неблагоприятных исходов, включенных в комбинированный показатель, и общая смертность также достоверно не различались. В то же время ухудшение функции почек чаще отмечалась в группе комбинированной терапии: относительный риск развития ХПН составил 1,33 (р<0,001) [30].

Таким образом, это крупнейшее сравнительное исследование не выявило преимуществ применения БРА перед традиционной терапией иАПФ у больных ССЗ и СД, за исключением несколько меньшей частоты развития ангионевротического отека. Фактически, телмисартан в дозе 80 мг/сут обеспечивал 94% эффективности рамиприла в дозе 10 мг/сут, установленной в исследовании НОРЕ. Эти данные согласуются с результатами РКИ VALIANT, в котором эффект валсартана также не превзошел эффект каптоприла [31].

Все это позволило J. McMurray в редакционной статье New England Journal of Medicine высказать мнение, что поскольку БРА не превосходят традиционные иАПФ по эффективности, но существенно дороже, то область их применения в основном сводится к случаям непереносимости иАПФ из-за кашля [32].

Результаты исследования ONTARGET имеют большое научное значение не только в практическом плане. Они еще раз заставляют обратить внимание на предполагаемую роль брадикинина в обеспечении клинической эффективности препаратов, блокирующих РААС. И хотя иАПФ полностью не блокируют образование Анг II, в отличие от БРА, они уменьшают деградацию брадикинина до неактивных метаболитов.

Следовательно, полученные результаты РКИ с применением рамиприла показывают, что препарат обеспечивает положительное влияние на конечные точки, в том числе общую смертность, при различных ССЗ. По сути дела, это дает возможность обеспечивать органопротекцию на различных этапах сердечно-сосудистого (включая гипертонический каскад) континуума, начиная от воздействия факторов риска (прежде всего, АГ и СД) и заканчивая терминальными органными поражениями (ХСН). При этом следует подчеркнуть важность правильного выбора дозы препарата и необходимость длительного, зачастую пожизненного лечения.

Список литературы находится в редакции.

Впервые статья была опубликована в «Русском медицинском журнале», 17, 2008.