Антифибринолитическая терапия у кардиохирургических больных, принимающих аспирин

Представляется краткое изложение обзора D.R. McIlroy, P.S. Myles, L.E. Phillips, J.A. Smith «Antifibrinolytics in cardiac surgical patients receiving aspirin: a systematic review and meta-analysis», опубликованного в журнале British Journal of Anaesthesia (2009 102(2): 168–178).

Интраоперационные и послеоперационные кровотечения являются основной причиной осложнений, летальности и дополнительных финансовых затрат в кардиохирургии. Обычно 50–60% пациентам с кровотечениями переливают аллогенную кровь в послеоперационный период, таким образом расходуется 20% всех запасов банка крови. Фармакологические стратегии по уменьшению кровотечения в хирургии сердца включают в себя использование апротинина и аналогов лизина (транексамовая кислота, ε-аминокапроновая кислота). Проведенные мета-анализы рандомизированных контролируемых исследований всегда демонстрируют снижение частоты кровотечений и необходимости проведения трансфузий при применении этих препаратов. Однако потенциальная возможность развития тромботических событий при их применении и, соответственно, увеличения летальности вызывает сомнения по поводу безопасности использования этих средств. Большинство кардиохирургических пациентов получают аспирин в качестве вторичной профилактики коронарных событий, но из-за вероятности развития кровотечения прием прекращается за 5–7 дней до элективного хирургического вмешательства. Проведенное L.J. Dacey и его коллегами ретроспективное исследование типа случай — контроль показало 45% уменьшение послеоперационной летальности после аортокоронарного шунтирования (АКШ) у пациентов, получавших аспирин до оперативного вмешательства. D.T. Mangano после большого наблюдательного исследования сообщает о 65% снижении летальности и 40% уменьшении количества нефатальных ишемических осложнений у больных после АКШ, которые принимали аспирин через 48 часов после операции. Несмотря на потенциальные ограничения этих исследований (нераспознанные спутывающие переменные), поднимается вопрос о возможности продолжения приема аспирина непосредственно до операции. В недавно опубликованных рекомендациях Ассоциации торакальных хирургов и Ассоциации кардиоваскулярных анестезиологов акцентируется внимание на обязательном прекращении приема аспирина не позже чем за 2–3 дня до проведения элективного кардиохирургического вмешательства. Однако до конца не было выяснено результирующее влияние непрерывного приема аспирина в комбинации с интраоперационным введением ингибиторов фибринолиза (ИФ) в силу их антагонистического влияния на систему гемостаза. Влиянию различных антифибринолитиков на уменьшение кровотечения и необходимости проведения трансфузии на фоне применения аспирина было посвящено значительное количество малых рандомизированных контролируемых исследований, однако окончательные ответы на поставленные вопросы не получены, особенно в отношении других исходов. При мета-анализе изданной литературы найдено только два исследования с участием подгрупп пациентов, принимавших аспирин. Однако оба оценивали экспозицию аспирина как отдельную деталь дизайна исследования по принципу включения — выключения. Дальнейшие вопросы относительно профиля неблагоприятных событий антифибринолитической терапии на фоне приема аспирина остались без ответа. По этим причинам была отобрана информация для проведения систематического обзора и мета-анализа литературы по вопросам эффективности и побочных воздействий антифибринолитиков у кардиохирургических пациентов, принимавших аспирин.

Методы

Стратегия поиска

Был проведен обширный поиск сведений о рандомизированных контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов, которым проводились АКШ или операции на клапанах сердца и которые использовали аспирин в качестве поддерживающей терапии до хирургического вмешательства или после него. Базы Medline, EMBASE, Кокрановский центральный регистр контролируемых исследований были изучены по следующим тематическим заголовкам: аспирин, апротинин, антифибринолитическое средство, аминокапроновая кислота, транексамовая кислота, торакальная хирургия, АКШ. Также поиск проводился по ключевым словам: аспирин, апротинин, трасилол, антифибринолитик, аналог(и) лизина, аминокапроновая кислота, транексамовая кислота, кардиохирургия, АКШ. Поиск был ограничен фильтрами — исследования, проводимые на людях, рандомизированные контролируемые. Проверены все изданные с 1 января 1960 года по 31 июля 2008 года документы. Не установлено никаких языковых ограничений. При первичном поиске найдено 45 документов. Отбирались все случаи с режимом внутривенного введения апротинина, транексамовой или аминокапроновой кислоты в контролируемых плацебо исследованиях и при непосредственном сравнении. Не учитывались те случаи, когда антифибринолитики использовались для профилактики, а не для спасения, а также, когда аспирин принимался в течение 7 дней до операции. Были исключены исследования, где в качестве антитромбоцитарной терапии кроме аспирина использовали любое другое средство. На этом этапе также было исключено еще 31 исследование.

Извлечение данных

Результаты 17 включенных в анализ исследований были распределены на семь групп: использование плевральной трубки для дренажа; среднее количество эритроцитарной массы; среднее количество всех продуктов крови, перелитых пациенту; доля пациентов, получавших эритроцитарную массу и любые аллогенные препараты крови; доля пациентов, нуждающихся в повторном хирургическом обследовании; уровень летальности. Также были учтены данные о побочных явлениях: остром инфаркте миокарда (ОИМ), инсульте и комплексном клиническом исходе тромботических событий. Все сообщения об ОИМ, инсульте, тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) расценивались как тромботические осложнения. Ни в одном из исследований не зарегистрировано осложнений со стороны почек. В 7 исследованиях сообщалось об использовании дренажных трубок в течение 24 часов послеоперационного периода; в 4 — об отключении от дренажа: в 2 — через 12 часов, в 1 — через 6 часов, и в 1 — через 16 часов после операции. В 10 исследованиях использовался алгоритм переливания крови, хотя только в 7 из них была определена его продолжительность. Ни в одном из исследований не определены временные критерии повторного хирургического обследования или летальности. В 5 исследованиях явно вырисовываются критерии развития ОИМ в послеоперационный период. Только в одном исследовании были явно определены критерии классификации инсульта или тромботических осложнений. Отчеты исследований без «больших» осложнений из этого анализа были исключены. По 13 включенным и 3 невключенным исследованиям для получения дополнительной информации были разосланы запросы авторам. Ответы пришли только по четырем из них.

Качественная обработка включенных исследований

Качественная обработка включенных исследований была проведена двумя независимыми рецензентами. Для каждого исследования были определены: качество измерения чувствительности смещения через области утаивания распределения; выбор погрешности измерения; параметры погрешности измерения; систематическая ошибка; систематическая ошибка, связанная с выявлением исхода.

Статистический анализ

Анализирование осуществлялось с помощью программного обеспечения Cochrane Collaborative, RevMan 5.0, бета-версия с использованием модели случайных эффектов. Для итогового результата непрерывные переменные были оценены путем обратного дисперсионного анализа, с генерацией точечных оценок с 95% доверительным интервалом (ДИ) для каждого исследования и взвешенной разностью средних с 95% ДИ. Значение р = 0,05 учитывалось как статистически значимое. Статистическая гетерогенность была оценена с использованием величины I²; дихотомические переменные — с помощью модели случайных эффектов Mantel – Haenszel с генерированием отношения шансов (ОШ) с 95% ДИ для отдельных исследований и совместной оценки. Если отдельная ячейка имела нулевое событие, программа для сохранения ее вклада в анализ автоматически добавляла к ней 0,5. Если исследование не сообщало о событиях лечения или управления, в итоговое статистическое вычисление оно не включалось. Статистическую гетерогенность оценивали так же, как и непрерывные переменные. Для признаков публикации или погрешности измерения малого исследования использовались воронкообразные графики. Анализировались заранее спланированные подгруппы: апротинин против плацебо, аналог лизина против плацебо и апротинин против аналога плацебо. Анализ чувствительности планировался, если исключение исследования основывалось на качестве, режиме дозирования апротинина, типе хирургической операции, использовании алгоритма переливания или времени регистрации дренирования посредством плевральной трубки и значительно искажало итоговый результат.

Результаты

Характеристики включенных исследований

В общей сложности в этот мета-анализ были включены 17 исследований с участием 1620 пациентов, опубликованных в период 1989–2006 годы. В 12 исследованиях сравнивались апротинин с плацебо, в 2 — аналог лизина с плацебо, в 2 — апротинин с аналогом лизина, в 1 — параллельно сравнивались апротинин, транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и плацебо. Двенадцать исследований были двойными слепыми, 5 — открытыми или не имели описания кровотечения. Количество участников в одном из исследований колебалось от 17 до 371. В 11 исследованиях был указан пол пациентов, преимущественно мужчины (70–100%). Средний возвраст был указан в 11 исследованиях и составил от 54 до 63,8 года. В 14 испытаниях участвовали только пациенты с элективным АКШ в условиях экстракорпорального кровообращения (ЭК). Только в одном исследовании были описаны больные с повторным АКШ, в 1 — с АКШ и оперативным вмешательством на клапане сердца, еще в 1 исследовании — с АКШ без ЭК. В 9 исследованиях пациенты получали аспирин в течение 24 часов до операции. Одно исследование было опубликовано на французском языке, остальные — на английском.

Методологическое качество исследований

Внутреннюю валидность включенных в мета-анализ испытаний оценивали в соответствии с методами Кокрановского сотрудничества (исключение повышенного риска, эффективность, систематическая ошибка, в том числе связанная с выявлением исхода). Утаивание распределения было дополнительно категоризировано как адекватное (Х), неясное (Y) и неиспользуемое (Z). В большинстве случаев оно было неясным. Ни в одном из исследований с последователным набором пациентов риска систематической ошибки не наблюдалось. Во всех исследованиях все пациенты соответствовали критериям включения. В нескольких испытаниях были описаны случаи исключения больных, которые нуждались в повторном обследовании на предмет кровотечения. Результаты повторных обследований были включены в объединенный анализ клинического исхода рандомизированной группы, в которую входили данные пациенты.

Плевральный дренаж

Об использовании плевральной дренажной трубки указано в 12 исследованиях (n = 992), сравнивающих апротинин с плацебо, и в 3 исследованиях (n = 259), сравнивающих аналоги лизина с плацебо. Оба антифибринолитика были эффективны, о чем свидетельствовало уменьшение отделяемой жидкости из трубки, среднее количество которой составляло 374 мл (95% ДИ; 275–473 мл; р = 0,00001), что меньше, чем в группах плацебо. Статистическая гетерогенность с I² = 85% соответствовала разнице времени сообщения для этого исхода. О плевральном дренаже также сообщалось в 3 исследованиях (n = 502) по непосредственному сравнению апротинина с аналогом лизина. Различий между группами участников не наблюдалось. Количество дренажной крови в группах апротинина составило в среднем 24 мл (95% ДИ; 12–60 мл; р = 0,18), что меньше, чем в группах пациентов, принимавших аналоги лизина. Значимой гетерогенности не обнаружено (I² = 0%).

Трансфузия

Среднее количество эритроцитарной массы (ЭМ), перелитой пациентам, было указано в 9 исследованиях (n = 788). В 8 из них сравнивались апротинин с плацебо, в одном — ε-аминокапроновая кислота с плацебо. Пациенты, получавшие антифибринолитики, в ЭМ нуждались на 1,30 единицы меньше (95% ДИ; 0,76–1,83; р = 0,0001), чем в группе плацебо. Полученная гетерогенность (I² = 71) относилась к одному открытому исследованию. О среднем количестве всех перелитых продуктов крови сообщалось в пяти исследованиях (n = 836). В 5 из них сравнивались апротинин с плацебо, в 4 — ε-аминокапроновая кислота с плацебо. Получавшие антифибринолитики пациенты в среднем на 1,72 единицы меньше получали аллогенных препаратов крови (95% ДИ; 1,08–2,36; р = 0,0001), чем в группах плацебо. Рассчитанная геторогенность (I² = 24%) между исследованиями минимальна. Пациенты, получавшие, как минимум, 1 единицу консервированной ЭМ, зарегистрированы в 3 исследованиях (n = 216), в которых сравнивались апротинин с плацебо. Пациенты, получавшие ИФ, имели меньшую вероятность введения консервированной ЭМ, чем в группе плацебо (ОШ 0,36; 95% ДИ 0,20–0,65; р = 0,0006). Статистическая гетерогенность в этом случае отсутствовала (I² = 0%). О больных, принимавших любой из препаратов крови, сообщалось в 11 исследованиях (n = 935). Десять из них посвящены сравнению апротинина с плацебо и одно — транексамовой кислоты с плацебо. Леченные антифибринолитиками, в отличие от больных, принимавших плацебо, реже получали какие-либо препараты крови (ОШ 0,37; 95% ДИ 0,27–0,49; р = 0,00001). Гетерогенность в данном случае также отсутствовала (I² = 0%).

Хирургическое повторное обследование

В 10 исследованиях (n = 461) была отмечена необходимость повторного хирургического обследования. В 7 из них проводили сравнение апротинина с плацебо, в 2 — аналога лизина с плацебо. Всего описано 17 событий в 6 исследованиях. Значительной разницы в частоте повторных хирургических исследований между подгруппами не выявлено (ОШ 0,40; 95% ДИ 0,14–1,13; р = 0,08), несмотря на тенденцию к ее уменьшению. Статистическая гетерогенность в данном случае также нулевая (I² = 0%).

Летальность

В 8 исследованиях (n = 646) сообщалось о летальных исходах: в 6 — по сравнению апротинина с плацебо, в 2 — по сравнению аналога лизина с плацебо. Во всех включенных в анализ исследованиях зарегистрировано 5 летальных исходов. Между подгруппами пациентов значительной разницы в летальности не обнаружено (ОШ 1,8; 95% ДИ 0,29–11,31; р = 0,53). Статистическая гетерогенность отсутствовала (I² = 0%).

Неблагоприятные события

В 7 исследованиях (n = 361) сообщалось о случаях ОИМ. Шесть из них проведено в целях сравнения апротинина с плацебо и одно — ε-аминокапроновой кислоты с плацебо. Всего зарегистрировано 14 случаев ОИМ без значительной разницы между подгруппами с антифибринолитическими препаратами и плацебо (ОШ 0,71; 95% ДИ 0,23–2,22; р = 0,56). Статистическая гетерогенность отсутствовала (I² = 0%).

Хотя в 5 исследованиях (n = 241) сообщалось об инсультах как о неблагоприятных событиях на фоне лечения, только 6 случаев из 2 исследований были задокументированы. Объединенное ОШ для инсульта у пациентов, принимавших антифибринолитические препараты, по сравнению с группой больных, получавших плацебо, составило 0,23 (95% ДИ 0,04–1,46; р = 0,12). Статистической гетерогенности не обнаружено (I² = 0%).

В 10 исследованиях (n = 786) сообщается о тромботических событиях: в 8 — по сравнению апритинина с плацебо и в 2 — аналога лизина с плацебо. Между подгруппами пациентов существенной разницы в частоте этих событий не отмечено (ОШ 0,49; 95% ДИ 0,21–1,13; р = 0,09). Статистическая гетерогенность не выявлена (I² = 0%).

Анализ чувствительности

Результаты ни одного из отдельно взятых исследований не повлияли на общий итог. Анализ проводился повторно без включения исследований, результаты которых могли значительно повлиять на показатели эффективности или показатели развития побочных явлений. Синхронное исключение 3 исследований с наибольшим влиянием на эффекты плеврального дренажа значительных изменений для итоговых величин его уменьшения за собой не повлекло. Точно так же синхронное исключение исследований с хирургическими вмешательствами на клапанах сердца или ревизиями после АКШ не оказывало значительного влияния на изменение показателей дренажа, трансфузии или каких-либо других. Исследования, в которых апротинин применяли в дозе более 2 × 10⁶ единиц ингибитора Kallikrein, в анализ его эффективности включены не были. При исключении исследований, в которых последний прием аспирина был ранее 48 часов до оперативного вмешательства, повторный итоговый анализ значительной разницы не показал. Таким образом, результаты итогового анализа основывались на использовании алгоритма переливания крови или времени плеврального дренажа. Качество исследования на результаты повторного анализа после синхронного исключения исследований с менее чем адекватным утаиванием распределения или неадекватным ослеплением на результат не повлияло. На соответствующих воронкообразных графиках признаков погрешностей изменений публикаций или малых исследований не обнаружено.

Выводы

В результате данного систематического обзора и мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований использования ИФ у кардиохирургических больных с предварительным курсом аспирина обнаружена тенденция к уменьшению необходимости проводить плевральный дренаж и трансфузионную терапию. Учащения случаев неблагоприятных событий на фоне ИФ в этих группах не обнаружено. По сравнению с группой плацебо у получавших ИФ наблюдалось уменьшение среднего количества дренажной крови на 374 мл и на 63% — необходимости назначения любых аллогенных препаратов крови. При добавлении ИФ к аспирину признаков повышения риска послеоперационных тромботических событий не отмечено. Скорее, этот риск снижался (отношение рисков 0,49; 95% ДИ 0,21–1,13; р = 0,09). Индивидуальных различий в отношении риска неблагоприятных событий не выявлено.

Подготовил Александр Корцыгин.