Противогрибковое лечение в отделении интенсивной терапии

При сниженном иммунитете пропорционально числу лиц увеличивается количество грибковых инфекций. Большинство случаев кандидозных инфекций, наблюдаемых в отделении интенсивной терапии (ОИТ), возникает, вероятно, из-за ятрогенных факторов, таких как повышенная пищевая нагрузка, использование катетеров, антибиотиков широкого спектра действия и частые осложнения, связанные с проведением процедур. Задержка начала адекватной терапии, что нередко наблюдается на практике, может поставить под угрозу исход лечения пациента. К счастью, своевременное распознавание отдельных клинических синдромов в ОИТ, требующих специализированного лечения, может улучшить клинические результаты. Противогрибковая профилактика должна проводиться в соответствии с уровнем резистентности возбудителя.
Ниже приведено краткое изложение опубликованного в Journal of Intensive Care Medicine (2008; Vol. 23, № 3; 151–158) обзора Ranjan Chowdhry, William L. Marshall «Antifungal Therapies in the Intensive Care Unit», в котором рассмотрены действующие рекомендации по использованию противогрибковых средств для профилактики микозов у пациентов ОИТ. Описаны несколько новых антимикотических препаратов, действие которых направлено против резистентных грибов, с лучшим токсикотерапевтическим соотношением. Таким образом, количество более безопасных и более эффективных методов лечения грибковых инфекций в ОИТ увеличивается.

Разновидности гриба рода Сandida занимают четвертое место в мире среди причин госпитальных инфекций крови. Следствием кандидемии является увеличение летальности, продолжительности срока госпитализации и стоимости лечения. Garey и его коллеги показали, что время начала терапии флуконазолом достоверно связано с уровнем летальности таких больных. Наблюдается рост числа случаев инфекций, вызванных штаммами, отличными от C. albicans (nonalbicans). Уровень выявления C. glabrata и C. parapsilosis достигает 4 и 13% соответственно, при этом у 36% пациентов сразу после госпитализации в ОИТ была выявлена кандидемия.

В недавнем исследовании Martin и соавторов показано, что частота сепсиса, вызванного грибом, с 1979 до 2000 года увеличилась на 207%, и количество летальных исходов, связанных с микозами, сильно возросло. Аspergillus — наиболее часто встречающийся инфекционный агент, обусловливающий тяжелое течение кандидоза и высокую летальность, которая составляет приблизительно 58% и значительно выше у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или другого органа. При иммуносупрессии и подозрении на инфекцию всегда необходимо проводить дифференциальную диагностику для исключения грибкового заболевания.

Специфические противогрибковые средства

Амфотерицин (полиены)

Амфотерицин B деоксихолат обладает более широким спектром противогрибковой активности по сравнению со многими другими антимикотическими средствами. Однако его использование связано с многочисленными побочными эффектами, в том числе с почечной недостаточностью, что приводит к увеличению конечной летальности. Липид-ассоциированные формы амфотерицина — липидный комплекс амфотерицина В (ABLC, абелсет), коллоидная дисперсия амфотерицина B (ABCD, амфотек) и липосомальный амфотерицин B (L-amB, амбизом) для лечения инвазивных микозов — являются менее нефротоксичными, хотя и более дорогой альтернативой амфотерицину B деоксихолату. В случае длительной лихорадки и нейтропении при подозрении на грибковую инфекцию для эмпирического лечения показан липосомальный амфотерицин B. Данные ретроспективных и проспективных исследований свидетельствуют о безопасности и эффективности липид-ассоциированных форм амфотерицина при их использовании у больных с сопутствующей почечной дисфункцией и у пациентов в критическом состоянии с тенденцией к увеличению содержания креатинина. Обладая меньшей нефротоксичностью, липидные производные амфотерицина вызывают приблизительно наполовину меньше таких связанных с инфузиями осложнений, как озноб и лихорадка. Три основные его формы отличаются сроками развития данных побочных эффектов. Эффективность всех препаратов одинакова, но частота отмены составляла 12% для L-amB, 32% для ABLC и 42% для ABCD, что наиболее приближено к уровню, характерному для амфотерицина B деоксихолата. Так как эффективность различных форм является аналогичной только при использовании сопоставимых доз, при выборе препарата учреждением немаловажным фактором является его стоимость. При фебрильной нейтропении амфотерицин продолжает применяться с тенденцией к уменьшению. Спектр активности амфотерицина распространяется на Candida, Aspergillus и Zygomycetes [8]. Аspergillus terreus, Scedosporium apiospermum, Candida lusitaniae и Candida guilliermondii к амфотерицину резистентны. Вообще, амфотерицин B в дозе 0,7 мг/кг в комплексе с флуцитозином в дозе 100 мг/кг в сутки является средством выбора для начальной терапии у всех пациентов с криптококковым менингитом. После 2 недель лечения и клинического выздоровления для закрепления полученного эффекта дозу флуконазола корректируют до 400 мг в сутки в течение 10 недель. После этого больные со СПИДом должны получать флуконазол в дозе 200 мг в сутки пожизненно. У больных с тяжелой криптококковой пневмонией амфотерицин B является средством выбора для начальной терапии.

Липосомальный амфотерицин — средство выбора для лечения диссеминированного гистоплазмоза у больных со СПИДом. При сравнении с азоловыми противогрибковыми препаратами, которые эффективны для поддерживающей терапии гистоплазмоза, амфотерицин B деоксихолат был определен как более эффективный, несмотря на его токсичность. Использование L-amB в дозе 3 мг/кг сопровождалось более низкой токсичностью и снижением летальности по сравнению с группой пациентов, в которой лечение проводили амфотерицином B деоксихолатом.

При легочном или распространенном аспергиллезе терапевтический выбор может изменяться. Амфотерицин B используется более длительно, чем другие препараты. С растущим опытом использования вориконазола и установлением того, что данный препарат связан с меньшим уровнем летальности, амфотерицин B перестает быть средством выбора из-за своих побочных эффектов и наличия только внутривенной формы. Амфотерицин В продолжает играть важную роль у больных с непереносимостью вориконазола и в ситуациях, когда использование данного препарата противопоказано, например у пациентов, получающих сиролимус.

Эхинокандины

Эхинокандины являются ингибиторами синтеза β-(1, 3)-глюкана и обладают быстрой фунгицидной активностью против большинства разновидностей Candida, включая C. glabrata и C. krusei (виды с частичной или полной резистентностью к флуконазолу), и фунгистатическим действием против Аspergillus. Таким образом, эхинокандины — превосходный выбор в случаях, когда любой из двух названных штаммов подозревается в качестве причинного инфекционного агента. Эхинокандины продемонстрировали in vitro сниженную активность против C. parapsilosis, но не ясно, коррелирует ли это с меньшей их клинической эффективностью. Эхинокандины не оказывают действия против Zygomycetes, Fusarium или Cryptococcus.

Каспофунгин одобрен FDA в январе 2001 года к применению при кандидемии и инвазивном кандидозе (исключая пациентов с эндокардитом, остеомиелитом и менингитом, поскольку они не были включены в выборку исследования). Это превосходный выбор для лечения больных с фунгемией, которым в недавнем прошлом проводилась терапия азолами. Каспофунгин рекомендуется для эмпирической терапии до момента идентификации причинного агента. Побочные эффекты препарата — высыпания и гепатит. Каспофунгин взаимодействует с такролимусом, циклоспорином, дексаметазоном, карбамазепином и средствами для антиретровиральной терапии. При идентификации C. albicans целесообразно перевести пациента на другой препарат или проверить чувствительность в случае применения азолов в прошлом. Каспофунгин также одобрен для терапии кандидоза пищевода, и его следует использовать у тех больных, у которых инфекция вызвана резистентными к флуконазолу штаммами, такими как C. krusei или C. Glabrata. По результатам сравнительного исследования каспофунгина и L-amB сделано заключение о сопоставимой эффективности этих препаратов в лечении лихорадки и нейтропении.

Анидулафунгин в настоящее время одобрен к применению для лечения кандидемии, инвазивного кандидоза (исключая пациентов с эндокардитом, остеомиелитом и менингитом) и кандидоза пищевода. Хотя первичные результаты лечения были сопоставимы с таковыми при использовании флуконазола, частота рецидивов при кандидозе пищевода была значительно более низкой при применении анидулафунгина. Анидулафунгин не стимулирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома P450 и, таким образом, не проявляет клинически значимого взаимодействия с циклоспорином или такролимусом.

Микафунгин в настоящее время одобрен для проведения профилактики кандидозной инфекции у больных после трансплантации гемопоэтических клеток и для лечения кандидоза пищевода. Препарат не проявляет клинически значимого взаимодействия с циклоспорином или такролимусом. Пациентам, получающим сиролимус, необходимо провести исследование по определению его токсичности, после чего дозу, возможно, нужно будет сократить.

Триазолы

Флуконазол — одно из наиболее часто используемых противогрибковых средств. Имеет превосходную биодоступность при приеме внутрь и очень хорошо переносится пациентами. Единственный встречающийся побочный эффект — гепатотоксичность. Флуконазол весьма эффективен для лечения кандидемии, так как устойчивость C. albicans к этому препарату составляет приблизительно 1%. Вследствие широкого использования флуконазола изменилась частота встречаемости отдельных разновидностей причинных агентов, вызывающих инфекции, с тенденцией к увеличению числа штаммов nonalbicans. C. krusei изначально резистентна к флуконазолу, C. glabrata может быть восприимчивой только при увеличении дозы препарата. Таким образом, если у тяжелобольного в качестве этиологического фактора, вызвавшего инфекцию, подозревается один из этих штаммов, флуконазол не должен быть эмпирическим противогрибковым средством выбора. Флуконазол играет важную роль в терапии криптококкового менингита.

Использование флуконазола как профилактического средства у больных, перенесших пересадку костного мозга, снижает риск инвазивного кандидоза и летальность. Это также касается пациентов с острым миелолейкозом. Однако к назначению флуконазола с профилактической целью в ОИТ больным без нейтропении нужно подходить индивидуально, учитывая нехватку данных об ее эффективности. Кроме того, широкое применение данного препарата для профилактики может привести к повышению резистентности, что уменьшит эффективность предупредительных мер.

Вориконазол стал средством выбора для лечения инвазивного аспергиллеза. Он хорошо переносится и имеет более благоприятный профиль побочных эффектов, чем амфотерицин. B. Herbrecht и его коллеги при сравнении вориконазола и амфотерицина B деоксихолата в лечении инвазивного аспергиллеза получили лучшие результаты и отметили более высокую выживаемость при использовании вориконазола. Denning иPerfect также показали удовлетворительные результаты использования вориконазола в качестве средства, назначаемого по жизненным показаниям. Walsh и коллеги подтвердили целесообразность использования вориконазола в качестве эмпирического противогрибкового средства у больных с постоянной фебрильной нейтропенией. Препарат эффективен против А. terreus — штамма, который устойчив к амфотерицину.

Посаконазол — средство триазолового ряда с подтвержденным in vitro расширенным спектром активности против грибов, включая разновидности Aspergillus. В настоящее время препарат одобрен для профилактики инвазивных аспергиллезных и кандидозных инфекций у иммуноскомпрометированных больных после перенесенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток с реакцией «трансплантат против хозяина» или пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии. По результатам двух рандомизированных контролируемых исследований по сравнению посаконазола с флуконазолом инфекции, вызванные Aspergillus, возникали реже при использовании посаконазола. В большом исследовании по сравнению флуконазола или итраконазола с посаконазолом у пациентов с лейкозом и длительной нейтропенией после химиотерапии летальность вследствие всех причин была значительно ниже при использовании в целях профилактики посаконазола. Что касается предотвращения смертельных случаев в связи с микозом после трансплантации костного мозга с реакцией «трансплантат против хозяина», посаконазол продемонстрировал большую эффективность, чем флуконазол, но тенденции к увеличению выживаемости в группе посаконазола достоверными не были.

Изучено применение посаконазола в качестве терапии спасения при аспергиллезе — успех был достигнут в 42% случаев. Таким образом, были получены основания для проведения дальнейших терапевтических исследований. Также посаконазол эффетивен против Zygomycetes, являясь альтернативой амфотерицину В в терапии этого заболевания. Значимое лекарственное взаимодействие наблюдается между посаконазолом и кальциневриновыми ингибиторами. Однако в настоящее время посаконазол доступен только в форме для перорального применения, что ограничивает его использование в ОИТ.

Комбинированная терапия

На основании данных недавно проведенных исследований высказано предположение, что комбинирование амфотерицина и каспофунгина является эффективным для лечения тяжелых инфекций. Каспофунгин может использоваться для лечения аспергиллеза в комбинации с амфотерицином или вориконазолом. Есть сведения, подтверждающие синергию этих препаратов in vitro и в исследованиях на животных. Большинство же данных, касающихся человеческой популяции, находится в форме описания серии случаев у больных, получающих такую терапию по жизненным показаниям. В исследовании, в которое были включены пациенты, перенесшие трансплантацию, вориконазол и каспофунгин использовали в качестве первичной терапии аспергиллеза. Сравнение было проведено по историям болезней пациентов, проходивших лечение в прошлом. Как оказалось, при комбинированном лечении выживаемость больных с инфекцией, вызванной Aspergillus fumigatus, была значительно выше. Широкое же использование комбинации данных препаратов для терапии аспергиллеза станет возможным после проведения рандомизированного проспективного клинического испытания.

Спектр доступных противогрибковых средств резко расширился за 5 последних лет, в настоящее время еще больше препаратов находится в разработке. Это позволяет подобрать более специфичную терапию при конкретных микозах, встречающихся в ОИТ.

Проблемные микозы в ОИТ

Кандидоз мочевыводящих путей, грибковая пневмония и фунгемия

Микозы мочевыводящих путей трудно дифференцировать с микробной колонизацией. Это связано с увеличением степени кандидозного обсеменения мочевого пузыря вследствие частого назначения антибиотиков широкого спектра действия. Также уровень кандидозной колонизации мочевого пузыря резко возрастает из-за частого использования в ОИТ мочевых катетеров. Существуют различные стратегии предотвращения кандидоза мочевыводящих путей в ОИТ: замена мочевого катетера (20% вероятность успеха), двухнедельный курс лечения флуконазолом в дозе 200 мг/сут (20–60% вероятность успеха в течение 6 недель) вместо удаления катетера (40% частота успеха). Кандидурия у больного ОИТ иногда может указывать на распространенную грибковую инфекцию.

Лечение грибковой пневмонии в ОИТ чрезвычайно проблематично. Пневмонии, вызванные оппортунистическими грибами, такими как Aspergillus, S. apiospermum, S. fusarium и Zygomycetes, осложняют лечение пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями, а также перенесших трансплантацию и других иммуноскомпроментированных групп больных. Диагностика грибковой пневмонии затруднительна, так как малоинвазивные методы, такие как бронхоальвеолярный лаваж и исследование культуры мокроты, редко позволяют установить диагноз. Часто подозрение на заболевание основывается на обнаружении изменений при томографическом исследовании — связанных с плеврой клиновидных инфильтратов, «ореола» или увеличивающихся образований, диффузных изменений в легких в виде узелков. Иногда позитивной оказывается серологическая проба на галактоманнан, подтверждающая аспергиллезную инфекцию.

Эмпирическая противогрибковая терапия должна быть ориентирована на наиболее вероятных возбудителей. Например, у больных лейкозом чаще других легочных грибковых инфекционных агентов встречается Aspergillus, у них очень эффективна терапия вориконазолом. В случае инфекций, вызванных зигомицетами, такими как mucor или rhizopus, использование амфотерицина B требует сопутствующего хирургического вмешательства.

Риск развития кандидемии и распространенного кандидоза в ОИТ высок ввиду наличия следующих факторов: проведение парентерального питания, использование антибиотиков широкого спектра действия, колонизация Candida и недавнее абдоминальное хирургическое вмешательство. Пациентам с положительными результатами посевов крови на дрожжевые грибы до идентификации C. albicans и определения чувствительности к флуконазолу должен быть назначен эхинокандин. В случаях получения чувствительного к флуконазолу изолята или при стабильном клиническом течении инфекции, вызванной C. albicans, показан флуконазол в дозе 800 мг/сут с последующим переходом на 400 мг/сут. Вспомогательные меры включают удаление внутривенных катетеров практически во всех случаях и консультацию офтальмолога для исключения эндофтальмита.

Профилактика грибковых инфекций в ОИТ

Проведение профилактических мероприятий в ОИТ пациентам без нейтропении должно осуществляться только при высоком риске развития грибковых инфекций. Недавно проведенный Shorr и соавторами мета-анализ рандомизированных контролируемых плацебо исследований по изучению использования с профилактической целью флуконазола в хирургических ОИТ показал значительное уменьшение частоты микозов, но какая-либо связь с увеличением выживаемости пациентов при этом не обнаружена. Кроме того, у больных исследуемой группы не было статистически достоверного преимущества в сроках снижения уровня кандидемии, хотя дозы флуконазола, используемые в исследованиях, подвергнутым мета-анализу, были различны, а общий уровень кандидемии — низким. В исследовании Jacobs и соавторов показано значительное увеличение выживаемости пациентов, получающих флуконазол, особенно в подгруппе больных с интраабдоминальным сепсисом. Американское общество инфекционных болезней в руководствах по лечению предполагаемого кандидоза у пациентов с лихорадкой без нейтропении рекомендует ограничить эмпирическое использование флуконазола в случае отсутствия любого другого источника лихорадки, множественной колонизации Candida и наличия одного из таких факторов риска, как: длительное использование антибактериальных средств, применение центральных венозных катетеров, гипералиментации, недавнее хирургическое вмешательство (особенно на пищевом канале) или длительное пребывание в ОИТ. Были сделаны выводы, что у пациентов с самым высоким риском, например, после хирургического вмешательства на пищевом канале с необъяснимой лихорадкой, которая возникает на фоне антибиотикотерапии, стратегией выбора может быть эмпирическая противогрибковая терапия. У этих больных могут протекать бессимптомные кандидозные инфекции при отсутствии кандидемии, что затрудняет принятие данного решения. В таких случаях должно быть проведено более тщательное обследование, например рентгенологическое, до прекращения эмпирической противогрибковой терапии. Широкое использование эмпирической противогрибковой терапии у пациентов с лихорадкой без нейтропении, находящихся в ОИТ, у которых риск возникновения грибковой инфекции более низок, вряд ли увеличит выживаемость, но повысит устойчивость микроорганизмов и стоимость лечения.

Подготовила Ольга Денисова.