Інтоксикація піретроїдами

Піретроїди — синтетичні аналоги природних речовин піретринів, які містяться у квітах ромашки. Своєю назвою ця група речовин зобов’язана саме ромашці далматській (піретрум), що має інсектицидні властивості і використовувалася здавна для відлякування і знищення комах. Аналоги інсектицидів, виділені з ромашки, називають піретроїдами. Піретроїди подібні до піретринів за характером і механізмом фізіологічної дії, але іноді істотно відрізняються від них хімічною будовою (рисунок).

На сучасному етапі піретроїди розглядають як групу хімічних сполук, похідних монокарбонової, циклопропанкарбонової та хризантемової кислот. Вони досить широко й ефективно використовуються в якості інсектицидів у боротьбі зі шкідниками сільськогосподарських культур. Це ефективні інсектициди для знищення шкідників картоплі, плодових і городніх рослин, для боротьби з екзопаразитами сільськогосподарських тварин, зі шкідниками запасів продовольства у побуті. Піретроїди мають широкий спектр дії та ефективні при незначних нормах витрат, що складають десятки або сотні грамів на гектар площі, яку обробляють. Для більшості представників цієї групи ці величини коливаються у межах від 16 до 300 г/га. Для більш токсичних сучасних піретроїдів (дельтаметрин) норми витрат ще менші — від 5 до 20 г/га. Піретроїди мають різну токсичність по відношенню до людини та теплокровних тварин — серед них є як мало-, так і високотоксичні.

За характером гострої токсичності для ссавців усі піретроїди розподіляють на 2 типи. Піретроїди І типу, що не мають у своїй структурі групи CN (піретрини, аллетрин, перметрин), викликають гіперактивність, агресивне поводження, генералізований тремор і м’язові контрактури у піддослідних тварин. Характерними рисами впливу на піддослідних тварин піретроїдів ІІ типу — ціанопіретроїдів (дельтаметрин, циперметрин) є салівація, судоми, хореатетози. Піретроїди ІІ типу є більш токсичними для людини, ніж І типу.

Застосування препаратів у наведених вище дозах знижує небезпечність розвитку інтоксикації у людей і теплокровних тварин. Крім того, піретроїди не стійкі в зовнішньому середовищі (швидко руйнуються під впливом ультрафіолету сонячного світла, особливо у спекотну, суху погоду), погано розчиняються у воді, мають низьку леткість. Саме тому їх краще використовувати у вечірні та нічні години, у похмурі дні. Через здатність швидко розпадатися цю групу препаратів можна використовувати і у другій половині вегетаційного періоду рослин, під час дозрівання плодів. Здатність до кумуляції у піретроїдів невелика у зв’язку зі швидким їх руйнуванням і виведенням з організму.

Піретроїди представлені великою кількістю інсектицидних препаратів, перший з яких — аллетрин — був синтезований ще у 1949 році. Піретроїди на сучасному етапі є найбільш перспективними серед пестицидів. Їх виробництво постійно зростає. Частка піретроїдів на світовому ринку інсектицидів у 1976 році склала 1%, у 1987 — 22%, на сьогоднішній день — третину серед усіх пестицидів, що застосовуються.

Розрізняють піретроїди І покоління — синтетичні ефіри хризантемової кислоти. До них відносять аллетрин, ресметрин, тетраметрин, фенотрин. Сполуки мають високу інсектицидну активність, але, як і природні піретрини, легко окислюються на світлі і тому використовуються головним чином у вигляді аерозолів для боротьби з побутовими комахами в закритих приміщеннях.

Піретроїди ІІ покоління — ефіри 3-(2,2-дигалогенвініл)-2,2-диметилциклопропанкарбонових кислот. Характерними їх представниками є перметрин, циперметрин, дельтаметрин, декаметрин (децис), фенвалерат. Вони більш стійкі до окислювання, використовуються для обробки плантацій багатьох сільськогосподарських культур, бавовнику, садів. Крім того, їх широко застосовують у боротьбі проти побутових комах, для обробки тканин і тарних матеріалів. Недоліками піретроїдів ІІ покоління є висока токсичність для бджіл і риб, відсутність системної дії і непридатність для боротьби з комахами, що проживають у ґрунті.

До ІІІ покоління піретроїдів належать цигалотрин, флуцитринат, флувалинат, тралометрин, цифлутрин, фенпропатрин, бифетрин, циклопротрин. Деякі з цих представників мають високу активність по відношенню до кліщів, менш токсичні для бджіл, птахів і риб.

Піретроїди вважають препаратами повної дії, оскільки вони знищують як шкідливих, так і корисних комах, що є їх недоліком. Знищення корисних комах у значній кількості призводить до порушень в біологічних системах. В основному це стосується птахів.

Інсектицидна активність піретроїдів залежить від їх стереохімічної конфігурації та ізомерного складу. Залежно від цих параметрів інсектицидна активність різко падає або взагалі зникає. Таким чином, не всі ізомери рівноцінні за активністю і токсичністю. Як правило, піретроїди одержують у вигляді суміші ізомерів, в якій переважають найбільш активні.

Піретроїди є інсектицидами контактної і кишкової дії. Вони дуже швидко всмоктуються в організм шкідників через зовнішні покриви і порушують процеси передачі нервових імпульсів, викликаючи параліч і загибель комах. Таким чином, токсичність піретроїдів для комах визначається в основному їх нейротропністю — нервовопаралітичною дією.

На сучасному етапі піретроїди успішно використовують в якості медичних препаратів для місцевого застосування (4% перметринова мазь) при демодекозі. Їх наносять на одежу (перметрин) для попередження укусів кліщами-кровососами.

Патогенез

Патогенез впливу піретроїдів на організм людини і теплокровних тварин багатогранний і до кінця не вивчений. Загальноприйнятим є лише те, що вони є нейротоксичними і впливають на периферичну і центральну нервову систему (ЦНС).

Тривалий час вважали, що основний механізм дії піретроїдів — здатність пригнічувати активність холінестерази. Але відомо, що між токсичністю піретроїдів та їх антихолінестеразними властивостями кореляційного зв’язку майже немає, тому немає достатніх підстав розглядати як єдиний механізм їх нейротоксичної дії саме пригнічення активності холінестерази. Нині говорять про помірно виражені антихолінестеразні ефекти піретроїдів.

Поряд з цим піретроїди спричиняють дозозалежне блокування ацетилхолінових рецепторів, що призводить до функціональних змін постсинаптичної нейрональної мембрани. Неспецифічний і некооперативний характер зв’язування піретроїдів з ацетилхоліновими рецепторами є доказом впливу даних препаратів на хемозбудливі іонні канали. Нейротоксичний ефект піретроїдів обумовлений також порушенням процесу генерації і поширення хвилі збудження по нервовим волокнам у бік їх зменшення. Має місце блокування нервово-м’язової передачі. В результаті цього відмічається зниження амплітуди потенціалів дії скелетних м’язів, виникнення множинних скорочень м’язів навіть у відповідь на одиночне подразнення нерва. Можливе залучення у патологічний процес периферичних аксонів.

Змінюючи активність холінестерази в еритроцитах, піретроїди можуть порушувати структуру клітинних мембран, що призводить до змін функціональної спроможності (інактивації) Na+-К+-АТФ-азної системи (натрієві канали нейрональної мембрани), що в них локалізована. Активація входження натрію в період генерації потенціалу дії нейронів призводить до підвищення періоду незбудливості (рефрактерності) нервового волокна, порушується генерація імпульсу в перехватах Ранвьє, знижується швидкість поширення збудження.

Разом з тим піретроїди можуть впливати на трансмембранні іонні процеси — іонофорні канали рецепторів різних нейротрансміттерів. В експерименті було показано, що ціанопіретроїди можуть взаємодіяти з рецепторами гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) у синаптосомах мозку піддослідних тварин. Оскільки ГАМК-ергічні системи розташовані у ссавців в основному в ЦНС, тому піретроїди ІІ типу мають більш виражену центральну дію порівняно з піретроїдами І типу.

Отже, механізм токсичної дії піретроїдів пов’язаний з порушенням балансу процесів збудження і гальмування не тільки в периферичній, але і у ЦНС. Це проявляється зниженням рівня загальної неспецифічної активності ЦНС — пригніченням умовних і безумовних рефлексів.

Поряд з екстрапірамідною системою, мозочком, нейронами спинного мозку у патогенезі отруєння піретроїдами можуть брати участь також структури мозкового стовбура, таламус і гіппокамп.

Піретроїди можуть змінювати вміст металокомплексів у тканинах. При тривалій дії вони є індуктором монооксигеназної системи, цитохрому Р-450, підвищують активність НАДФ-Н-цитохром-С-редуктази.

У механізмі токсичності піретроїдів важливе значення має активація перекисного окислювання ліпідів.

Вони справляють подразливу дію на шкіру і слизові оболонки. Мають шкірно-резорбтивну дію. Нікотиноподібна дія виражена слабко.

Піретроїди в печінці окисляються мікросомальними ферментами і гідролізуються з утворенням глюкуронатів.

Інтоксикації цими речовинами зустрічаються рідко. Чітке дотримання гігієнічних регламентів і правил роботи забезпечує безпечне застосування піретроїдів, однак при порушенні правил їх використання, в результаті випадкового прийому усередину або у випадку їх використання з метою суїциду розвиваються гострі отруєння. Можливе також хронічне отруєння піретроїдами.

Слід зазначити, що, зважаючи на незначну кількість отруєнь піретроїдами, недостатню кількість даних наукових досліджень, важко дати повну оцінку механізмам їх патогенезу.

Клініка

Симптоматика гострого отруєння проявляється через 5–6 годин латентного періоду з ознак астеновегетативного синдрому. Спочатку виникають інтенсивний головний біль, запаморочення, загальна слабість. Пацієнтів турбує відчуття печіння, поколювання і сверблячка шкіри обличчя, виражені болючі парестезії в цій та інших відкритих ділянках тіла. При огляді відмічається гіперемія шкіри обличчя, кінцівок, видимих слизових оболонок, склер. Протягом 2–3 перших діб отруєння спостерігається підвищення температури тіла до 38°С.

У картині гострих отруєнь піретроїдами у людей і теплокровних тварин переважають симптоми ураження нервової системи. У перші години після початку проявів інтоксикації відзначаються м’язові фасцикуляції або судоми у згинальних і розгинальних м’язах кінцівок. Короткочасні міофасцикуляції у м’язах, що зазнають навантаження, відзначаються протягом 3–5 наступних діб. Згодом виникають тремор, порушення координації рухів, клоніко-тонічні судоми, парез кінцівок, токсична енцефалопатія з ознаками ураженням мозочкової системи.

У неврологічному статусі переважають незначно виражені загальномозкові симптоми з наявністю ознак мезенцефальних порушень: утруднення поворотів очима, обмеження погляду вверх і назовні, млявість зіничних реакцій. Відзначаються зниження корнеального і кон’юнктивального рефлексів, поява субкортикальних знаків, нестійкість у позі Ромберга, тремор пальців витягнутих рук, нечіткість виконання координаторних проб, пожвавлення сухожильних рефлексів. Спостерігаються емоційно-вольові розлади (дратівливість, лабільність настрою, поганий сон, занепокоєння, тривога). Розлади больової чутливості не виявляються.

Піретроїди, в основному ІІ типу, мають гепатотоксичну дію. Розвивається токсичний гепатит з ознаками помірної гепатомегалії. З’являються біль у правому підребер’ї, нудота, блювота з різним ступенем проявів. При проведенні біохімічних досліджень крові виявляється помірне підвищення активності ферментів переамінування (трансаміназ–аспартат- і аланінамінотрансферази), лужної фосфатази, сорбітдегідрогенази, рівня тимолової проби, зниження протромбінового індексу, вмісту білка і сечовини в сироватці крові.

У більшості випадків при гострому отруєнні піретроїдами спостерігаються помірна гіперсалівація, сльозотеча, кашель зі слизистим мокротинням. Зниження активності холінестерази еритроцитів носить короткочасний характер. Протягом доби вона спонтанно відновлюється. Має місце дерматоз обличчя та кистей. За даними загального аналізу крові розвивається вторинна гіпохромна анемія, у тяжких випадках — набряк легень, кома.

Хронічний вплив піретроїдів характеризується порушенням чутливості шкіри обличчя, появою симптомів подразнення верхніх дихальних шляхів за рахунок залучення у патологічний процес периферичних аксонів.

Враховуючи недостатню кількість спостережень, дослідження клінічних проявів інтоксикації піретроїдами повинні продовжуватися. В описаних випадках отруєнь не завжди представлені всі симптоми клінічних проявів, недостатньо обґрунтовані принципи раціональної комплексної терапії.

Лікування

Лікування полягає у застосуванні протисудомних засобів і речовин, що беруть участь у детоксикації піретроїдів.

Результати експериментальних досліджень показали, що холінолітичні препарати (атропін, амізил) і реактиватори холінестерази (діпіроксим, діетиксим) у терапевтичних дозах не мають істотного впливу на перебіг гострої інтоксикації і виживання піддослідних тварин. Хоча при отруєннях піретроїдами, що супроводжуються антихолінестеразними ефектами (міоз, гіперсалівація, набряк легень), доцільно внутрішньом’язово вводити 0,1 % розчин атропіну сульфату. Достатнім є одноразове введення 1 мл атропіну для ліквідації подібних проявів.

При отруєннях піретроїдами лікування має включати застосування ГАМК-міметика діазепама (реланіум, седуксен, валіум). З появою ознак перезбудження ЦНС діазепам можна у тяжких випадках вводити внутрішньовенно (2–4 мл 0,5 % розчину) повільно або внутрішньом’язево — в інших випадках в аналогічних дозах. При збереженні судомних нападів або їх рецидивах протягом наступних 5–7 днів ін’єкції діазепаму (по 2 мл 0,5 % розчину) слід повторювати 3–4 рази на добу. Введення діазепаму доцільно комбінувати з глюкокортикоїдами.

У групі ГАМК-похідних найбільш ефективними вважаються ГАМК і гідрохлорид гідразиду ГАМК; у групі гліцину — гліцин, моноетаноламінна сіль і діетаноламінна сіль; у групі таурину — кальцієва і натрієва сіль N-ацетилтаурину, натрієві і кальцієві солі N-ацетилгліцину, ізетіонова сіль і гомотаурин. Дані препарати менш ефективні у порівнянні з діазепамом. Мала ефективність цих препаратів пояснюється тим, що в нейротоксичній дії піретроїдів поряд з їхнім впливом на зазначені системи мають місце й інші механізми.

Рекомендується застосування вуглецевих ентеросорбентів, ноотропів, цитопротекторів та вітамінів С, А, Е у звичайних дозах.

Детоксикаційна терапія включає промивання шлунка, кишечника, призначення сольових проносних, лужного питва у значній кількості, форсований діурез, інфузії реополіглюкіну, ізотонічного розчину натрію хлориду.