Нестероидные противовоспалительные препараты в качестве обезболивающих при ревматических болезнях

Острый болевой синдром или усиление хронической боли при воспалительных заболеваниях суставов, дегенеративных заболеваниях позвоночника, миалгиях и т.д. — наиболее частые причины обращения больных за медицинской помощью во всем мире.

В настоящее время согласно международной классификации (1994) острое течение болевого синдрома диагностируется при его продолжительности до 12 недель, хроническое — более 12 недель. В 30% случаев временная нетрудоспособность и в 10% — инвалидизация больных связаны с ревматическими заболеваниями.

Болезни опорно-двигательного аппарата являются социально отягощающим фактором, занимая второе место по дням и третье — по случаям временной нетрудоспособности среди всех классов болезней. Наиболее универсальные патологические механизмы, лежащие в основе ревматических болезней, — это боль и воспаление. Воспаление инициирует высвобождение ряда медиаторов боли (алгогенов): калия и водорода, серотонина, брадикинина, тромбоксанов, лейкотриенов, простагландинов и гистамина (рис. 1) [1]. В формировании боли участвуют два основных механизма:
• повышение чувствительности периферических ноцицепторов в результате воздействия медиаторов, высвобождаемых вследствие повреждения тканей;
• изменения внутри самого спинного мозга, вызывающие повышение чувствительности ноцицептивных нейронов задних рогов [2, 3].

Условно выделяют два основных типа боли:
• ноцицептивную, которая возникает при стимуляции ноцицепторов (nocens — вредный) — болевых рецепторов свободных неинкапсулированых нервных окончаний;
• нейропатическую, которая возникает при повреждении или дисфункции чувствительных нервных волокон.

Соответственно типам боли различают соматогенные и нейрогенные болевые синдромы.

Соматогенные болевые синдромы формируются под влиянием непосредственного повреждения тканей (воспаление, травма, ишемия). К ним относят артриты и миофасциальные синдромы.

В результате воздействия различных химических веществ или алгогенов, выделяющихся в месте повреждения, активируются ноцицепторы, которые передают сигналы через специфические болевые проводники. Простагландины сами не являются модераторами боли, они лишь повышают чувствительность ноцицепторов к различным стимулам.

По данным ряда исследований ингибиторы ЦОГ-2 могут проявлять достаточный противоболевой эффект, так как они воздействуют на несколько медиаторов, которые вовлечены в механизмы острой и хронической боли. Цитокин IL-1β влияет на образование ЦОГ-2 в нейронах головного и спинного мозга и стимулирует высвобождение субстанции Р (sP) из клеток ганглия дорсального корешка, повышая гиперчувствительность к боли (рис. 2). В то же время PG E₂ активирует синтез цитокина IL-1β микроглией.

Более существенного уменьшения болевого синдрома можно достичь, если затормозить активацию ЦОГ-2 в периферической и центральной нервной системе (ЦНС). Интраспинальное введение ингибитора ЦОГ-2 уменьшает уровень PG E₂ в цереброспинальной жидкости и механическую гипералгезию.

Роль IL-1β в индуцировании ЦОГ-2 была продемонстрирована в другом исследовании, в котором IL-1β вводили крысам внутривенно: в цереброспинальной жидкости наблюдалось повышение уровней ЦОГ-2 и PG E₂.

Ингибиторы ЦОГ-2 являются оптимальными средствами, купирующими болевой синдром, потому что они нарушают передачу информации, которая индуцируется простагландинами, а также тормозят определенные медиаторы, на которые не влияют простагландины. Соответственно, если затормозится синтез ЦОГ-2 в периферической и центральной нервных системе, то противоболевой эффект будет более выраженным. На экспериментальных моделях было также показано, что экспрессия ЦОГ-2 происходит за пределами гематоэнцефалического барьера. Если удается ингибировать ЦОГ-2 внутри головного мозга и за его пределами, то боль купируется более эффективно.

Купирование боли

1. Устранение источника боли и восстановление поврежденных тканей.
2. Воздействие на периферические компоненты боли. Наиболее отчетливый эффект при этом имеют препараты, влияющие на синтез простагландинов: ненаркотические анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Одной из основных групп лекарственных средств, влияющих как на процессы воспаления, так и на механизмы боли, в ревматологии являются НПВП. Определенное значение придается влиянию их на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокировка PG Е₂, F₂ в ЦНС), которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре большого мозга.

Важную роль в функционировании антиноцицептивной системы играют опиаты.

Баланс эфективности и безопасности НПВП с учетом механизма их действия:
• синтез селективных ингибиторов ЦОГ-2;
• синтез нитро-НПВП (nitrofenac, NO-naproxen, NO-flurbiprofen, NO-acetylsalicylic acid);
• синтез стереоселективных НПВП.

Гипотезы Вейна о различной роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в физиологических и патологических процессах способствовали созданию новых противовоспалительных средств и полной переоценке уже существующих НПВП.

Исследования фармакодинамики НПВП выявили отличия в их способности ингибировать две формы циклооксигеназы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (рис. 3).

Классификация селективных ингибиторов ЦОГ-2

Первое поколение — нимесулид, мелоксикам.
Второе поколение — целекоксиб, рофекоксиб.
Третье поколение — эторикоксиб, вальдекоксиб, люмиракоксиб.

Селективность ингибиторов ЦОГ-2 второго и третьего поколений выше, чем соответствующих ингибиторов первого поколения. Клиническая значимость этого фармакологического свойства требует дальнейшего изучения.

Использование более новых НПВС — коксибов с недавних пор вызывает беспокойство у врачей в связи с учащением случаев побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Возникли дополнительные вопросы относительно профиля безопасности целого класса этих препаратов.

Известно, что некоторые НПВП обладают ЦОГ-независимым действием.

1. Важной является способность НПВП блокировать взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, обеспечивающая восстановление нарушенной микроциркуляции, уменьшение перерастяжения капилляров, снижение выхода из сосудистого русла жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влияет на развитие других фаз воспалительного процесса.
2. НПВП подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты — индометацин, диклофенак, фенилбутазон — действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу.
3. НПВП на болевые рецепторы не действуют, но, блокируя экссудацию, стабилизируя мембраны лизосом, они опосредовано снижают число чувствительных к химическим раздражителям рецепторов.

Подразделение, которое обеспечивает выполнение наблюдения за безопасностью недавно выпущенных на рынок лекарственных средств в Англии (The Drug Safety Research Unit, DSRU), провело исследование по сравнению частоты случаев тромбоэмболических явлений, зарегистрированных у пациентов, принимавших рофекоксиб и мелоксикам (1-е исследование), а также целекоксиб и мелоксикам (2-е исследование). Результаты исследований (DSRU), проводимых на протяжении 9 месяцев от начала лечения, показали большую безопасность мелоксикама в отношении тромбоэмболических осложнений (таблица).

Результаты исследований (DSRU), проведенных на протяжении 9 месяцев от начала лечения в отношении гастроинтестинальных осложнений, показали их идентичность: мелоксикам — 7,2%, рофекоксиб — 7,4%, целекоксиб — 6%.

Мелоксикам, несмотря на достаточно выраженную ЦОГ-1-ингибицию, угнетает продукцию тромбоксана (рис. 4), что может уменьшать риск тромбоэмболических осложнений и что подтверждено в исследовании. Кроме того, пилотное слепое исследование с участием 120 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями показало эффективность мелоксикама в предупреждении острого коронарного синдрома (рис. 5, рис.6).

Дизайн исследования:
1-я группа: мелоксикам, ацетилсалициловая кислота и гепарин против терапии ацетилсалициловой кислотой и гепарином на период госпитализации и в течение 30 дней после выписки из стационара;
2-я группа: мелоксикам — 15 мг внутривенно при поступлении и затем — 15 мг/сутки (1 таблетка).

Проведенные нами исследования по применению мелоксикама для купирования боли в суставах при ревматоидном артрите, остеоартрозе, боли в спине (как парентерально, так и ректально и перорально в дозе 15 мг) показали его высокую эффективность.

Нимесулид также безопасен, как рофекоксиб и целекоксиб, но его активность в отношении купирования боли статистически достоверно выше.

Нитро-НПВП находятся на стадии клинических испытаний.

Из группы стереоселективных (ахиральных) НПВП только S(+)-энантиомер (эутомер) способен эффективно взаимодействовать с ЦОГ, в то время как R(-)-энантиомер (дистомер) является абсолютно неэффективным.

Появившийся в Украине в течение последних 2 лет новый стереоселективный правовращающийся изомер кетопрофена — декскетопрофен как анальгетическое средство получил широкое применение для купирования острого болевого синдрома при различной патологии, особенно в ревматологии.

Декскетопрофена трометамол (dexketoprofen trometamol) имеет два механизма действия:
• центральный — блокировка болевого импульса;
• периферический — подавление раздражения нервных окончаний.

Достоинства препарата:
• высокая липофильность обеспечивает проникновение через гематоэнцефалический барьер;
• способен оказывать центральное действие на уровне задних столбов спинного мозга — деполяризация нейронов;
• способен селективно блокировать рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартат), которые участвуют в модуляции болевого импульса — ингибирует образование кинуреновой кислоты — антагониста NMDA;
• прямое и быстрое действие на трансмиссию боли.

На сегодняшний день в арсенале врача имеется достаточное количество НПВП с выраженным анальгетическим действием как неселективных (наиболее применяемый — диклофенак), так и селективных с быстро наступающим эффектом (мелоксикам, нимесулид). В последнее время для купирования острой послеоперационной боли и острой боли в нижней части спины используют парекоксиб.

Список литературы находится в редакции.