Рекомбинантные цитокины как средства профилактики и комплексного лечения при хирургическом сепсисе: патогенетическое обоснование применения

Дисфункция иммунной системы формируется при различных патологических состояниях [8, 18, 22, 31, 38, 78]. Инфекционные осложнения у больных хирургического профиля обычно развиваются при несостоятельности противоинфекционного иммунитета в условиях иммунодепрессии различной природы [8, 23-25, 40, 46, 48, 76, 85, 87, 88, 100, 117]. Поэтому оправдан поиск новых медикаментозных составляющих комплексной терапии этих осложнений [82, 84, 89, 90, 95], которые способны предотвращать и эффективно корригировать дисфункцию иммунной системы и дополняют лечение этиологической направленности. В этом качестве перспективны такие мощные иммуноактивные лекарственные средства, как цитокиновые препараты.

Анализ эффективности включения современных иммунокорректоров из группы генно-инженерных (рекомбинантных) цитокинов в комплексное лечение тяжелых хирургических больных позволяет также лучше понять патогенез гнойно-септической патологии и уточнить представления о роли иммунных нарушений в развитии основных патологических процессов. В результате подобного анализа могут стать и более понятными общие потенциальные возможности терапии патогенетической направленности, включая и те способы, которым в современных стандартах лечения сепсиса не уделяется достаточного внимания. Объективное рассмотрение обозначенных выше вопросов, основанное на фактических данных, отвечающих критериям доказательной медицины, вероятно, будет способствовать и более критическому отношению специалистов хирургического профиля к практике нерационального применения антибиотиков для профилактики и лечения инфекционных осложнений.

В этой связи необходимо искать ответы на ряд крайне важных вопросов. Предстоит выяснить, каковы эффективность адекватной иммуноориентированной терапии как компонента комплексного лечения, способность современных иммунокорректоров кардинально изменить клиническое течение и исход жизненно опасных заболеваний, при которых требуются хирургические вмешательства. Следует уточнить: может ли включение в комбинированную терапию иммуноактивных лекарственных препаратов заместительного типа действия – донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения, некоторых рекомбинантных цитокинов – при хирургическом сепсисе значимо снижать летальность больных; являются ли полиспецифические иммуноглобулины при тяжелом хирургическом сепсисе эффективными средствами патогенетической терапии по отношению к развивающимся иммунным нарушениям. Необходимо изучение патогенеза дисфункции иммунной системы, определение параметров ее структурной организации, функциональных критериев иммунореактивности, пригодных для диагностики вторичной иммунной недостаточности у пациентов с гнойно-септической патологией, критериев оценки эффективности использования иммунокорректоров и, наконец, что наиболее важно для клинической практики, – критериев выбора конкретного иммунокорректора из всего множества иммуноактивных лекарственных препаратов.

Попытка ответить на обозначенные вопросы с использованием фактических данных, полученных в проспективных рандомизированных клинических исследованиях с двойным слепым контролем, проведенных в российских хирургических стационарах, является основной целью статьи, которая предлагается вниманию заинтересованных читателей.

Предпосылки использования иммуноактивных лекарственных препаратов для профилактики инфекционных осложнений и в составе комплексного лечения у хирургических больных

При тяжелой хирургической патологии с системным воспалительным ответом в патогенезе – травматической болезни, остром деструктивном панкреатите, хирургическом сепсисе – в качестве патогенетических факторов ведущее значение, несомненно, имеют полипептидные медиаторные системы каскадного протеолиза, а также клетки, которые продуцируют эти медиаторы и активируются ими. Очевидно также, что дисфункция иммунной системы, как обусловленная генерализованным воспалением, так и связанная с нарастающей иммунодепрессией, является не просто фоном, а одним из главных компонентов патогенеза – тем маховиком, который раскручивает основные патологические процессы [6, 8, 22-25, 37, 48, 55, 72, 85, 113]. Для тяжелой хирургической патологии характерна чрезвычайно высокая летальность как следствие остро развивающейся полиорганной несостоятельности (летальность в ранние сроки) и присоединяющихся инфекционных осложнений (летальность в поздние сроки) [6, 15, 23-25, 32, 33, 37, 48, 55, 83]. Перечисленные доводы могут рассматриваться как предпосылки необходимости включения средств иммунокоррекции в интенсивную опережающую терапию. Однако для иммунокорректоров как компонента интенсивной опережающей терапии (так же, как и для любого другого компонента подобной терапии) недопустимо использование системы двойных стандартов при оценке эффективности их включения в лечение.

Критерии оценки эффективности и выбор препаратов среди известных иммуноактивных лекарственных средств. Возможности рекомбинантных цитокинов в качестве средств иммунокоррекции в хирургии

Эффективность включения в комплексное лечение хирургических больных любых иммуноактивных лекарственных средств должна оцениваться по наиболее жесткому из известных клинических критериев – госпитальной летальности (как ранней, так и поздней), а не по изменениям параметров иммунного статуса пациентов, что, к сожалению, имеет место [3, 56]. Следовательно, препаратами выбора для проведения иммуноориентированной терапии у таких пациентов могут быть только те иммунокорректоры, которые способны существенно влиять на летальность. При проведении опережающей интенсивной терапии следующим по клинической значимости критерием оценки эффективности иммуноактивного лекарственного средства необходимо считать его способность предупреждать развитие инфекционных осложнений, прежде всего сепсиса [23-25, 37, 40].

Имеются доказательные клинические результаты [6, 15, 25, 32, 71, 80, 82, 89, 95, 99, 101, 108], подтверждающие эффективность, в соответствии с рассмотренными выше критериями оценки, применения у больных с тяжелой хирургической патологией таких известных иммуноактивных средств [19, 21, 35, 44, 56, 70, 78], как: 1) методы уменьшения выраженности эндо- и экзотоксикоза путем усиления естественных процессов детоксикации; 2) средства восстановления состояния клеточных мембран и энергетического потенциала иммунокомпетентных клеток (углеводно-аминокислотные препараты, препараты витаминов и кофакторов клеточного дыхания, антиоксиданты и протекторы клеточных мембран); 3) средства заместительной иммунокоррекции (полиспецифические иммуноглобулины, препараты цитокинов). Из перечисленных лекарственных веществ особого внимания заслуживают рекомбинантные препараты цитокинов.

Потенциальные возможности рекомбинантных цитокинов сегодня хорошо известны [21, 22-25, 68, 70, 80, 81, 87, 94, 98, 101, 107, 108, 112]. При многих тяжелых заболеваниях именно цитокиновые препараты широко применяют по жизненным показаниям. Из них при инфекционной и гнойно-септической патологии чаще всего прибегают к интерферонам, а также ростовым и колониестимулирующиь факторам [21, 35, 41, 70, 71, 78, 80, 89, 98, 101]. Для лечения хирургических больных расширяется практика использования некоторых интерлейкинов [7, 21, 24, 81, 107].

В проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях по критерию уменьшения летальности при хирургическом сепсисе доказана эффективность цитокинотерапии рекомбинантными препаратами: миелоцитокинами (G-CSF, GM-CSF), гамма-интерфероном и дрожжевым интерлейкином-2 человека (rIL-2) [1, 23-25, 51, 53, 76, 80, 89, 95, 101, 108].

Препараты цитокинов (в частности, rIL-2) являются мощными средствами патогенетической иммуноориентированной терапии и эффективны, в том числе, при наиболее тяжелых иммунных расстройствах, характерных для хирургической патологии и предопределяющих развитие инфекционных осложнений у хирургических больных, благодаря тому, что, во-первых, дрожжевой rIL-2 человека (ронколейкин) – это аналог естественного компонента иммунорегуляции, во-вторых, он обладает ярко выраженной и многофакторной иммунокорригирующей активностью [22, 24, 78, 81, 94], составляющие которой иллюстрирует таблица 1.

Так как эффективность воздействия препарата на иммунную систему определяется характером и глубиной иммунных расстройств и не зависит от биологической организации инфекционного возбудителя, то в качестве иммунокорректора rIL универсален. Его применение оправдано при различных инфекционных заболеваниях, включая госпитальные инфекции [24, 29]. В-третьих, как и другие цитокиновые препараты, дрожжевой rIL-2 может рассматриваться как средство активной и пассивной иммунотерапии. Подобная оценка правомочна, ибо помимо заместительных эффектов он способен избирательно активировать специфический адаптивный иммунитет по отношению к возбудителю. При формировании ответа иммунной системы в условиях инвазии эндогенный IL-2 является одним из основных регуляторных цитокинов процесса мобилизации факторов и механизмов адаптивного иммунитета [22, 23, 30, 42, 77, 78].

К настоящему времени в различных российских хирургических стационарах дрожжевым rIL-2 человека пролечены десятки тысяч больных с тяжелыми инфекционными осложнениями. Для данного препарата реализован дизайн двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования и проведены многоцентровые клинические испытания, а их результаты оценены по критериям доказательной медицины [23, 24, 29, 37, 40, 51, 54, 58, 61-63, 76]. Для иллюстрации клинической эффективности препарата ронколейкин далее будут использованы фактические данные, полученные в клинических исследованиях, выполненных в хирургических стационарах Военно-медицинской академии и Государственного научно-исследовательского института скорой помощи имени И.И. Джанелидзе (Санкт-Петербург), а также в хирургических стационарах Новосибирска.

Таким образом, при клиническом применении препаратов рекомбинантных цитокинов масштабно реализована новая методология этиопатогенетической терапии – регуляторная терапия, или терапия сопровождения [41]. Это принципиально изменяет целевую установку иммунокоррекции – от коррекции параметров иммунной системы как самоцели [3, 56] к необходимости оценки общей клинической эффективности применения иммунокорректоров, что имеет огромное практическое значение при тяжелой хирургической патологии, ибо любое лекарственное средство, которое способно значимо повышать эффективность комплексного лечения, позволяет рассчитывать и на возможность уменьшения летальности у данной категории больных.

Инфекционные осложнения у пациентов с хирургической патологией: значение дисфункции иммунной системы, патогенетическая структура иммунных расстройств, иммунные нарушения и полиорганная недостаточность

Известно, что сепсис – это особая форма ответа организма на этиопатоген. Он может развиваться при самых различных заболеваниях, которые сопровождаются инфекционным процессом, но только в случае недостаточности противоинфекционных защитных механизмов – как обеспечиваемых факторами конституционного иммунитета, так и связанных с механизмами приобретенного, или адаптивного иммунитета. Очевидно, что проблема несостоятельности иммунной системы приобретает ведущее значение, когда речь идет о сепсисе [1, 6, 14, 23-26, 28, 29, 34, 42, 46-48, 61, 73, 85, 87, 88, 99, 103, 114, 116, 117]. При характеристике сепсиса как варианта течения инфекционного процесса, который манифестируется совокупностью соответствующих клинических симптомов и может выявляться по очень ограниченному набору лабораторных диагностических критериев [2, 6, 9, 14, 43, 60, 67, 69, 74, 79, 83, 84, 102, 104, 105, 109], в частности по уровню в циркуляции С-реактивного протеина, IL-6 и прокальцитонина, специалисты основное внимание сосредотачивают на вирулентных свойствах возбудителей [2, 4, 11, 43, 59, 60, 91, 92, 110] и на анализе генерализованной воспалительной реакции [8, 17, 72] /системного воспалительного ответа [2, 43, 59, 67, 79, 84, 85, 104, 109, 113].

Иммунные расстройства, которые приводят к несостоятельности системы иммунитета и в конечном итоге к сепсису, оказываются за рамками обсуждаемой проблемы. Очевидно, что колонизация возбудителями и эскалация инфекции являются предрасполагающими факторами развития сепсиса. Значение колонизации особенно важно при развитии нозокомиального сепсиса, вызываемого условно-патогенной флорой, инвазия которой возможна только в условиях иммунодепрессии. Поэтому роль иммунодепрессии как компонента иммунных расстройств имеет особое значение [12, 22, 25-29, 48, 85, 88, 103, 114, 117]. Когда речь идет о тяжелом сепсисе, то определяющими оказываются критерии синдрома полиорганной несостоятельности, или недостаточности (MODS, СПОН) [6, 14, 57, 60, 67, 79, 83, 84, 93, 96, 102]. Так как в перечень признаков полиорганной недостаточности (ПОН) ни один из показателей иммунных расстройств не включен, то закономерен вопрос: как дисфункция иммунной системы соотносится с этим синдромом? Кардинальным является и вопрос о том, способны ли адекватные иммунокорректоры влиять при гнойно-септической патологии на развитие и тяжесть проявления ПОН.

В таблице 2 приведены данные об иммунных расстройствах, которые отмечены у больных острым деструктивным панкреатитом [40, 63]. Оказалось, что в ферментативной фазе заболевания уже формируется выраженная дисфункция иммунной системы, признаком которой является тенденция к снижению соответствующих параметров иммунного статуса пациентов. В дальнейшем иммунный статус больных обычно соответствует двум типам иммунореактивности: гиперреактивность (SIRS-ответ), и гипореактивность (CARS-ответ). При реагировании иммунной системы по варианту SIRS-ответа большинство параметров иммунного статуса в реактивной стадии заболевания восстанавливается. Если же иммунная система не выходит из состояния ранней иммунодепрессии (CARS-ответ), то ее дисфункция продолжает усугубляться [25, 40].

Смертность больных при остром деструктивном панкреатите даже в специализированных хирургических стационарах обычно составляет 20-25% [33, 40, 52, 64]. Основными причинами летальных исходов оказываются: в стадии ферментемии – шок и полиорганная несостоятельность (так называемая ранняя смерть) [40]; в реактивной стадии – нагноение перипанкреатического инфильтрата с исходом в панкреатогенный сепсис (так называемая поздняя смерть [40, 63, 64]). Частота развития инфекционных осложнений напрямую зависит от объема панкреонекроза. При крупноочаговом панкреонекрозе перипанкреатические инфильтраты подвергаются нагноению у 60-80% пациентов, а при субтотальном – у всех больных, переживших ферментативную стадию, возникают тяжелые инфекционные осложнения [40]. Сопутствующий Т-клеточный иммунодефицит с преобладанием в структуре иммунных дисфункций проявлений общей иммунодепрессии характерен практически для всех больных. Его выраженность является прогностическим фактором, определяющим выживаемость пациентов [40, 63].

Таким образом, проявления системной иммунодепрессии, которые обычно рассматриваются в контексте гипореактивности иммунной системы (CARS-ответ) [10, 14, 34, 48, 72, 85, 113, 114] в ферментативную фазу острого деструктивного панкреатита, выявляются независимо от варианта последующего реагирования иммунной системы. Аналогичная закономерность отмечена и для дисфункции иммунной системы, сопутствующей тяжелой механической или огнестрельной травме [37-39, 55, 58].

Совершенно очевидно, что наблюдаемые при хирургической патологии и весьма выраженные иммунные расстройства необходимо корригировать с помощью мощных иммунотропных препаратов соответствующего спектра фармакодинамической активности. Обязательным компонентом адекватного иммунокорректора для лечения подобных расстройств, которые необходимо классифицировать как Т-лимфоцитарно-моноцитарную структурно-функциональную вторичную иммунную недостаточность [22-28, 30, 40, 55, 61, 63, 87, 88], является лимфотропность, а это свойство обеспечивается наличием специализированных рецепторов на функционально активных лимфоцитах. В этом случае будут наблюдаться прямые активационные эффекты подобного лекарственного препарата в отношении соответствующих лимфоидных клеток. При декомпенсированной иммунной недостаточности с выраженной системной иммунодепрессией применение любых иммунокорректоров, не отвечающих выше обозначенным характеристикам (то есть обладающих не прямым, а индуктивным типом активности по отношению к лимфоцитам), абсолютно бесполезно. Следовательно, при тяжелой хирургической патологии, в частности при хирургическом сепсисе, патогенетическая структура дисфункции иммунной системы с преобладанием системной иммунодепрессии определяет алгоритм выбора конкретного иммунокорректора среди множества возможных средств иммуноориентированной терапии. Глубина иммунных нарушений и сопутствующие патологические процессы (шок, микроциркуляторные расстройства, гипоксия) требуют использования препаратов достаточной мощности, обладающих преимущественно прямыми иммунотропными эффектами. Иммунокоррекция будет эффективной только в том случае, когда спектр фармакодинамической активности иммунокорректора будет максимально совпадать с патогенетической структурой иммунных расстройств [13, 14].

Данные о клинической эффективности включения иммунотерапии дрожжевым rIL-2 человека в комплексное лечение хирургических пациентов, полученные совместно с сотрудниками Института клинической иммунологии СО РАМН, кафедры военно-полевой хирургии Российской военно-медицинской академии, Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи имени И.И. Джанелидзе, могут быть приняты за основу методологии обоснования критериев выбора эффективного иммунокорригирующего лекарственного средства как компонента интенсивной опережающей терапии [23-25, 37, 40, 62, 63, 76].

Характеристика обследованной группы пациентов представлена в таблице 3, параметры иммунного статуса хирургических больных с инфекционными осложнениями [76] – в таблице 4. Из приведенных в этих таблицах данных видно, что у обследованных имеются проявления полиорганной дисфункции, а по всем параметрам иммунореактивности различия между донорами (условно нормальный иммунный статус) и больными – значительны (вероятность различий составила 99%, а выраженные иммунные расстройства были отмечены практически у всех пациентов с генерализованными инфекционными осложнениями). Частота встречаемости тех или иных составляющих дисфункции иммунной системы у хирургических больных показана на рисунке: по таким критериям, как уменьшение числа мононуклеарных клеток, экспрессирующих активационный маркер HLA-DR, и снижение КонА- индуцированной продукции IL-2 в культуре мононуклеаров, частота встречаемости соответствующих иммунных нарушений превышает 80%, по другим составляющим – не бывает ниже 50%.

У пациентов с тяжелым хирургическим сепсисом (сепсис, осложненный развитием ПОН) дисфункция иммунной системы (табл. 5) значительно более выражена и диагностируется чаще, чем несостоятельность любой другой органной системы (табл. 6).

Заключение

Таким образом, вторичная иммунная недостаточность развивается у большинства хирургических пациентов с генерализованными формами инфекционных осложнений. Вторичная иммунная недостаточность, лабораторно диагностируемая по параметрам иммунного статуса, которые приведены в таблицах 4, 5 и на рисунке, предопределяется иммунными расстройствами, непосредственно зависящими от дефицита продукции эндогенного IL-2 [22, 23, 26, 27, 29]. Очевидно, что у таких больных роль дисфункции иммунной системы в развитии синдрома ПОН весьма существенна. Значение этого принципиально важного обстоятельства специалисты, которые занимаются проблемой интенсивной терапии больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком, обычно игнорируют. В перечни признаков полиорганной дисфункции, которые приводят различные авторы [14, 33, 43, 60, 67, 83, 102] – нарушение сознания, метаболический ацидоз, гипоксемия, респираторный дистресс-синдром взрослых, тромбогеморрагический синдром, повышение содержания билирубина в крови (недостаточность функции печени), повышение уровня креатинина в крови и снижение диуреза (недостаточность функции почек), гипотензия и нестабильность артериального давления (сердечно-сосудистая недостаточность), – ни один из критериев дисфункции иммунной системы до сих пор не включен.

В действительности тяжелые иммунные дисфункции являются не просто ранним и достоверным признаком развивающегося синдрома ПОН, а во многом обеспечивают формирование и последующее прогрессирование этого угрожающего жизни состояния [25, 28, 29]. В наибольшей степени это связано с неадекватным функционированием сторожевой полисистемы плазмы крови, пептидных медиаторов – цитокинов, лейкокининов, лизосомальных ферментов и отвечающих на эти медиаторы клеток [8, 25, 29, 34, 37, 72, 87, 88, 113, 114, 116]. Другой важный фактор, имеющий непосредственное практическое значение, ибо с ним связано развитие последующих гнойно-септических осложнений, – это общая иммунодепрессия как компонент дисфункции иммунной системы [25, 26, 37, 40, 48, 88, 113, 114].

Наличие многочисленных иммунных расстройств у пациентов хирургического профиля, их выраженность и преимущественно депрессивная направленность диктуют необходимость рассмотрения дисфункции иммунной системы как значимого компонента полиорганной дисфункции, в особенности у хирургических больных с генерализованными формами инфекционных осложнений. Это является патогенетическим обоснованием необходимости рассмотрения препаратов заместительной иммунокоррекции – донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения и некоторых рекомбинантных цитокинов, в частности дрожжевого рекомбинантного IL-2 человека, – в качестве перспективных лекарственных средств профилактики и лечения.

Список литературы находится в редакции.

Продолжение читайте в следующем номере.