Проблема лечения болевого синдрома в ревматологии

Боль является самым частым симптомом, заставляющим пациента обращаться к врачу. В различные периоды жизни боль в связи с поражением компонентов опорно-двигательного аппарата встречается у 20–45% населения земного шара, чаще у женщин, чем у мужчин, и в старших возрастных группах [1]. Несмотря на определенные успехи в разработке методов купирования боли, лечение болевого синдрома при ревматических заболеваниях до сих пор является трудной задачей. Это определяется рядом обстоятельств:
• разнообразием причин болевого синдрома при ревматических заболеваниях: воспалением синовиальной оболочки и сухожилий, деградацией хряща и изменением в субхондральной кости; спазмом периартикулярных мышц; изменением сосудов в тканях, окружающих сустав; периферической невропатией и невритами;
• преимущественным развитием у лиц пожилого возраста, имеющих сопутствующие заболевания, в первую очередь сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);
• наличием отрицательного действия ряда анальгетических средств на внутренние органы и системы, на гомеостаз хряща.

Наличие различных причин для болевого синдрома определяет использование большого спектра препаратов для симптоматического или патогенетического лечения.

Хронический характер болевого синдрома большинства ревматических заболеваний обусловлен развитием воспаления в синовиальной оболочке суставов в связи с гиперпродукцией большого количества провоспалительных агентов, модуляцией функции иммунокомпетентных клеток и их пролиферацией, деструктивным действием протеаз [2]. Даже остеоартроз (ОА) — заболевание, которое принято относить к дегенеративным поражениям суставов, также характеризуется развитием синовита и является показанием для назначения препаратов, купирующих воспалительный процесс. Болевой синдром неизбежно сопутствует воспалению в суставе, хотя его интенсивность не всегда коррелирует с выраженностью воспаления.

По данным телефонного опроса 46 304 жителей 16 европейских стран [3], хроническая боль довольно высокой интенсивности (5 баллов и более по 10-балльной шкале) в среднем регистрируется примерно у 19% жителей. При уровне болевого синдрома более 40 мм по визуальной аналоговой шкале продолжительность жизни уже уменьшается, а при наличии и других заболеваний кривая выживаемости резко снижается.

Остеоартроз является самой частой причиной суставной боли, так как его распространенность очень высока. До 70% населения США в возрасте старше 65 лет имеют определенные рентгенологические признаки заболевания [4]. У мужчин старше 50 лет эта болезнь, по частоте обусловленной ею потери работоспособности, уступает лишь ишемической болезни сердца. Каждый год в США ОА становится поводом для большего числа госпитализаций, чем ревматоидный артрит (РА). Частота развития ОА повышается по мере старения населения, что создает дополнительные трудности в лечении.

Лечение ОА до сих пор остается трудной задачей. Патогенез заболевания многофакторен, что определяет разнообразный генез его основных клинических проявлений. Наиболее важные с патогенетической точки зрения процессы происходят в суставном хряще. Но развитие дегенерации хряща не является единственным патологическим проявлением ОА. В синовиальной оболочке развивается воспаление — синовит. И хотя развитие синовита при ОА вторично по отношению к процессам в хряще, выраженность его в данном случае может достигать высокой степени активности, сопоставимой с таковой при РА. Важное место в развитии патологических и клинических проявлений ОА занимают и изменения в субхондральной кости, поэтому лечение этой патологии всегда является комплексным. Все лекарственные средства, применяемые в данном случае, разделяются на две большие группы: симптом-модифицирующие препараты быстрого и медленного действия. Быстродействующие препараты применяются для купирования боли и синовита (анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты — НПВП). Действие медленно действующих препаратов направлено на замедление процессов дегенерации хряща, их нередко во врачебной практике называют «хондропротекторами». С позиций доказательной медицины для ряда медленно действующих препаратов (хондроитин сульфат — структум, глюкозамин сульфат —ДОНА и пиаскледин) в многолетних (от двух до трех лет) контролируемых исследованиях доказана возможность модифицировать структурные изменения в хряще при ОА [5, 6]. Однако роль быстродействующих НПВП в терапии этого заболевания не снижается. Во-первых, все хондропротекторы являются медленно действующими препаратами, их эффект в большинстве случаев начинает проявляться через 2–4 месяца от начала терапии. Во-вторых, хондропротекторные средства обладают анаболическими свойствами и, соответственно, имеют ограничения в применении: в первую очередь у лиц, имеющих предраковые заболевания. В-третьих, улучшение состояния хряща и замедление рентгенологического прогрессирования на фоне хондропротекторов не всегда коррелирует с клиническим улучшением [7]. Болевой синдром при ОА не зависит от рентгенологической стадии [8], то есть при лечении ОА медленно действующими препаратами мы можем добиться отсутствия рентгенологического прогрессирования, оцениваемого по изменению величины суставной щели, а болевой синдром у больного уменьшаться не будет. И наоборот, при отсутствии модифицирующего эффекта мы можем получить клиническое улучшение —уменьшение боли в пораженном суставе, улучшение его функции. Ухудшение качества жизни пациента с ОА в первую очередь определяется наличием боли при движении и в покое, что и определяет уменьшение функциональной способности пациента, а также, как упоминалось выше, уменьшает продолжительность жизни больных. Поэтому НПВП при ОА остаются наиболее часто используемыми средствами, способными быстро уменьшить боль, проявления синовита и тем самым улучшить качество жизни пациента.

Известно, что все НПВП разделяются по механизму действия на препараты, подавляющие синтез обеих изоформ циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), и на средства, селективно подавляющие синтез ЦОГ второго типа (ЦОГ-2) [9]. Различия в переносимости неселективных и селективных НПВП хорошо известны практикующим врачам. Подавление ЦОГ-1, определяющей синтез физиологически значимых простагландинов, приводит к развитию повреждения тех органов, функция тканей которых регулируется простагландинами: развиваются повреждения ЖКТ (гастропатия, энтеропатия, колонопатия — эрозии, язвы, перфорации, кровотечения), печени, почек (повреждение интерстиция почек), сосудистой стенки, ухудшается микроциркуляция сосудистого русла, подавляется агрегация тромбоцитов.

Наиболее часто у больных с патологией суставов развивается НПВП-гастропатия. Важно отметить, что основной причиной прерывания лечения НПВП (до 50% случаев) является диспепсия, то есть субъективные неприятные ощущения в животе (гастралгии, тошнота, вздутие живота и пр.), хотя развитие субъективной симптоматики не коррелирует с повреждением слизистой ЖКТ и развитием тяжелых осложнений — желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), перфорации. Язвенные дефекты на фоне приема НПВП в большинстве случаев развиваются без клинических симптомов [10, 11], а развитие потенциально жизнеопасных осложнений (ЖКК и перфораций) достоверно коррелирует с факторами риска развития побочных проявлений НПВП, такими как:
• патология ЖКТ в анамнезе;
• пожилой возраст;
• сопутствующие заболевания;
• применение высоких доз НПВП;
• прием нескольких НПВП одновременно;
• применение НПВП и других противовоспалительных или анальгетических средств.

По современным представлениям наличие хотя бы одного фактора риска развития побочных проявлений НПВП является показанием для использования селективных ингибиторов ЦОГ-2 или неселективных НПВП в комбинации с ингибиторами протонной помпы (ИПП). При наличии нескольких факторов риска непереносимости НПВП выбор врача должен быть в пользу назначения селективных препаратов. Надо помнить, что НПВП-гастропатия, как правило, развивается в первые месяцы лечения и имеет тенденцию к рецидивированию [12]. Назначение Н₂-блокаторов (ранитидина) или антацидов не предупреждает рецидивов НПВП-гастропатии, профилактическое значение имеет в этой ситуации использование ИПП. При развитии НПВП-энтеропатии, наличие которой удалось зарегистрировать после внедрения метода капсульной эндоскопии, и ИПП не эффективны ни в отношении диспепсии, сопровождающей повреждение тонкой кишки, ни в отношении профилактики рецидивов язв или кровотечения этого отдела кишечника. Единственное, что уменьшает частоту развития НПВП-энтеропатии — это использование ЦОГ-2 селективных НПВП. Напомним, что клиническими проявлениями НПВП-энтеропатии являются диспепсия, не отвечающая на прием ИПП, железодефицитная анемия, не поддающаяся лечению препаратами железа, и гипоальбуминемия.

НПВП-гепатопатия — относительно редкое осложнение для большинства НПВП, преимущественно развивается на фоне приема диклофенака, особенно у женщин пожилого возраста с патологией печени в анамнезе. Отрицательное действие не селективных НПВП на почки проявляется повреждением интерстиция, снижением клубочковой фильтрации, повышением АД и уменьшением действия большинства антигипертензивных препаратов (b-блокаторов, диуретиков, антагонистов АПФ) [13]. Все эти отрицательные свойства неселективных в отношении ЦОГ НПВП явно ограничивают их использование в лечении ОА, когда большинство больных являются пожилыми людьми, часто имеющими сопутствующую патологию и нуждающимися в лечении коморбидных состояний. Кроме того, все неселективные НПВП отрицательно влияют на процессы ремоделирования хряща, подавляя синтез гликозаминогликанов, необходимых для построения матрикса хряща [14].

Для лечения ОА широко используется селективный ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам (мовалис). Мовалис является производным оксикамовой кислоты и имеет большой период полувыведения: максимальная концентрация (C_max) в плазме после приема 15 мг мелоксикама достигается через 7 часов, время полувыведения составляет 20–24 часа, поэтому он назначается один раз в день в дозе 7,5 или 15 мг, что удобно для пациента. Мовалис, структурно отличаясь от других ингибиторов ЦОГ-2, например коксибов, связывается с верхней частью канала ЦОГ-2, а не с боковой частью этого фермента, как целекоксиб. Эффективность мовалиса при лечении больных ОА равна эффективности неселективных НПВП (диклофенака, пироксикама) [15], а переносимость его — намного лучше [16]. Мелоксикам хорошо связывается с белками плазмы (99,5%) и легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 45–57% от концентрации в плазме [17]. Эффективность и хорошая переносимость мелоксикама была доказана в многочисленных многоцентровых исследованиях, о которых уже сообщалось в медицинской печати. Интересными представляются данные о результатах лечения мелоксикамом больных с патологией суставов в обычной врачебной практике.

Проведено крупное исследование по использованию мелоксикама в повседневной врачебной практике 2155 врачами в Германии у 13 307 пациентов, среди которых 61% составляли больные ОА [18]. Около 60% больных до начала приема мелоксикама лечились другими НПВП: в 43,2% случаев их назначение не было эффективным, а у каждого 5-го больного — непереносимым. Естественно, что у лиц с высоким риском осложнений на НПВП или при возникновении осложнений на прием неселективных НПВП врачи стремятся назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2. Даже в этой группе больных частота нежелательных реакций, приведших к отмене препарата, при приеме 7,5 мг мелоксикама в сутки составила 0,7% и 15 мг в сутки — 0,6%. Следует отметить, что 190 пациентам мелоксикам был назначен в дозах, превышающих зарегистрированные (22,5 мг в сутки). При этом частота отмены мелоксикама из-за нежелательных реакций увеличилась до 2,1%, что намного реже, чем при приеме неселективных НПВП в терапевтических дозах. Развитие осложненных язв ЖКТ отмечено у двоих из 8652 больных, получавших 7,5 мг мелоксикама в сутки, и еще у двоих из 4448 больных при суточной дозе мелоксикама 15 мг. Напомним, что применение неселективных НПВП приводит к развитию язв верхних отделов ЖКТ в 12–19% случаев, а осложненных язв — примерно в 0,4% случаев [19]. Кроме того, при анализе авторами статьи индивидуальных амбулаторных карт больных выяснилось, что осложненная кровотечением язва привела к хирургическому вмешательству у одного больного, который принимал одновременно с 15 мг мелоксикама в сутки 100 мг аспирина и 150 мг диклофенака. Эти данные не являются результатом клинического научного исследования, а представляют собой клинический опыт наших зарубежных коллег, что особенно интересно для практикующего врача.

Одним из преимуществ неселективных НПВП до недавнего времени было наличие различных форм выпуска (пероральная, внутримышечная, ректальная), что облегчало подбор эффективного и переносимого средства.

В последнее время во врачебную практику внедрены парентеральная форма мелоксикама для внутримышечного введения и ректальные суппозитории.

Необходимость создания внутримышечной формы мелоксикама связана с тем, что при значительном времени полувыведения препарата его концентрация при приеме таблетированной формы стабилизируется в крови пациента только на 3–4-й день. Поэтому для быстрого купирования выраженной или острой боли и была разработана парентеральная форма. Фармакокинетические исследования показали, что внутримышечное применение мелоксикама приводит к более быстрой абсорбции препарата, чем при его пероральном применении; максимальная плазменная концентрация достигается уже через 1,5 часа после внутримышечного введения по сравнению с 5–7 часами после перорального применения [20]. При этом 90% C_max достигается уже через 30–50 минут после инъекции.

Хорошая локальная переносимость мелоксикама была доказана на экспериментальных животных [21]: после внутримышечного введения мелоксикама гистопатологических изменений не обнаруживалось, а при использовании внутримышечных форм диклофенака и пироксикама развивалась обширная зона некроза.

Преимущество использования внутримышечной формы мелоксикама по сравнению с таблетированной было продемонстрировано при РА [21, 22], ОА [22], люмбоишиалгическом синдроме [23]. Российское многоцентровое исследование по изучению эффективности внутримышечной формы мелоксикама в лечении 670 больных с патологией суставов (384 больных ОА и 286 больных РА) показало, что эффект при введении мелоксикама в мышцу развивается у большинства больных уже в течение первого часа после первой инъекции. Далее анальгетический эффект увеличивается в течение первых трех дней и продолжает нарастать при переходе на пероральную форму.

Такой ступенчатый способ назначения мелоксикама — внутримышечные инъекции препарата в течение трех дней и последующий переход на таблетированную форму — особенно может быть полезен при лечении артроза межпозвонковых суставов и при других причинах болей в спине (остеохондроз), где выраженность и острота боли может быть гораздо большей, чем при ОА периферических суставов.

Совсем недавно была внедрена в практику еще одна форма мелоксикама — в виде ректальных суппозиториев. Как известно, наибольшее число отмен НПВП происходит из-за диспепсии, в таких случаях применение ректальной формы способно улучшить переносимость препарата [24]. Кроме того, ректальная форма не оказывает местноповреждающего действия на слизистую облочку желудка и верхних отделов кишечника. Развитая венозная сеть в ректальной области определяет быстрое попадание действующего препарата суппозитория в кровеносное русло, минуя печень, и соответственно быстрое развитие выраженного эффекта. С учетом этого анальгетический эффект ректальной формы мелоксикама был оценен в двойном слепом исследовании у женщин до проведения гистерэктомии. Перед гистерэктомией больные получали либо 15 мг мелоксикама в свечевой форме, либо плацебо. Применение мелоксикама давало в послеоперационный период значительное уменьшение интенсивности боли в покое, при глубоком вдохе и кашле, хотя и без значительного уменьшения потребности в наркотических анальгетиках [25]. Хорошо известно, что локальная переносимость многих НПВП в свечах часто бывает неудовлетворительной. У больных могут быть боли в области анального отверстия, могут появляться трещины, что определяет отказ больного от применения суппозиториев. При сравнении переносимости свечевых форм 15 мг мелоксикама и 20 мг пироксикама локальная переносимость мелоксикама была примерно в два раза лучше, чем пироксикама (число локальных нежелательных явлений составило соответственно 6,9 и 11,9%) [26].

Таким образом, мелоксикам обладает достаточно высокой эффективностью при ОА любой локализации, хорошей переносимостью. В группах риска развития нежелательных явлений может применяться в парентеральной ректальной форме, что позволяет ускорить развитие анальгетического и противовоспалительного эффектов и улучшить переносимость обезболивающего лечения.

Список литературы находится в редакции.

Впервые статья была опубликована в журнале «Трудный пациент», № 4, 2007.