Новое в противовоспалительной терапии бронхиальной астмы

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) подавляют воспаление и купируют симптомы не у всех больных бронхиальной астмой (БА). Отсутствие чувствительности к ИГКС является устраняемой проблемой, и верный путь ее решения — разработка новых противовоспалительных препаратов для лечения этого заболевания. Данная статья является кратким изложением обзора, посвященного новым противовоспалительным препаратам для лечения БА: Binita Bhowmick, Dave Singh «Novel anti-inflammatory treatments for asthma», опубликованного в журнале Expert Review of Respiratory Medicine (2008, Vol. 2, No. 5, pp. 617–629). По мнению авторов обзора, описанным в нем препаратам принадлежит будущее в лечении этого заболевания.

Бронхиальная астма — воспалительное заболевание дыхательных путей, которое характеризуется переменной обструкцией дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивностью (БГР). Клинически эти нарушения проявляются в виде хрипов, одышки, затрудненного дыхания и кашля. При аллергической астме в присутствии аллергена из Th2-лимфоцитов высвобождаются цитокины — интерлейкины (IL) — 4, 5, 13, а в дыхательных путях накапливаются и вовлекаются в патологический процесс эозинофилы, тучные клетки, CD4⁺-лимфоциты. В случае прогрессирования заболевания, а также у курильщиков и больных профессиональной БА при иммунном ответе Th1-лимфоциты выделяют фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и IL-8 с накоплением в дыхательных путях нейтрофильных гранулоцитов. Воспаление без соответствующего лечения приводит к структурным изменениям в стенках дыхательных путей — ремоделированию, что сопровождается стойкой обструкцией дыхательных путей и ухудшением клинических исходов.

Обзор рынка

В соответствии с современными принципами лечение БА осуществляется пошагово. При этом пациенту назначают препараты в зависимости от имеющихся у него симптомов [118]. На первой ступени (терапия первой линии) применяют β₂-агонисты короткого действия (БАКД). Они способствуют расслаблению гладких мышц дыхательных путей, тем самым уменьшая симптомы бронхоспазма. На воспаление эта группа препаратов выраженного влияния не оказывает. На второй ступени при обострениях и использовании БАКД в максимальных дозах терапию дополняют ИГКС. Они ингибируют действие многих воспалительных агентов, их длительный прием улучшает осложненное течение БА и снижает летальность [3]. Если не удается достичь адекватного контроля БА, к ИГКС добавляют β₂-агонисты длительного действия (БАДД) — третья ступень.

Воспаление в дыхательных путях и патологические симптомы ИГКС устраняют не во всех случаях [1, 2, 4]. Очень часто при тяжелом состоянии, несмотря на большие дозы этих препаратов, симптомы сохраняются [5]. Курящие астматики нечувствительны к глюкокортикостероидам (ГКС) [6–8]. По последним статистическим данным 25% больных астмой являются курильщиками [9]. У этих пациентов в дыхательных путях происходит увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов [10, 11]. В свою очередь, ГКС могут быть неэффективными в подавлении нейтрофильного воспаления в дыхательных путях [12]. Использование ИГКС может быть ограничено их побочными эффектами: развитием кандидоза ротовой полости, в высоких дозах — гипофункции надпочечников [14]. В таких случаях необходимы другие лечебные стратегии.

Нередко симптоматика сохраняется и при комбинированном использовании БАДД и ИГКС [1, 2]. Таким пациентам назначают высокие дозы ИГКС либо добавляют антагонисты лейкотриенов или теофиллин с медленным высвобождением (четвертая ступень). Эти больные менее чувствительны к проводимой терапии, и достижение контроля над БА у них является очень трудной задачей. Для примера, монтелукаст может быть эффективным при умеренной — среднетяжелой БА [15, 16] и неэффективым при среднетяжелой — тяжелой [17].

Бронхиальная астма — заболевание гетерогенное. Главным недостатком ступенчатого подхода в лечении является отсутствие учета индивидуальных характеристик больного, таких, например, как ожирение или аллергический ринит, которые могут изменить ответную реакцию на лечение и прогноз [18–20]. Фенотип пациента может влиять на профиль легочного воспаления. В последние годы хорошим инструментом для мониторинга воспаления в дыхательных путях стало исследование клеток в мокроте. Эту методику можно использовать для коррекции дозы ГКС в условиях стационара [22]. Для адекватного выбора противовоспалительного препарата необходимы биомаркеры, которые могут точно описать фенотип пациента.

Новые противовоспалительные препараты

Точкой приложения новых препаратов для лечения БА является иммунная система. При проведении исследований по использованию этих лекарственных средств важно обеспечить безопасность добровольцев в отношении развития острых и отсроченных осложнений. В описании известного исследования Tegenero [23] сообщается о потенциальных серьезных осложнениях после первого приема нового иммуномодулятора здоровыми добровольцами. Вследствие этого возникают сомнения по поводу того, что польза от этих препаратов превалирует над возможными побочными эффектами. Авторы обзора анализируют новые стратегии противовоспалительного лечения БА, начиная с антицитокиновой терапии. Для БА характерно повышение активности цитокинов, секретируемых Th2-лимфоцитами и являющихся точкой приложения моноклональных антител. Преимущество этого вида терапии заключается в возможности селективного ингибирования цитокинов и воздействии на патогенетические звенья, не доступные воздействию ГКС. Недостатки — выработка антител к препарату, побочные эффекты, включая анафилаксию и дисбаланс иммунитета, что может привести к сепсису или развитию онкологического заболевания.

Антитела к IL-5

Фармакодинамика

Увеличение количества эозинофильных гранулоцитов в дыхательных путях у больных БА лежит в основе гипотезы, что эти клетки играют ключевую роль в ее патофизиологии [11]. Эозинофилы высвобождают провоспалительные медиаторы, такие как эозинофильный катионный протеин (ЭКП) и лейкотриены. IL-5 способствует дифференцированию и активации эозинофилов [25]. Для подавления эозинофильного воспаления, вызванного участием IL-5, разработаны моноклональные антитела (рис. 1). Для лечения БА изучены два вида человеческих моноклональных антител: SB240563 (меполизумаб) и Sch55700. Меполизумаб блокирует взаимодействие человеческого IL-5 и α-цепи рецепторов к IL-5 на поверхности эозинофила [26]. Sch55700 (IgG4) имеют участки, аналогичные таковым у IL-5, которыми они соединяется с рецептором к IL-5 и таким образом оказывают блокирующий эффект [27].

Клиническая эффективность

Первое исследование по изучению эффективности меполизумаба показало, что, по сравнению с плацебо, однократная доза этого препарата при умеренном течении БА уменьшает количество эозинофилов в периферической крови (0,25 × 10⁹/л и 0,04 × 10⁹/л cоответственно; р > 0,0001) и мокроте (12,2 и 0,9%; р = 0,0076) [28]. Это подтверждает, что лекарственное средство активно подавляет эозинофильное воспаление в легочной ткани. Однако при этом не обнаружено уменьшения БГР в присутствии гистамина или реактивности дыхательных путей в присутствии аллергена. Согласно комментариям по результатам этого исследования, оно имеет недостаточную мощность, так как требования конечной точки (состояние бронхов) не были выполнены. Таким образом, в этом исследовании было трудно оценить взаимосвязь между количеством эозинофилов и БГР [29].

После многократного приема меполизумаба в течение 20 недель у пациентов с умеренной БА, не принимавших ГКС, обнаружено значительное уменьшение числа эозинофилов в крови, жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и слизистой оболочке бронхов (100, 79 и 55% соответственно) [30]. Однако эти изменения не коррелировали с улучшением функции легких или уменьшением БГР.

Проведенные исследования по изучению эффектов меполизумаба помогли лучше понять роль IL-5 и эозинофилов при БА.

1. Предполагается, что неспособность меполизумаба полностью устранять тканевую эозинофилию в легких связана с активностью других цитокинов, таких как IL-4, IL-13, гранулоцитарный и макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ).
2. Недостаточный эффект меполизумаба в отношении легочной функции и БГР, очевидно, связан с активностью эозинофилов, оставшихся в тканях. Однако более вероятно, что эозинофилы не являются ключевым фактором в определении состояния дыхательных путей, несмотря на то что они производят медиаторы бронхоспазма, такие как лейкотриены.
3. Незначительная выраженность воспалительного процесса у больных в исследованиях меполизумаба может свидетельствовать о том, что количество эозинофилов является все-таки достоверным маркером интенсивности обострения БА. Известно, что ГКС уменьшают их число, вследствие чего наступает облегчение состояния [22]. Для уточнения способности антител к IL-5 оказывать такой эффект соответствующие исследования не прекращаются [32]. Возможно, это будет более заметно в подгруппе лиц с эозинофилией мокроты, поскольку эозинофильное воспаление не является характерным признаком для всех больных с симптоматической астмой [33].
4. Роль эозинофилов в патофизиологии БА остается неясной. Количество эозинофилов может быть достоверным маркером эффективности терапии кортикостероидами [21], а не показателем плохо леченной БА.

Безопасность и переносимость

Исследования показали, что лечение меполизумабом было безопасным и хорошо переносимым. В течение 3 месяцев зарегистрировано больше случаев отмены препарата в группах с использованием плацебо (4%), чем меполизумаба в дозе 250 мг (3,3%) или 750 мг (0,9%). По результатам малого пилотного исследования Sch55700 хорошо переносили больные с тяжелой астмой [34]. Моноклональные антитела (антитела к IL-5) оказывают продолжительный эффект и имеют хороший профиль безопасности. Есть данные об увеличении риска развития паразитарных инфекций при лечении препаратами, действие которых направлено на подавление эозинофилов. При использовании антител к IL-5 подобных явлений не наблюдалось.

Антитела к IL-4 и IL-13

Фармакодинамика

IL-4 и IL-13 взаимодействуют с одним рецептором [35] и участвуют в развитии воспаления, обусловленного Th2-лимфоцитами [36, 37]. Замечено, что при БА в дыхательных путях увеличивается концентрация IL-13 [38]. Для ингибирования IL-13 и/или IL-4 разработаны два подхода:
• ингаляция растворенного IL-4R (рецептор к IL-4) — селективного антагониста IL-4;
• блокирование IL-4R-α — ключевого сигнального компонента комплекса рецепторов к IL-4 и IL-13. Рекомбинантный IL-4 (питракинра) является антагонистом IL-4 и IL-13.

Клиническая эффективность

Использование однократной дозы IL-4R в ингаляционной форме является безопасным [39]. По результатам контролируемого плацебо параллельного исследования прием IL-4R в течение 12 недель в дозе 3 мг больными БА, зависящими от ГКС, в отношении легочной функции и выраженности симптомов был более эффективным, чем прием плацебо. ГКС были отменены до рандомизации, причем 50% отмен произведены по показаниям.

Сообщены результаты фазы II двух параллельных исследований влияния питракинры на сенсибилизацию к аллергенам у пациентов с БА умеренной степени, не принимавших ГКС [41]. В одном исследовании препарат вводили однократно подкожно в течение 28 дней, в другом — дважды в день в виде ингаляций в течение того же срока. Эффективность питракинры была более выражена при ингаляционном применении: ОФВ₁ уменьшился на 4,4%, в группе пациентов, принимавших плацебо, — на 15,9%. Также у активно лечившихся отмечено снижение уровня оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе. При использовании этого препарата не обнаружено его влияния на раннюю фазу аллергической реакции, что можно объяснить тем, что ее протекание обеспечивают тучные клетки, а не эозинофилы, которые участвуют в патогенезе поздней фазы. В данный момент ожидаются результаты исследований комбинированного ингибирования IL-4 и IL-13, на которые возлагаются большие надежды.

Безопасность и переносимость

По данным вышеописанных краткосрочных исследований профиль безопасности этих препаратов является хорошим.

Антитела к ФНО-α

Фармакодинамика

Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) является провоспалительным цитокином, принимающим участие в патогенезе хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Обнаружение увеличения экспрессии ФНО-α в жидкости БАЛ и биоптате ткани бронха у пациентов с тяжелой БА, в отличие от таковой у больных с умеренным течением заболевания и у здоровых представителей контрольных групп, вызвало большой интерес к этому цитокину как к точке приложения терапии при данном заболевании [42]. Главным источником продукции ФНО-α являются тучные клетки [42, 42], но другие клетки также могут его выделять [44]. Этот цитокин способствует развитию воспаления в дыхательных путях несколькими путями: вызывая приток воспалительных клеток с последующей экспрессией молекул из адгезированных клеток, а также прямо воздействуя на некоторые виды клеток, принимающие участие в воспалении (рис. 2). Наиболее важно то, что ФНО-α увеличивает БГР как in vitro, так и in vivo [45, 46]. Терапевтическое воздействие на ФНО-α при тяжелой или трудноконтролируемой астме является логически обоснованным. Эта группа препаратов, ранее используемая при ревматоидном артрите, была изучена при БА [47]. Этанерцепт — растворенный рецептор ФНО-α, соединенный с Fc-фрагментом человеческого IgG1 и действующий как конкурентный ингибитор ФНО-α, имеющий сродство к рецепторам на поверхности клеток [48]. По своей природе этот препарат является димером, что позволяет ему связываться одновременно с рецепторами двух-трех клеток со степенью сродства в 50–1000 раз большей, чем у мономерных форм естественного рецептора ФНО-α [44]. Несмотря на наличие Fc-фрагмента, этанерцепт продемонстрировал очень низкую иммуногенность при многих заболеваниях (< 2%) [49]. Инфликсимаб — смесь человеческих и мышиных химерных моноклональных антител, состоящих из измененного фрагмента мышиных и постоянного человеческого антител (IgG1 и α-фрагмент), обладающих специфичностью по отношению к молекуле ФНО-α [46]. Таким образом, происходит связывание ФНО-α, растворимого в плазме крови и мембраносвязанного в тканях, что предотвращает его взаимодействие с рецепторами [50].

Клиническая эффективность

Неконтролируемое исследование эффективности применения 17 пациентами с трудноконтролируемой астмой этанерцепта в течение 12 недель показало существенное уменьшение выраженности у них симптомов, улучшение легочной функции и уменьшение БГР [42]. В дизайне этого исследования существенным упущением было отсутствие контрольной группы. Проведенное после этого рандомизированное двойное слепое контролируемое перекрестное исследование продемонстрировало значительное снижение БГР, увеличение ОФВ₁ и улучшение качества жизни у пациентов с трудноконтролируемой астмой после лечения этанерцептом в течение 10 недель [51]. Однако уменьшения уровней NO в выдыхаемом воздухе или количества эозинофилов в мокроте не обнаружено. Как известно, при тежелой БА происходит инфильтрация гладких мышц дыхательных путей тучными клетками [52], таким образом, уменьшение БГР в данном случае связано с ингибированием активности ФНО-α, вызванной тучными клетками.

Анализ первичной конечной точки двойного слепого контролируемого плацебо исследования применения инфликсимаба в течение более 6 недель у 38 пациентов со среднетяжелой — тяжелой БА не показал увеличения максимальной скорости выдоха, узмеряемой утром [53]. На этапе вторичной конечной точки в группах активно леченных больных выявлены позитивные результаты: уменьшение частоты обострений и снижение уровней ФНО-α в мокроте.

Безопасность и толерантность

Известно, что у больных ревматоидным артритом длительный прием антител к ФНО-α может вызвать обострение хронической инфекции, например туберкулеза [54]. Кроме того, есть опасность увеличения риска малигнизации при ревматоидном артрите [55] и хроническом обструктивном заболевании легких [56]. С учетом вышеуказанных проблем антитела к ФНО-α, возможно, будут применяться только при трудноконтролируемой БА.

Антитела к CD23

Фармакодинамика

CD23 — низкоафинный рецептор для IgE, который играет важную роль в регуляции его продуцирования. Это связано со многими клетками воспаления, включая эозинофилы, Т- и В-лимфоциты и нейтрофилы. При аллергических заболеваниях образование CD23 увеличивается [57], что влечет за собой гиперпродукцию IgE и дегрануляцию тучных клеток. Препарат IDEC-152 (лумиликсимаб) является IgG1 (антитело к CD23) для внутривенного введения [58]. Омализумаб — одобренный к применению лекарственный препарат, представляющий собой человеческие моноклональные антитела к IgE, имеющие высокое сродство к FceRI-рецепторам IgE. В исследованиях он продемонстрировал эффективность в виде ослабления обострений, уменьшения выраженности симптомов и улучшения качества жизни больных персистирующей БА [59].

Клиническая эффективность

Контролируемое плацебо исследование эффективности однократной дозы лумиликсимаба у 30 больных БА продемонстрировало дозозависимое увеличение концентрации IgE в плазме крови, которое сохранялось в течение 12 недель [58]. Эти результаты являются доказательством того, что данный препарат может оказывать позитивное влияние на состояние дыхательных путей. Поскольку в этом исследовании учитывалась только однократная доза для измерения уровня IgE, клинические исходы не зафиксированы.

Безопасность и переносимость

Использование лумиликсимаба в однократной дозе сопровождалось хорошей перерносимостью.

Регуляция уровня гамма-интерферона

Фармакодинамика

Гамма-интерферон (IFN-γ) — цитокин Th1, подавляющий активность Th2-лимфоцитов [60]. При подкожном введении больным БА клинических преимуществ не имеет [61]. В качестве альтернативы с целью увеличения продукции эндогенного IFN-γ можно использовать IL-12, который играет решающую роль в регуляции баланса Th1/Th2 [62, 63].

Клиническая эффективность

При использовании человеческого рекомбинантного IL-12 у больных БА в течение 4 недель выявлено уменьшение количества эозинофилов в периферической крови [64]. После воздействия аллергена IL-12, в отличии от плацебо, способствует снижению числа эозинофилов в мокроте, изменений функциональности легких при этом не отмечено. И хотя IL-12 уменьшает количество эозинофилов, его терапевтические преимущества по сравнению с такими эффективными методами лечения БА, как использование ИГКС и монтелукаста, представляются ограниченными. Есть аналогичные данные: лечение антителами к IL-5, сопровождавшееся уменьшением количества эозинофилов, не было связано со снижением реактивности [28, 30].

Безопасность и переносимость

При использовании IL-12 зафиксирована большая частота случаев возникновения необходимости отмены препарата из-за его побочных эффектов, таких как патологические изменения печеночных проб и появление симптомов, напоминающих грипп. Учитывая незначительные положительные клинические эффекты этого препарата, применять в лечебных целях его не рекомендуют.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Фармакодинамика

Внутриклеточная сигнальная АМФ и цГМФ способствуют расслаблению гладких мышц и ингибируют процесс воспаления [65], поэтому данные соединения принимают участие в патогенезе БА. Фосфодиэстераза (ФДЭ), вещество класса металлофосфогидролаз, инактивирует цАМФ и цГМФ [65] (рис. 3). Теофиллин, являясь неселективным ингибитором ФДЭ, может вызывать значительные побочные эффекты [66]. Это послужило основанием для разработки нового препарата (ингибитора ФДЭ4) с лучшим терапевтическим эффектом. Изоформа ФДЭ4 селективно взаимодействует с клетками воспаления: эозинофилами, нейтрофилами и лимфоцитами [67].

Клиническая эффективность

CDP840 — это ингибитор ФДЭ4, подавляющий позднюю аллергическую реакцию (ПАР) на 30% [68] и не оказывающий влияния на раннюю аллергическую реакцию (РАР). Рофлумиласт ингибирует как ПАР, так и РАР — на 28 и 43% соответственно [69]. Применение рофлумиласта и беклометазона дипропионата у больных БА средней тяжести сопровождалось аналогичным улучшением показателей ОФВ₁ (12 и 14% соответственно) [70]. Также рофлумикаст ингибирует бронхоконстрикцию, индуцированную физической нагрузкой [71]. Клинические испытания этого препарата, подтверждают его эффективность при лечении БА в отношении устранения патологических симптомов в диапазоне от нарушения легочной функции до БГР.

Безопасность и переносимость

В клинических исследованиях были изучены циломиласт и рофлумиласт в лечении пациентов с БА и хроническим обструктивным заболеванием легких. Оба препарата, как и теофиллин, вызывают гастроинтестинальные побочные эффекты. Чем более селективным является воздействие, тем больше выражен эффект: так ФДЭ4В способен подавлять воспаление [75], а ФДЭ4D может вызывать тошноту и рвоту [74]. И напротив, при непосредственном действии препарата на легочную ткань во время ингаляции неблагоприятный эффект может быть ограничен.

Индуцированная синтаза моноксида азота

Фармакодинамика

Моноксид азота (NO) вырабатывается при участии изоформ фермента NO-синтазы (NOS): нейрональной (nNOS), эндотелиальной (eNOS) [76, 77] и индуцируемой (iNOS) синтазами. Последняя из них в большом количестве продуцируется в эпителиоцитах дыхательных путей и клетках воспаления при БА [78–80]. Количество NO в выдыхаемом воздухе (FeNO) у больных БА значительно больше, чем у здоровых представителей контрольных групп [81–83]. Таким образом, NO принимает участие в патогенезе БА. Роль NO in vivo окончательно не ясна, поскольку его эффекты зависят от концентрации и вида клеток. Кроме того, многие активные разновидности кислорода могут образовывать активные вредные соединения азота, например пероксинитрит [81]. Однако в силу наличия у NO и его соединений бронхолитических и противовоспалительных свойств они могут оказывать защитное действие на дыхательные пути [84–86].

Клиническая эффективность

Изучение iNOS как источника повышения выработки NO при БА проводилось с использованием неселективного (L-NAME) и селективного (GW274150) ингибиторов NOS — монтелукаста [87, 88] и SC-51 [89] в двойном слепом контролируемом плацебо перекрестном исследовании в течение 14 дней [92]. По сравнению с плацебо GW274150 уменьшил содержание FeNO на 80%, но, в отличие от монтелукаста, не оказал влияния на ПАР и РАР. GW274150 не снижал количества воспалительных клеток в БАЛ в течение 24 часов. В общем, результаты исследования указывают на то, что селективное ингибирование iNOS уменьшает содержание FeNO, но не является эффективной терапевтической стратегией при БА. Безусловно, FeNO — биомаркер эффективности лечения БА кортикостероидами [93, 94], но, по всей вероятности, воздействие на уровень NO не улучшает течение заболевания.

Безопасность и переносимость

Применение L-NAME способствовало увеличению БГР [91], что свидетельствует о вероятном отсутствии бронхопротекторного эффекта NO при неселективном ингибировании NOS. Других проблем, связанных с безопасностью использования указанных препаратов, в этих исследованиях не было.

Антагонисты нейрокинина

Фармакодинамика

Субстанция Р (SP), нейрокинины А (NKA) и В (NKB) являются тахикининами, которые высвобождаются из нервных окончаний, не относящихся к холинергическим и адренергическим [95]. Они взаимодействуют с тахикининовыми рецепторами NK1, NK2 и NK3, находящимися в дыхательных путях, что влечет за собой увеличение БГР, продукции слизи и расширение сосудов. Этот симптомокомплекс получил название «нейрогенное воспаление» [96, 98].

Клиническая эффективность

Исследование эффективности однократной ингаляционной дозы FK224, ингибирующего NK1- и NK2-рецепторы при БА с течением от умеренного до средней тяжести, показало отсутствие, в отличие от группы плацебо, влияния на БГР, спровоцированную NKA [99]. SR48968 (саредутант) — селективный антагонист NK2-рецепторов — при однократном пероральном введении продемонстрировал значимое подавляющее действие на NKA-индуцированную БГР [100]. Многократное введение этого препарата влияния на спровоцированную аденозином БГР не имело [101].

Однократная пероральная доза DNK333 — антагониста NK1/NK2-рецепторов в контролируемом плацебо исследовании с участием 19 больных со стабильным — средней тяжести течением БА обеспечивала значимый бронхопротекторный эффект в течение первого часа после раздражения NKA. Однако такой эффект не наблюдался при введении дозы после 10 часов [102]. После однократной пероральной дозы тройного антагониста CS-003 наблюдался мощный протекторный эффект в течение первого часа, сохраняющийся в течение 8 часов [103].

Безопасность и переносимость

В описанных исследованиях антагонисты NK1- и NK2-рецепторов хорошо переносились, побочные эффекты возникали редко.

Антагонисты хемокиновых рецепторов

Фармакодинамика

Хемокины привлекают иммунные клетки в очаги воспаления. Хемокиновый рецептор, связанный с G-протеином (CCR3), способен подавлять приток клеток воспаления в дыхательные пути. Поскольку этот рецептор обеспечивает активность эотаксина эозинофилов, а также присутствует на других принимающих участие в процессе воспаления клетках, например на лимфоцитах, возможно, он является самым важным рецептором в патогенезе БА [107]. TPI ASM-8 является смесью двух антисмысловых олигонуклеотидов, действие одного из которых направлено против CCR3, а другого против общей β-цепи рецепторов провоспалительных цитокинов IL-3, IL-5 и ГМ-КСФ, которые включены в воспаление, обусловленное Th2-лимфоцитами [108]. Антисмысловые олигонуклеотиды блокируют генную транскрипцию путем связывания с мРНК. Ингаляционное введение TPI ASM-8 позволяет различными способами ингибировать активность эозинофилов и других Th2-клеток, таких как тучные клетки или базофилы.

Клиническая эффективность

В перекрестном исследовании 17 больных с умеренной БА в течение 4 дней получали 1500 мг TPI ASM-8 или плацебо [108]. При использовании TPI ASM-8 наблюдалось значительное подавление РАР (р = 0,04) и уменьшение выраженности ПАР, однако эти явления не достигли статистически значимой величины (р = 0,08). При исследовании мокроты выявлены уменьшение эозинофилии на 46% (р = 0,02) и признаки снижения уровней мРНК. В целях изучения этого многообщеющего метода лечения будут обязательно проведены дополнительные исследования.

Безопасность и переносимость

В данном клиническом испытании использование TPI ASM-8 сопровождалось хорошей переносимостью. Результаты долгосрочного применения будут более информативными. Кожная проба на иммуногенность реакцию на TPI ASM-8 после лечения не подтвердила.

Другие новые препараты

В настоящее время проводятся исследования других новых противовоспалительных препаратов для лечения БА, например моноклональных антител к IL-9 (MEDI-528) [110].

Ядерный фактор NF-κB является ключевым фактором транскрипции при БА [111], который вызывает повышенную экспрессию широкого диапазона воспалительных генов. IKK2 — новый препарат, находящийся на стадии разработки, который способен блокировать ингибитор NF-κB (IκB) [113].

Известны три вида MAPK-проводящих путей. Они функционируют при участии различных митогенактивированных протеинкиназ (MAPK): P38, c-Jun N-концевой киназы (JNK) и внеклеточной сигналзависимой киназы (ERK) [114]. Эти внутриклеточные сигнальные пути активизируются различными экстрацеллюлярными стимулами, например, при участии цитокинов или лигандов Toll-подобных рецепторов, что сопровождается повышенной регуляцией экспрессии воспалительных генов посредством модуляции активности фактора транскрипции. Отсутствие чувствительности к ГКС может наблюдаться при дефекте активности MAPK фосфатазы-1, которая ингибирует P38 MAPK [112]. Синтетический ингибитор P38 MAPK может применяться при резистентной к кортикостероидам БА и в настоящее время находится на стадии разработки.