Новые возможности интенсивной терапии при гемодинамических нарушениях и синдроме внутричерепной гипертензии у детей с нейроинфекциями

Проблема интенсивной терапии при инфекциях центральной нервной системы (ЦНС) у детей остается по-прежнему актуальной в педиатрии. Несмотря на известные успехи вакцинопрофилактики, противовирусной, антибактериальной терапии и наличие средств поддержания витальных функций, нейроинфекции сопровождаются высокой частотой развития критических состояний, летальности и инвалидизации [1]. Согласно данным недавно проведенного в США масштабного исследования госпитальная летальность при менингитах у детей, нуждавшихся в применении механической вентиляции легких, достигала 19% [2]. Основной причиной формирования тяжелого неврологического дефицита и летальности является развитие тяжелой внутричерепной гипертензии и церебральной недостаточности [3]. Значительное повышение внутричерепного давления (ВЧД) в сочетании с тяжелыми гемодинамическими расстройствами может приводить к катастрофическому падению церебрального перфузионного давления (ЦПД) и критическому снижению мозгового кровотока либо к формированию мозговых грыж и синдромов дислокации мозга, что влечет за собой глубокое и необратимое поражение мозга, нарушение психических и вегетативных функций.

На протяжении многих десятилетий одной из основных групп лекарственных препаратов, используемых для снижения ВЧД и уменьшения отека мозга, были и остаются осмодиуретики (маннитол, сорбитол). Главной проблемой при использовании маннитола является отсутствие метаболических путей его утилизации в организме, что способствует накоплению части введенного препарата во внесосудистом пространстве и повышению внутриклеточной осмолярности. Клиническим эквивалентом этого феномена является хорошо известный синдром «рикошета», развивающийся после неоднократных инфузий маннитола [3, 4]. Второй недостаток водного раствора маннитола — это его неспособность даже в малой степени компенсировать вызываемые осмодиурезом потери электролитов. Растворам осмодиуретиков также присуще негативное влияние на гемодинамику, обусловленное потерей экстрацеллюлярной жидкости и уменьшением венозного возврата.

В сравнении с маннитолом в качестве осмодиуретика более предпочтительным препаратом представляется сорбитол, имеющий ряд фармакодинамических преимуществ. В организме человека он метаболизируется без участия инсулина с образованием фруктозо-1-фосфата и фруктозо-6-фосфата, которые подвергаются биологическому окислению в цикле Кребса с выделением 3,4 ккал/г энергии [5]. Благодаря этому сорбитол обладает определенным энергетическим потенциалом и может утилизироваться клетками, что значительно уменьшает риск его накопления в организме и развития феномена «рикошета». Работами отечественных авторов была продемонстрирована высокая эффективность сорбитол-содержащих растворов в интенсивной терапии синдрома внутричерепной гипертензии при нейроинфекциях [4, 6].

В 90-е годы ХХ века к числу препаратов, эффективных при внутричерепной гипертензии и отеке мозга, были отнесены гипертонические растворы хлорида и лактата натрия, которые используются при этой патологии в 2–3% концентрации. Так, в нескольких рандомизированных исследованиях было показано преимущество гипертонического раствора хлорида натрия перед маннитолом в лечении больных с тяжелой интракраниальной гипертензией [7]. Позитивной стороной гипертонических растворов хлорида и лактата натрия является их способность увеличивать сердечный выброс, улучшать микроциркуляцию, ингибировать воспалительную реакцию сосудистого эндотелия и нейтрофильных гранулоцитов.

Несмотря на настораживающие результаты исследования SAFE, продемонстрировавшего более высокую летальность при реанимации пациентов с черепно-мозговой травмой в случае использования альбумина в сравнении с применением кристаллоидов (33,2 и 20,4% соответственно; р = 0,003), в ряде испытаний по-прежнему рекомендуется использование при тяжелой внутричерепной гипертензии онкотически активных препаратов [8, 9]. Одним из компонентов известной доктрины Лунда является альбумин, который, как предполагается, в условиях нарушения целостности гематоэнцефалического барьера может способствовать ограничению миграции жидкости из сосудистого русла в интерстициальный компартмент мозга за счет онкотического действия. Существует достаточно много сторонников широкого использования альбумина для инфузионной терапии, в том числе и в целях устранения гиповолемии. Удельная молекулярная масса человеческого альбумина составляет 69 000 дальтон. Альбумин обеспечивает 60–80% коллоидно-онкотического давления (КОД) в капиллярах, что обусловлено способностью 1 грамма альбумина связывать 18 мл жидкости, что, в свою очередь, соответствует КОД в 26–28 мм рт. ст. В литературе есть достаточно много аргументов, которые обосновывают эффективность применения альбумина в интенсивной терапии при повреждениях мозга различного генеза. Помимо общеизвестных рассуждений о необходимости обеспечения волемического действия и поддержания коллоидно-осмотического давления, высказываются следующие положения о пользе инфузии альбумина: антиагрегационный эффект; взаимодействие с оксидом азота с образованием S-нитрозотолуолов, способных улучшать местный кровоток и уменьшать возбудимость нейронов, что приносит пользу при активации глутаматного каскада, обусловленного ишемией — реперфузией мозга. Также стало известно, что альбумин принимает участие в регуляции пируватдегидрогеназы астроцитов мозга и благоприятно воздействует на биоэнергетику нейронов; может связывать ионы кальция и уменьшать реперфузионные эффекты кальциевого парадокса; способен связывать катионы железа и ингибировать процессы перекисного окисления липидов, связывать радикалы пероксида и пероксинитрита. В отличие от синтетических коллоидов (in vitro) альбумин не активирует нейтрофильные гранулоциты и не приводит к увеличению экспрессии молекулы адгезии СD18 [10–15]. Некоторые исследователи продемонстрировали способность альбумина, в отличие от синтетических коллоидов, снижать летальность у определенных категорий пациентов [16]. В обзоре, основанном на Cochrane database и включавшем 56 публикаций о наблюдении 3659 пациентов, не выявлено различий в эффективности альбумина против декстранов, альбумина против производных гидроксиэтилкрахмала и альбумина против производных желатина [17].

В свете представленных данных большой интерес вызывает появление нового отечественного препарата лактопротеин-С, содержащего лактат натрия, сорбитол и 5% альбумин. В его составе: Na⁺ — 343,5 ммоль/л, K⁺ — 1,0 ммоль/л, Ca²⁺ — 0,9 ммоль/л, Cl^- — 139,7 ммоль/л, НСО₃^- — 1,2 ммоль/л, СН₃СН(ОН)СОО^- — 187,4 ммоль/л. Теоретическая осмолярность препарата составляет 1020 мосмоль/л; рН 6,2–7,4. Исходя из данных о составе нового инфузионного раствора, становится понятным, что он должен обладать неплохим волюмореконструктивным действием в сочетании с потенциальным осмодиуретическим эффектом, обусловленным сочетанием сорбитола и гипертонического натрия.

Лактат натрия вносит свой вклад в гиперосмолярность препарата и способствует как большей его гемодинамической эффективности, так и ощелачивающему действию. В сочетании с 5% раствором альбумина препарат можно рассматривать как перспективный раствор с гемодинамическим и осмодиуретическим действием.

Исходя из того, что все компоненты данного препарата в отдельности применялись в педиатрической практике интенсивной терапии, представляет интерес изучение эффективности этого комплексного раствора.

Цель исследования

Целью исследования было изучение влияния внутривенной инфузии лактопротеина-С на показатели церебрального гомеостаза, центральной и периферической гемодинамики у детей с проявлениями синдрома внутричерепной гипертензии и гемодинамическими нарушениями, обусловленными тяжелыми формами инфекционных заболеваний.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением на протяжении 2009 года в отделении интенсивной терапии (ОИТ) Областной детской инфекционной клинической больницы города Харькова находились 11 пациентов в возрасте от 1 месяца до 18 лет (средний возраст 43,8 ± 16,8 месяца) со средней массой тела 13,6 ± 2,9 кг, площадью поверхности тела 0,62 ± 0,09 м². Все больные при госпитализации имели сочетание гемодинамических нарушений и синдрома внутричерепной гипертензии на фоне тяжелых форм инфекционных заболеваний. Пациенты характеризовались наличием выраженных проявлений церебральной недостаточности, системной воспалительной реакции и перфузионных нарушений. На момент поступления в ОИТ оценка по шкале ком Глазго составляла 9 ± 1 балл, средняя температура тела — 38,4 ± 0,5 °С, лейкоцитоз — 14,0 ± 2,0 × 10⁹/л, процент молодых нейтрофилов составлял 12,5 ± 3,8. Необходимость применения искусственной вентиляции легких возникла у 5 (45%) больных, она продолжалась в среднем 5,3 ± 0,9 суток. Уровень лактата в венозной крови — 4,2 ± 1,2 ммоль/л. Симпатомиметики получали 4 пациента (3 — дофамин в средней дозе 16,3 ± 3,3 мкг/кг в минуту, 1 — добутамин в дозе 10 мкг/кг в минуту). Оценка по шкале PRISM составила 12,4 ± 4,3 балла.

Этиологическая структура заболеваний выглядела следующим образом: у 4 пациентов имела место менингококцемия, у 1 — менингоэнцефалит с массивным паренхиматозным кровоизлиянием с прорывом в желудочки мозга, у 2 — гнойный менингит, у 2 — серозный менингит, у 2 — судороги и синдром внутричерепной гипертензии на фоне респираторных инфекций.

Все больные получали этиотропную и патогенетическую терапию. Для коррекции гиповолемии и внутричерепной гипертензии им вводили лактопротеин-С в дозе от 5 до 15 мл/кг (в среднем 9,1 ± 0,8 мл/кг) с помощью шприцевых дозаторов «Ютас ЮСП 100» за 20–30 минут в центральную вену.

Мониторное наблюдение за пациентами включало электрокардиографию, определение частоты сердечных сокращений (ЧСС), пульсоксиметрию, измерение систолического (АДс), диастолического (АДд) и среднего артериального давления (САД) осциллометрическим методом (мониторы UM-300), контроль центрального венозного давления (ЦВД) тонометром Вальдмана, определение почасового диуреза. До стартовой инфузии и после ее завершения всем пациентам проводили эхокардиоскопию в М-режиме и импульсно-волновое доплеровское сканирование кровотока по среднемозговым артериям с помощью ультразвукового сканера Ultima PA; измеряли конечнодиастолический (КДР ЛЖ) и конечносистолический (КСР ЛЖ) размеры левого желудочка (ЛЖ). На основании полученных данных по формуле L.Teichholz и соавторов (1976) рассчитывали ударный объем (УО), ударный индекс ЛЖ (УИЛЖ), индекс работы ЛЖ (ИРЛЖ) и индекс ударной работы ЛЖ (ИУРЛЖ), фракцию выброса (ФВ). Минутный объем сердца (МОС) рассчитывали по формуле: МОС = УО ЧСС. Также определяли показатели максимальной, средней и минимальной линейных скоростей по обеим среднемозговым артериям (МСА) и пульсационный индекс (PI). ВЧД определяли по формуле J. Bellner и соавторов (2004): ВЧД = 10,93 × PI MCA-1,29 [18].

Определение электролитов плазмы (Na⁺, K⁺, Ca²⁺) проводили с помощью анализатора AVL-998-4 (Австрия), Cl^- плазмы — меркурометрическим методом; гематокрит (Нt) измеряли путем центрифугирования гепаринизированной крови; содержание лактата крови определяли энзиматическим методом — «Ольвекс диагностикум» (Россия). Концентрацию глюкозы в крови измеряли автоматическим анализатором «Эксан Г», уровень общего белка — биуретовым методом.

Для анализа результатов создана база данных в программе Statistica 6. Достоверность отличий между изучаемыми показателями определяли с помощью непараметрического критерия W (Уилкоксона).

Результаты исследования и их обсуждение

После завершения инфузии лактопротеина-С отмечен ряд изменений гемодинамических переменных. Достоверно возрастали значения САД, производительности сердца (УО, УИ, ИРЛЖ, ИУРЛЖ, МОС). Показатели ЧСС, КДР, ФВ и ИОПСС достоверно не изменялись (табл. 1).

Также после завершения инфузии лактопротеина-С у большинства пациентов отмечалось достоверное снижение и нормализация ВЧД. Снижение ВЧД и повышение САД способствовали достоверному увеличению ЦПД до 69,2 ± 4,3 мм рт. ст., что качественно улучшало перфузию мозга (табл. 2).

Следует отметить, что инфузия лактопротеина-С способствовала достоверному увеличению темпа мочеотделения — с 1,3 ± 0,4 до 3,1 ± 0,3 мл/кг в час, вызвала умеренную гемодилюцию, о чем свидетельствовало снижение гематокрита с 0,32 ± 0,01 до 0,29 ± 0,02 ед. Из показателей электролитов плазмы достоверно возрастал лишь уровень Na⁺ — со 140,8 ± 2,2 до 145,4 ± 2,3 ммоль/л, что, однако, не превышало верхней границы нормы. Показатели K⁺, Ca²⁺, Cl_- достоверно не изменялись. Также не изменялся достоверно и уровень гликемии. Концентрация общего белка достоверно не возрастала, что, возможно, обусловлено мобилизацией в сосудистое русло дополнительного объема жидкости из внесосудистого пространства (табл. 3).

После завершения инфузии у большинства наших пациентов также отмечалось уменьшение микроциркуляторных нарушений, улучшение неврологического статуса по шкале ком Глазго. Побочных и неблагоприятных эффектов мы не наблюдали. Умерли двое больных: ребенок с менингоэнцефалитом и массивным паренхиматозным кровоизлиянием с прорывом в желудочки и ребенок с молниеносным менингококковым сепсисом. Девять пациентов выздоровели.

Выводы

1. Включение в состав инфузионной терапии у детей с тяжелыми формами нейроинфекций препарата лактопротеин-С в дозе 5–15 мл/кг способствует эффективной коррекции внутричерепной гипертензии и низкого сердечного выброса.
2. Инфузионная терапия лактопротеином-С вызывает достоверное увеличение диуреза и нормализацию ЦПД.
3. Использование лактопротеина-С в рекомендуемых дозах не оказывает негативного влияния на показатели водно-электролитного гомеостаза.

Литература

1. Saez-Lorens X., McCracken G.Jh. Bacterial meningitis in children // Lancet. — 2003. —Vol. 361. — P. 2139–2148.
2. Folafoluwa O. Variation in the use of intracranial-pressure monitoring and mortality in critically ill children with meningitis in the United States // Pediatrics. — 2006. — Vol. 117. — P. 1893–1900.
3. Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В. Бактериальные менингиты у детей. — М.: Медицина, 2003. — 298 с.
4. Кононенко В.В., Крамарєв С.О., Чепкій Л.П. та співавт. Менінгококова інфекція та бактерійні менінгіти: клініка, діагностика та інтенсивна терапія: Метод. рекомендації. — К., 2004. — 32 с.
5. Гуменюк Н.И., Киркилевский С.И. Инфузионная терапия. Теория и практика. — К.: Книга плюс, 2004. — 208 с.
6. Георгиянц М.А., Корсунов В.А., Столяров К.Е. Тактика интенсивной терапии церебральной недостаточности при инфекционных поражениях центральной нервной системы у детей: Метод. рекомендации. — К., 2007. — 32 с.
7. Gemma M., Cozzi S. Tomassino С. et al. 7,5% hypertonic saline versus 20% mannitol during elective neurosurgical supratentorial procedures // J. Neurosurg. Auesthesiol. — 1997. — Vol. 9 (4). — P. 329–34.
8. Vincent J.L., Wilkes M.M., Navickis R.J. Safety of human albumin — serious adverse events reported worldwide in 1998–2000 // British J. оf Anaesthesia. — 2003. — Vol. 91. — Р. 625–630.

Полный список литературы, включающий 18 пунктов, находится в редакции.

***