Первичная профилактика кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени

Под компенсированным циррозом печени понимают отсутствие желтухи, асцита, печеночной энцефалопатии и кровотечений из варикозно-расширенных (варикозных) вен пищевода и желудка. Средняя продолжительность жизни таких пациентов составляет 9–12 лет.

Ведение больных с компенсированным циррозом печени заключается в решении двух задач:
• лечение основного заболевания (например, гепатита С или В, алкогольного и неалкогольного стеатогепатита);
• профилактика/ранняя диагностика осложнений цирроза.

Выполнение второй задачи подразумевает обследование всех больных со впервые диагностированным циррозом печени на предмет выявления варикозных вен пищевода и желудка и возможного развития гепатоцеллюлярного рака.

Диагностика варикозных вен пищевода и желудка, профилактика кровотечений

Всем больным циррозом печени с целью выявления наличия и размера варикозных вен пищевода и желудка необходимо выполнять эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). В зависимости от результатов исследования решается вопрос о необходимости проведения лечения, направленного на предотвращение первого кровотечения из расширенных вен (первичная профилактика).

Варикозное расширение вен пищевода определяют у 50% больных циррозом печени. Их наличие коррелирует с тяжестью цирроза: в 40% случаев они встречаются при циррозе печени класса А по Чайлд-Пью, среди больных с циррозом класса С — уже в 85% (табл. 1). Частота кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени составляет 12–15% в год, 15–20% из них имеют летальный исход. Таким образом, жизненная необходимость профилактики первого кровотечения (первичной профилактики) очевидна. Ниже приводятся положения, основанные на рекомендациях Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases) и Американской коллегии гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology).

Показания к первичной профилактике кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка

О высоком риске кровотечений свидетельствует наличие хотя бы одного из трех признаков: крупные варикозные узлы (≥ 5 мм), красные продольные полосы на узлах (расширенные венулы) при эндоскопии, а также продвинутые стадии цирроза печени (классы B и C по Чайлд-Пью). При наличии небольших узлов (< 5 мм) в отсутствие других критериев больные входят в группу невысокого риска развития кровотечений, однако вероятность увеличения узлов со временем высока.

Подходы к первичной профилактике кровотечений из варикозных вен пищевода

С целью первичной профилактики кровотечений из варикозных вен пищевода применяют неселективные β-адреноблокаторы (β-АБ) или эндоскопическое лигирование варикозных узлов.

Неселективные β-АБ (пропранолол и надолол) уменьшают портальную гипертензию через следующие механизмы: они снижают сердечный выброс (блокада β₁-рецепторов миокарда) и редуцируют портальный кровоток, сужая сосуды внутренних органов (блокада сосудистых β₂-адренорецепторов). Второй механизм вносит больший вклад в снижение давления в воротной вене, поэтому применение селективных β₁-адреноблокаторов (атенолола, метопролола и др.) менее эффективно и не рекомендуется для первичной профилактики кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка.

Применение неселективных β-АБ у больных с высоким риском кровотечений значимо уменьшает частоту геморрагий и летальность. При наличии небольших узлов частота кровотечений также снижается (с 7 до 2% за два года), однако более очевидная цель их применения в таких случаях — замедление роста узлов и, таким образом, профилактика кровотечений.

Эндоскопическое лигирование варикозно-расширенных узлов пищевода и кардии также применяется для первичной профилактики кровотечений. По данным недавно проведенных исследований как врачи, так и пациенты, взвешивая все «за» и «против», охотнее выбирают эндоскопическое лигирование в качестве метода первичной профилактики кровотечений; кроме того, этот метод представляется более эффективным экономически. В то же время, у неселективных β-АБ есть свои преимущества: профилактика связанных с портальной гипертензией кровотечений другой локализации (портальная гипертензионная гастропатия), а также, возможно, уменьшение частоты спонтанного бактериального перитонита.

Согласно консенсусу, принятому на совместной конференции Американской ассоциации по изучению заболеваний печени и Европейской ассоциации по изучению печени «Портальная гипертензия и кровотечения из варикозно-расширенных вен: нерешенные вопросы» (Атланта, 2007), прием неселективных β-АБ и эндоскопическое лигирование варикозно-расширенных узлов представляют собой два эффективных подхода к первичной профилактике связанных с портальной гипертензией кровотечений. Выбор тактики в каждом случае должен быть индивидуальным и зависит от особенностей пациента, его желания, локальных медицинских ресурсов.

При наличии варикозных узлов среднего/крупного размера и очень высоком риске кровотечений (цирроз печени класса C по Чайлд-Пью, красные продольные полосы на узлах) могут применяться как неселективные β-АБ, так и эндоскопическое лигирование. У больных с таким же размером узлов в отсутствие указанных критериев очень высокого риска предпочтение следует отдавать неселективным β-АБ; эндоскопическое лигирование в этой группе пациентов может выполняться при наличии противопоказаний к их приему (в том числе — невозможность назначения достаточных доз препарата или низкая приверженность лечению).

У больных с варикозными узлами небольшого размера в сочетании с циррозом печени класса C по Чайлд-Пью или с выявлением красных продольных полос на узлах при эндоскопии (высокий риск кровотечений) следует отдавать предпочтение неселективным β-АБ в силу технических сложностей выполнения эндоскопического лигирования в таких случаях.

При расширении вен дна желудка (независимо от наличия варикозных вен пищевода) показан прием неселективных β-АБ; выполнять эндоскопическое лигирование не следует, так как возможна провокация кровотечения.

В отсутствие расширения вен при ЭГДС назначать неселективные β-АБ не нужно: они не предотвращают развитие варикозного расширения вен, однако могут давать побочные эффекты.

Схемы терапии

Учитывая, что корреляции между степенью урежения пульса и падением давления в воротной вене нет, неселективные β-АБ назначают в максимальной переносимой дозе с целевой частотой сердечных сокращений (ЧСС) 55–60 в минуту. Мониторинг печеночного венозного градиента (между воротной и печеночной венами) является золотым стандартом оценки эффективности проводимого лечения, однако в силу инвазивности и дороговизны этот метод не может применяться рутинно.

Пропранолол назначают дважды в день со стартовой разовой дозы 20 мг (возможен прием пролонгированной формы пропранолола 60 мг один раз в сутки). Надолол принимают один раз в день, начальная дозировка составляет 20–40 мг. При однократных режимах дозирования препарат рекомендуется принимать вечером для предотвращения ночного подъема давления в воротной вене. Медикаментозная терапия неселективными β-АБ проводится пожизненно, необходимости в контрольной плановой ЭГДС после подбора оптимальной дозы препарата нет.

Эндоскопическое лигирование проводят каждые 1–2 недели, пока не будет достигнута облитерация узлов. После этого контрольную ЭГДС выполняют через 1–3 месяца, затем каждые 6–12 месяцев.

Противопоказания и побочные эффекты

Около 15% больных имеют противопоказания к применению неселективных β-АБ: бронхиальную астму, инсулинозависимый сахарный диабет (с эпизодами гипогликемии), заболевания периферических артерий, нарушения внутрисердечной проводимости. К основным побочным эффектам неселективных β-АБ у больных циррозом печени относятся головокружение, повышенная утомляемость, одышка. Часть из них проходит со временем или после уменьшения дозы. Отмена препарата из-за побочных эффектов требуется примерно в 15% случаев (при использовании надолола — 10%, пропранолола — 17%, хотя прямого сравнения не проводили).

Побочные эффекты эндоскопического лигирования варикозных узлов отмечаются в 14% случаев. Обычно они выражены незначительно. Наиболее частыми побочными эффектами являются преходящая дисфагия и ощущение дискомфорта за грудиной. Образование поверхностных язв в местах лигирования — закономерное следствие процедуры; назначение ингибиторов протонной помпы позволяет уменьшить их размеры. Тем не менее, известны случаи кровотечений (в том числе фатальных) из таких язв, о чем необходимо сообщить пациенту при обсуждении тактики лечения.

Методы, которые НЕ должны применяться для первичной профилактики кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка

Нитраты (в частности, изосорбида мононитрат) неэффективны в профилактике первого кровотечения из варикозных вен пищевода. Мало того, их прием увеличивает летальность среди больных циррозом печени старше 50 лет (возможно, за счет усиления характерной для больных циррозом печени вазодилатации). С целью первичной профилактики кровотечений не рекомендуется как монотерапия нитратами, так и их комбинация с неселективными β-АБ (хотя теоретически это сочетание сильнее снижает давление в воротной вене, в контролируемых исследованиях показаны неэффективность такого лечения и увеличение числа побочных эффектов).

Также не рекомендуется комбинировать неселективные β-АБ со спиронолактоном (последний продемонстрировал способность снижать давление в воротной вене за счет уменьшения объема плазмы и кровотока во внутренних органах). Добавление спиронолактона к надололу не повышало эффективность первичной профилактики.

При использовании эндоскопической склеротерапии с целью первичной профилактики кровотечений из варикозных вен пищевода отмечено повышение летальности. Таким образом, и этот метод лечения не может быть рекомендован для первичной профилактики.

Проведено два рандомизированных клинических исследования эффективности сочетанного лечения: эндоскопическое лигирование + прием неселективных β-АБ. Получены противоположные результаты. Поэтому такая комбинация также не рекомендуется для профилактики первого кровотечения.

В исследованиях, в ходе которых изучалась эффективность шунтирующих операций, четко показано уменьшение числа кровотечений из варикозных вен, однако увеличивались частота развития печеночной энцефалопатии и летальность. Учитывая единство патофизиологических последствий (сброс крови в системный кровоток в обход печени), эти данные можно экстраполировать на результаты трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS). Итак, шунтирующие процедуры (хирургические вмешательства или TIPS) не должны применяться с целью первичной профилактики кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка.

Перспективы

Опубликованы предварительные результаты рандомизированного клинического исследования, в ходе которого сравнивали эффективность карведилола (неселективного β-АБ со свойствами вазодилататора) и эндоскопического лигирования в первичной профилактике кровотечений из варикозных вен. За 16-месячный период наблюдения частота первого кровотечения в группе карведилола была значительно меньше (9% по сравнению с 21% в группе лигирования). Однако в группе карведилола отмечалось больше побочных эффектов. Частота кровотечений в группе лигирования оказалась выше, чем сообщалось ранее. Определить место карведилола в первичной профилактике кровотечений из варикозных вен пищевода можно будет после подробной публикации результатов этого исследования.

Тактика ведения больных со впервые выявленным циррозом печени представлена в таблице 2.

Литература

1. Garcia-Tsao G., Lim J.K. Members of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Program. Management and treatment of patients with cirrhosis and portal hypertension: recommendations from the Department of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Program and the National Hepatitis C Program// Am. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104 (7). — P. 1802-1829.
2. Khaderi S., Barnes D. Preventing a first episode of esophageal variceal hemorrhage// Cleve Clin. J. Med. — 2008. — Vol. 75 (3). — P. 235-244.
3. Garcia-Tsao G., Bosch J., Groszmann R.J. Portal hypertension and variceal bleeding--unresolved issues. Summary of an American Association for the study of liver diseases and European Association for the study of the liver single-topic conference// Hepatology. — 2008. — Vol. 47 (5). — P. 1764–1772.
4. Longacre A.V., Imaeda A., Garcia-Tsao G., Fraenkel L. A pilot project examining the predicted preferences of patients and physicians in the primary prophylaxis of variceal hemorrhage// Hepatology. — 2008. — Vol. 47 (1). — P. 169–176.
5. Mauss, Berg, Rockstroh et al. Hepatology. — Flying Publisher, 2009. — www.HepatologyTextbook.com.