Патогенетичні аспекти комплексної терапії хворих на гострий некротичний панкреатит у стадії поліорганної дисфункції

Серед хворих на гострий панкреатит, гострий некротичний панкреатит (ГНП) розвивається у 
15-30% осіб і зумовлює летальність близько 20% навіть у спеціалізованих центрах, яка не має тенденції до зниження протягом останніх років [3]. Відмічаються два піки смертності серед пацієнтів із гострим панкреатитом: один спостерігається протягом першого тижня захворювання і зумовлений розвитком синдрому поліорганної 
дисфункції [9], інший частіше виникає після другого тижня у зв’язку з гнійно-септичними ускладненнями [7].
Покращання результатів лікування хворих на ГНП неможливе без чіткого розуміння основних ланок патогенезу захворювання. У багатьох випадках проводять терапію, спрямовану на ліквідацію окремих симптомів, тобто вона не є патогенетичною. Мета цієї роботи – визначити патогенетично обгрунтовані принципи консервативної терапії у пацієнтів із ГНП, яку необхідно починати відразу після госпіталізації, оскільки вже через 72 години від початку захворювання медіатори запальної відповіді активують каскадні системи організму і проявляють свої цитотоксичні властивості.
Початкове лікування хворих на ГНП включає адекватне знеболювання, поповнення об’єму циркулюючої крові, ліквідацію гіпоксії, корекцію електролітного балансу, профілактику гнійно-септичних ускладнень тощо.
У патогенезі панкреатиту суттєву роль відіграють цитокіни, які являють собою групу низькомолекулярних протеїнів з багатовекторною дією. Фактор некрозу пухлини a, інтерлейкіни (ІЛ-1β, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-18) та молекули адгезії призводять до виникнення системної запальної відповіді, розвитку місцевих та системних ускладнень 
некротичного панкреатиту. В основі молекулярних і клітинних механізмів поліорганної дисфункції лежить взаємозв’язок активованих клітин (нейтрофілів, моноцитів/макрофагів, лімфоцитів, тромбоцитів, клітин ендотелію) і продукції медіаторів запалення (цитокінів, ензимів, кисневих радикалів тощо).
Адекватне знеболювання – необхідна складова інтенсивної терапії хворого на ГНП. У пацієнтів із больовим синдромом частота дихання з розвитком гіпоксії має тенденцію до зростання, що збільшує неконтрольовану втрату рідини, знижує легеневий об’єм за рахунок шунтування, яке погіршує функцію легенів і підвищує ризик тромбозу глибоких вен. Наркотичні анальгетики – препарати вибору, найбільш оптимальний спосіб введення – подовжена перидуральна анестезія з використанням суміші фентанілу (1,0-2,0 мкг/мл) та місцевого анальгетика подовженої дії – бупівакаїну (1 мг/мл). При проведенні перидуральної анестезії достатнього рівня анальгезії досягають при значно менших дозах, не спостерігається побічна дія, притаманна опіатам, зокрема обстипаційний ефект і пригнічення дихання. Ризик ускладнень перидуральної анестезії, зокрема епідуральної гематоми або інфікування перидурального простору, є незначним порівняно з його перевагами. Разом з наркотичними анальгетиками патогенетично обгрунтованим є використання нестероїдних протизапальних препаратів (кеторолак, моваліс), які блокують дію циклооксигенази-2 і нуклеарний фактор каппа B (NF-κB).
Транссудація рідини з кров’яного русла у черевну порожнину – основна причина гіповолемії при гострому панкреатиті. Для відновлення адекватної мікро- і системної циркуляції необхідно створити ізоволемічну гемодилюцію, при якій вводять збалансовані електролітні та колоїдні розчини або розчини гідроксиетилкрохмалю (рефортан, стабізол). Це знижує гематокритне число і зменшує зони гіпоперфузії або відсутньої перфузії, які виявляють при комп’ютерній томографії. Своєчасне адекватне поповнення об’єму циркулюючої крові запобігає виникненню ішемічно-реперфузійних пошкоджень. Після швидкого введення кристалоїдних розчинів рівень інфузій повинен грунтуватися на розрахунку основних потреб рідини (35 мл/кг щоденно) і подальших втратах. Недоліком кристалоїдних розчинів є те, що вони недовго циркулюють у судинному руслі, легко проникають через стінку судин, що призводить до збільшення набряків. 
У пацієнтів із тяжким перебігом гострого панкреатиту чи в тих, які мають серцево-легеневу патологію, встановлення центрального венозного катетера або інколи катетеризація легеневої вени є необхідними.
Адекватне кровопостачання тканин забезпечує достатній транспорт кисню (серцевий викид та вміст O2 в крові). Гіпердинамічної циркуляції (високий серцевий викид) можна досягти за допомогою введення кардіоінотропних середників, зниження системного судинного опору та гіперволемічної/ізоволемічної гемодилюції. Використання інотропних середників для підвищення серцевого викиду в критично хворих є дискутабельним. З одного боку, адреналін та норадреналін підвищують артеріальний тиск та серцевий викид, а з іншого – їх застосування є ризикованим у зв’язку з помітним зростанням споживання кисню серцевим м’язом, серцевого післянавантаження (норадреналін) та частим розвитком серцевих аритмій (адреналін). Крім того, вони можуть спричиняти зменшення кровопостачання органів черевної порожнини, у тому числі підшлункової залози та слизової кишечнику. 
Допамін і добутамін мають більш сприятливі ефекти на серце при порушеннях циркуляції крові у тяжких хворих. Позитивними ефектами β-адренергічних агоністів є покращання панкреатичного/спланхнічного кровотоку і сатурації гемоглобіну киснем. Інфузія допаміну в дозі 
5 мкг/кг/хв блокує просочування плазми у парапанкреатичну клітковину. Введення добутаміну приводить до підвищення серцевого викиду та постачання кисню, хоча препарат має чіткі протипоказання, такі як ішемія міокарда. 
Допексамін – інший синтетичний катехоламін, який, головним чином, діє на β₂- і α₁-рецептори, а на β₁- і 
a2-рецептори має незначний вплив. Допексамін викликає розширення судин і збільшує серцевий викид без зростання потреби серцевого м’яза в кисні. Крім того, він підвищує кровообіг у печінці, нирках, органах травного тракту. При тяжкому перебігу з гранично низьким системним судинним опором інколи виникає необхідність введення малих доз α-агоністів (норадреналін).
Гіповолемія, надмірний синтез прозапальних цитокінів і молекул адгезії зумовлюють порушення мікроциркуляції, які проявляються спазмом артеріол, розвитком стазу в капілярах з наступною тканинною гіпоксією і збільшенням набряку не лише у підшлунковій залозі, але й у віддалених органах, зокрема легенях, печінці й товстій кишці [17]. Ці процеси опосередковуються дією ІЛ-8, 
ІЛ-18, ICAM-1 та Е-селектину, що є основою для застосування у хворих на некротичний панкреатит подовженої регіонарної артеріальної інфузії медикаментозних середників, зокрема інгібіторів протеаз, антибіотиків тощо. Інтраартеріальне введення апротиніну й антибіотиків дозволяє досягти їх високих концентрацій у паренхімі підшлункової залози та печінці. Порівняння ефективності блокування протеаз і синтезу прозапальних цитокінів свідчить про перевагу інтраартеріальних інфузій над традиційними внутрішньовенними [2, 18]. 
Дотепер не існує загальноприйнятих специфічних середників для лікування гострого панкреатиту. На жаль, ефективність більшості препаратів, що мали успіх у терапії експериментального панкреатиту, в клінічній практиці виявляється лише при профілактичному введенні або протягом перших 48 годин від моменту виникнення захворювання, але переважна кількість хворих поступає до лікарні після цього терміну. В ході клінічних досліджень ускладнень і летальності при використанні соматостатину й октреотиду при гострому панкреатиті спостерігали незадовільні результати, тому ці препарати не можна рекомендувати для широкого застосування [4, 11]. Перспективними у лікуванні гострого панкреатиту визнано лексипафант (антагоніст фактора активації тромбоцитів), проглумід i локсиглумід (антагоністи рецепторів холецистокініну) [12]. 
Багаторічний досвід застосування інгібіторів протеаз свідчить, що вони ефективні лише тоді, коли їх вводять у перші 72 години від моменту виникнення захворювання або з профілактичною метою, зокрема перед ретроградною панкреатикохолангіографією. Інгібітори протеаз, які застосовують для лікування гострого панкреатиту, повинні блокувати різні типи протеаз як у внутрішньоклітинному, так і позаклітинному просторі. Апротинін має високу молекулярну масу і не може блокувати внутрішньоклітинне активування ферментів. Крім того, він виявляє активність щодо плазміну, кініногеназ, трипсину і хімотрипсину, які здійснюють найменший пошкоджуючий вплив порівняно з ліпазою, фосфоліпазою А₂ й еластазою. Кращий ефект мають низькомолекулярні інгібітори протеаз – габексата месилат і нафамостата мезілат, які діють у середині ацинарних клітин і ефективні щодо цих ферментів, а також мають протизапальну і антиоксидантну дію [5]. Використання інгібіторів протеаз у більш пізні терміни захворювання з метою блокування панкреатичної секреції є недоцільним, оскільки доведено, що після 72 годин зовнішньосекреторна функція підшлункової залози знижена. Після цього їх застосовують для попередження розладів мікроциркуляції, коагуляції та секвестрації гранулоцитів у легеневу паренхіму.
Численні експериментальні дослідження свідчать, що одним із чинників, що відіграють вирішальну роль у патогенезі гострого панкреатиту, є NF-κB, який стимулює синтез багатьох інтерлейкінів, молекул адгезії, зокрема ICAM-1, Е-селектину, метаболітів арахідонової кислоти, активних метаболітів кисню й азоту [14]. Блокування його активності зменшує експресію прозапальних цитокінів, адгезію й міграцію лейкоцитів.
На сучасному етапі важливе значення у розвитку і прогресуванні важких форм гострого панкреатиту мають цитокіни й активний метаболіт кисню. Використання в комплексній терапії середників із антицитокіновими властивостями (пентоксифілін, цитостатики, глюкокортикоїди) зменшує негативні ефекти прозапальних цитокінів та знижує їх рівні у сироватці крові, що сприятливо впливає на перебіг захворювання. При цьому перевагу віддають пентоксифіліну, який не має виражених побічних ефектів і не пригнічує синтез протизапальних цитокінів, зокрема ІЛ-10. Крім того, пентоксифілін пригнічує індуковане ліпополісахаридом підвищення концентрацій продуктів перекисного окислення ліпідів, мієлопероксидази та активності фосфоліпази А₂.
Дексаметазон та преднізолон індукують синтез матричної РНК ІκВα (інгібітор κB) у клітинах, які виділяють рецептори кортикостероїдів [13]. Підвищення синтезу ІκВα призводить до затримки р65 у цитоплазмі, що зумовлює збереження NF-κB у вигляді неактивного комплексу і, відповідно, зменшення експресії генів, залучених до розвитку синдрому системної запальної відповіді. Крім того, дексаметазон індукує синтез ліпокортину – інгібітора фосфоліпази А₂, активність якої зростає у пацієнтів із ГНП [16]. 
N-ацетилцистеїн, який є попередником глутатіону, має виражену антиоксидантну активність, зменшуючи вміст активних метаболітів кисню, зокрема гідроксил-радикалів і гіпохлорної кислоти, а також пригнічує активування 
NF-κB, попереджаючи NF-κB-опосередковану транс-крипційну активність [10].
Існує кілька причин, за якими слід призначати антиоксиданти у хворих на гострий панкреатит. Аскорбінова кислота – найважливіший антиоксидант у плазмі: лише коли її запаси виснажуються, ліпіди стають уразливими для оксидації. Вона є потужним скавенджером для ряду вільних радикалів, зокрема гіпохлорної кислоти, що виділяється в 
екстрацелюлярний простір під час незавершеного фагоцитозу, характерного для гострого панкреатиту; попереджає оксидацію гема – ще одного наслідку даного захворювання; відновлює радикали, які утворюються під час приступу. Повільні внутрішньовенні інфузії аскорбату в дозі 500 мг кожні 8 годин не надають надійного захисту від оксидантів, більш ефективною є доза 1 г кожні 6 годин [19]. Помилковим є застосування N-ацетилцистеїну лише протягом перших 24 годин після госпіталізації. Ця концепція грунтується на припущенні, що дані медикаменти можуть швидко відновлювати секрецію з клітин, тим самим зменшуючи запалення, тоді як блокада екзоцитозу зумовлює вивільнення прозапальних субстанцій до інтерстицію підшлункової залози та загального кровообігу. Вважається, що таке лікування повинно бути більш тривалим. Хоча рівень АТФ в еритроцитах перевищує контрольні показники, імовірно, для посилення продукції глутатіону, необхідно компенсувати його втрату в еритроцитах, які відіграють важливу роль у транспорті до органів цього антиоксиданту, а також у відновленні аскорбату в плазмі після його окислення. Ці результати підтверджують необхідність використання глутаміну як компоненту глутатіону, який в подальшому може підвищити рівень даного антиоксиданту в крові. Глутамін стабілізує проникність кишок, що зменшує прояви панкреатичної інфекції внаслідок бактеріальної транслокації, з тенденцією до покращання проліферації лімфоцитів і зниження рівнів циркулюючого ІЛ-8.
Профілактичне введення антибіотиків у пацієнтів із ГНП є обов’язковим, тоді як при набряку підшлункової залози антибіотикотерапія не має суттєвого впливу на перебіг захворювання.
Антибактеріальні препарати, які обирають для лікування хворих на гострий панкреатит, повинні мати широкий спектр дії щодо флори, що зумовлює інфікування вогнищ некрозу і парапанкреатичних скупчень рідини, а також повинні добре проникати у паренхіму підшлункової залози та оточуючі її тканини. Шість рандомізованих досліджень показали, що антибіотики групи іміпенему (тієнам, меронем), фторхінолонового ряду (пефлоксацин, левофлоксацин, гатіфлоксацин), цефалоспоринового ряду (максипім, цефуроксим, цефтріаксон, цефтазидим) активні щодо грамнегативної мікрофлори, яка в основному зумовлює контамінацію некрозів, і у достатніх терапевтичних концентраціях потрапляють у панкреатичний сік і вогнища некрозів [15]. Окрім того, що фторхінолони (гатіфлоксацин) мають виражений антибактеріальний ефект, вони здатні зменшувати місцеве накопичення прозапальних цитокинів, зокрема ІЛ-6 та ІЛ-8. Подібні до них цефалоспоринові антибіотики, які здатні пригнічувати експресію матричної РНК ІЛ-1 і зменшувати вміст мієлопероксидази в легенях.
Використання з профілактичною метою антибіотиків широкого спектру дії приводить до істотного зниження рівня інфікування і зменшує спектр мікроорганізмів, відповідальних за розвиток нагноєння. На зміну грамнегативній флорі приходять грампозитивні коки і гриби [8]. Грибкова інфекція, особливо грибковий сепсис, є серйозною проблемою, і навіть при проведенні відповідної терапії має високу частоту летальних випадків [6]. Водночас раннє призначення низьких доз флуконазолу може призвести до появи резистентної грибкової флори [1].
Комплексна терапія хворих на ГНП повинна мати патогенетично обгрунтоване спрямування, а не лікувати окремі симптоми захворювання.

Література
1. Переяслов А.А., Чуклін С.М., Іванків Т.М., Чукла Р.О. Антибактеріальна терапія у комплексному лікуванні некротичного панкреатиту // Хірургія України. – 2005. – № 1. – С. 92-95.
2. Переяслов А.А., Чуклін С.М., Іванків Т.М., Чукла Р.О. Внутрішньоартеріальна антибіотикотерапія у комплексному лікуванні деструктивного панкреатиту // Клиническая антибиотикотерапия. – 2004. – № 6. – С. 4-5.
3. Савельев В.С., Филимонов М.И., Бурневич С.З. и соавт. Оценка эффективности вариантов хирургической тактики при инфицированных формах панкреонекрозу // Анналы хирургии. – 2001. – № 5. – С. 30-35.
4. Andriulli A., Leandro G., Clemente R. et al. Meta-analysis of somatostatin, octreotide and gabexate mesilate in the treatment of acute pancreatitis // Aliment Pharmacol Ther. – 1998. – Vol. 12. – 
Р. 237-245.
5. Banfi R., Borselli G., Cappelletti S. et al. Gabexate mesilate and acute pancreatitis: an experience of evidence based drug information for improving rational drug use // Pharm World Sci. – 2005. – Vol. 27. – Р. 121-123.
6. Berzin T.M., Rocha F.G., Whang E.E. et al. Prevalence of primary fungal infections in necrotizing pancreatitis // Pancreatology. – 2007. – Vol. 7. – Р. 63-66.
7. Gloor B., Muller C., Worni M. et al. Late mortality in patients with severe pancreatitis // Br J Surg. – 2001. – Vol. 88. – P. 975-979.
8. Howard T.J., Temple M.B. Prophylactic antibiotics alter the bacteriology of infected necrosis in severe acute pancreatitis // J Am Coll Surg. – 2002. – Vol. 195. – P. 759-767.
9. Isenmann R., Rau B., Beger H. Early severe pancreatitis: characteristics of a new subgroup // Pancreas. – 2001. – Vol. 22. – P. 274-278.
10. Kim H., Seo J.Y., Roh K. et al. Suppression of NF-kB activation and cytokine production by N-acetylcysteine in pancreatic acinar cells // Free Radical Biol Med. – 2000. – Vol. 29. – P. 674-683.
11. McKay C., Baxter J., Imrie C. A randomized, controlled trial of octreotide in the management of patients with acute pancreatitis // Int J Pancreatol. – 1997. – Vol. 21. – Р. 13-19.
12. McKay C.J., Curran F., Sharples C. et al. Prospective placebo-controlled randomized trial of lexipafant in predicted severe acute pancreatitis // Br J Surg. – 1997. – Vol. 84. – Р. 1239-1243.
13. Rakonczay Z., Duda E., Kaszaki J. et al. The anti-inflammatory effect of methylprednisolone occurs down-stream of nuclear factor-kappaB DNA binding in acute pancreatitis // Eur J Pharmacol. – 2003. – Vol. 464. – P. 217-227.
14. Satoh A., Masamune A., Kimura K. et al. Nuclear factor kappa B expression in peripheral blood mononuclear cells of patients with acute pancreatitis // Pancreas. – 2003. – Vol. 26. – P. 350-356.
15. Sharma V.K., Howden C.W. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a meta-analysis // Pancreas. – 2001. – Vol. 22. – Р. 28-31.
16. Takaoka K., Kataoka K., Sakagami J. The effect of steroid pulse therapy on the development of acute pancreatitis induced by closed duodenal loop in rats // J Gastroenterol. – 2002. – Vol. 37. – 
P. 537-542.
17. Takeda K., Mikami Y., Fukuyama S. et al. Pancreatic ischemia associated with vasospasm in the early phase of human acute necroti-zing pancreatitis // Pancreas. – 2005. – Vol. 30. – Р. 40-49.
18. Takeda K., Yamauchi J., Shibuya K. et al. Benefit of continuous regional arterial infusion of protease inhibitor and antibiotic in the management of acute necrotizing pancreatitis // Pancreatology. – 2001. – Vol. 1. – Р. 668-673.
19. Virlos I.T., Mason J., Schofield D. et al. Intravenous n-acetylcysteine, ascorbic acid and selenium-based anti-oxidant therapy in severe acute pancreatitis // Scand J Gastroenterol. – 2003. – Vol. 38. – Р. 262-1267.