Рекомбинантные цитокины как средства профилактики и комплексного лечения при хирургическом сепсисе: клиническая эффективность

Продолжение. Начало в журнале ОНСПВ № 4 2008 года

Доступность и сравнительно невысокая стоимость дрожжевого rIL-2 человека (активная субстанция препарата ронколейкин производится в Российской Федерации) — одного из мощных иммунокорректоров, успешно используемого в хирургии [1, 6, 19, 23, 24, 30, 37, 40, 51–53, 55, 71, 75, 76], послужили основанием для углубленного изучения его клинической эффективности при использовании как средства профилактики и лечения хирургического сепсиса.

Клинические исследования выполняли по методике рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования в процессе лечения пациентов с тяжелой механической травмой, острым деструктивным панкреатитом и тяжелыми формами госпитальных инфекций. Исследования проводили в клинике военно-полевой хирургии Российской военно-медицинской академии, в панкреатологическом центре Санкт-Петербургского государственного научно-исследовательского института скорой помощи имени И.И. Джанелидзе и в клинических стационарах Новосибирска. В этих проспективных исследованиях, выполненных в соответствии с рекомендациями доказательной медицины, особое внимание уделялось вопросам клинической эффективности включения в комплексное лечение больных хирургического профиля иммунотерапии дрожжевым rIL-2.

Эффективность дрожжевого рекомбинантного lL-2 человека как средства профилактики и лечения инфекционных осложнений при механической травме

Пострадавшим с тяжелыми травматическими повреждениями (множественная и сочетанная механическая травма) [24, 37, 39] ронколейкин или плацебо назначали после выполнения необходимых хирургических и реанимационных мероприятий в период относительной стабилизации жизненно важных функций. Эффективность препарата в составе комплексного лечения пострадавших, оцененная по критерию тяжести их состояния и летальности, иллюстрируют данные, представленные на рисунке 1. Дополнительно оценивали также состояние пострадавших в процессе проведения терапии.

В ходе комплексного лечения пострадавшим выполняли две внутривенные инфузии препарата ронколейкин (медленно, капельно) в дозе 0,5 мг (основная группа) или плацебо (контрольная группа) с интервалом 48 часов (на 2–3-и и 4–5-е сутки после травмы). Пострадавшие в клинических группах были рандомизированы по тяжести травмы и тяжести состояния при поступлении. Компоненты комплексного лечения в сравниваемых клинических группах были идентичны. Комплексное лечение включало: восполнение кровопотери, неотложные и срочные оперативные вмешательства, а также анестезиологическое пособие, респираторную поддержку, активную инфузионно-трансфузионную терапию; коррекцию метаболических нарушений, нутриентную поддержку и симптоматические лекарственные средства. Одновременно больным проводили антибактериальную терапию (с первых часов после поступления в стационар назначали клафоран/цифазолин или ампициллин по 4 г/сут и гентамицин по 240 мг/сут).

Включение в комплексное лечение пострадавших цитокинотерапии дрожжевым rIL-2 кардинально изменяло исходы травматической болезни. Прежде всего, резко уменьшалась летальность. При одинаковой прогнозируемой летальности в сравниваемых группах в контрольной группе практически половина пациентов погибла либо от рано развившейся полиорганной недостаточности (ПОН), либо от гнойно-септических осложнений. Среди получавших цитокинотерапию летальность составила 15%. Был отмечен и профилактический эффект ранней цитокинотерапии ронколейкином в отношении вероятности развития сепсиса. В группе пациентов, получавших ронколейкин, сепсис развился у двух пострадавших, и ни один не погиб от сепсиса. В контрольной группе сепсис диагностировали у 14 пациентов, 12 из которых погибли. Летальный исход вследствие развития тяжелого сепсиса наступил в 40% клинических случаев [11].

При анализе структуры других осложнений были также выявлены существенные различия. В опытной группе преобладали легкие формы гнойно-септических осложнений, тогда как в контрольной — сепсис и тяжелая пневмония. Сравнительный анализ структуры инфекционных осложнений в группах показал, что доля тяжелых висцеральных воспалительно-инфекционных осложнений, прежде всего пневмоний и сепсиса с ПОН, в группе ронколейкина оказалась значительно меньшей (35 и 4% случаев), чем в группе плацебо (51 и 19% случаев).

Помимо существенного уменьшения частоты случаев осложненного течения травматической болезни и резкого уменьшения количества летальных исходов у пострадавших, получивших цитокинотерапию, наблюдали также позитивную динамику их состояния (рис. 2).

При анализе сроков пребывания пациентов в отделении реанимации, а также общего срока госпитализации были выявлены достоверные различия между сравниваемыми группами (табл. 1). Так, в сравнении с контрольной группой пациентов, общий срок госпитализации пострадавших, получавших цитокинотерапию, уменьшился на 18 суток.

Таким образом, результаты проведенного двойного слепого контролируемого плацебо рандомизированного клинического исследования позволяют заключить, что травматическая болезнь у пациентов, получивших цитокинотерапию дрожжевым rIL-2 в составе комплексного лечения, протекала более благоприятно. Поскольку пациентам обеих групп в остальном проводили идентичное лечение, то отмеченные различия, несомненно, связаны с включением в терапевтический комплекс ронколейкина.

Эффективность дрожжевого рекомбинантного lL-2 человека как средства профилактики и лечения инфекционных осложнений при остром деструктивном панкреатите

Эффективность включения цитокинотерапии ронколейкином (2–3 внутривенные инфузии препарата в дозе 0,5 мг с интервалом между инфузиями 48 часов, капельно, медленно) в комплексное лечение пациентов с острым деструктивным панкреатитом [40, 63, 64] иллюстрируют клинические данные, которые обобщены в таблице 2.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что и при такой тяжелой хирургической патологии, как острый деструктивный панкреатит, включение цитокинотерапии дрожжевым rIL-2 в состав комплексного лечения резко уменьшало частоту развития гнойно-септических осложнений и панкреатогенного сепсиса. Летальность больных при этом снижалась на 45–48%, даже в условиях проведения максимально ранней и эффективной терапии [40]. Высокая клиническая эффективность включения цитокинотерапии в комплексное лечение больных с деструктивным панкреатитом была подтверждена и наличием ярко выраженного иммунокорригирующего эффекта препарата по параметрам иммунного статуса пациентов в динамике клинических наблюдений.

Комплексная оценка эффективности дрожжевого рекомбинантного IL-2 человека как средства профилактики и лечения генерализованных форм инфекционных осложнений у больных хирургического профиля

Эффективность включения цитокинотерапии дрожжевым rIL-2 в комплексное лечение хирургических больных с различными формами послеоперационных инфекционных осложнений [1, 6, 51, 76] оценивали по критериям наличия клинического, детоксикационного и иммунокорригирующего эффектов. Исследовали также влияние комплексной терапии на показатели летальности.

Ронколейкин пациентам хирургического профиля с послеоперационными инфекционными осложнениями вводили дважды подкожно в дозе 0,5 мг, с интервалом между введениями 48–72 часа. Полученные результаты представлены в таблицах 3 и 4 [1, 76].

Из представленных данных видно, что по совокупности тех критериев, которые были использованы для оценки действия цитокинотерапии, у всех пациентов с гнойно-септической патологией, а также в подгруппах больных с сепсисом и тяжелым сепсисом, в том числе наиболее тяжелым — абдоминальным, установлена ее высокая клиническая эффективность. Так, оказалось, что на фоне цитокинотерапии фактическая летальность снизилась в каждой из клинических подгрупп, а в подгруппе с тяжелым сепсисом — уменьшилась на 33 % [76].

В российском многоцентровом клиническом исследовании эффективности ронколейкина при тяжелом сепсисе также установили, что общая летальность пациентов благодаря цитокинотерапии может быть снижена в два раза (с 44,4 до 22,2%; р=0,04), а 28-суточная — более чем в два раза (с 35,6 до 15,6%; р=0,03) [51].

Влияние цитокинотерапии дрожжевым rIL-2 на объективные критерии тяжести клинической картины и на показатели лабораторного мониторинга у хирургических больных в процессе проведения комплексного лечения иллюстрируют данные [1], представленные в таблице 5.

Наличие иммунокорригирующего эффекта у получивших ронколейкин пациентов было установлено [40, 62, 63, 76] как в отношении количества клеток определенного фенотипа лимфоцитов, так и по тем критериям функциональной активности лимфоцитов, которые непосредственно зависят от уровня продукции мононуклеарами эндогенного IL-2 (табл. 6), что доказывает наличие прямого влияния на эти клетки (в том числе на лимфоциты) проводимой иммуноориентированной терапии. Это доказывает также факт лимфотропности данного препарата.

IL-2-зависимая дисфункция иммунной системы у больных хирургического профиля: возможности коррекции ронколейкином

Оценка дисфункции иммунной системы по наиболее важным параметрам иммунного статуса у тяжелых пациентов хирургического профиля (см. табл. 2, 4, 5 и рис. 1 в статье «Рекомбинантные цитокины как средства профилактики и комплексного лечения при хирургическом сепсисе: патогенетическое обоснование применения» — «Острые и неотложные состояния в практике врача», 2008, № 4) позволила идентифицировать те звенья иммунных расстройств, которые характерны для таких больных. Звенья патогенеза дисфункции иммунной системы, которые являются атрибутивными для хирургической патологии [22, 25, 26], обобщены в таблице 7.

Многогранность биологической активности IL-2 объясняет, почему в условиях его недостаточной эндогенной продукции развиваются разнообразные иммунные нарушения, а также формируются расстройства на уровне интегративной регуляторной системы организма. Очевидно, что эти нарушения оказываются одним из самым существенных звеньев патогенеза дисфункции иммунной системы в целом. Данные расстройства могут быть классифицированы как IL-2-зависимая дисфункция иммунной системы [26, 27]. При этом в определении направленности глубоких и разнообразных нарушений иммунитета факторы и механизмы общей (системной) иммунодепрессии преобладают над активационными эффектами генерализованной воспалительной реакции.

Таким образом, в группах пациентов с тяжелой хирургической патологией (травматическая болезнь, острый деструктивный панкреатит, хирургический сепсис) клиническими исследованиями высокого уровня доказательности, в том числе многоцентровыми с контролем плацебо, установлены составляющие вторичной иммунной недостаточности [29], которые эффективно корригируются с помощью препарата ронколейкин (табл. 7). Эти составляющие являются патогенетически значимыми звеньями (то есть формирующими патогенетическую структуру) вторичной дисфункции иммунной системы, которая характерна для каждой из перечисленных выше нозологий. Степень выраженности этих нарушений столь значительна, что подобная дисфункция по степени выраженности иммунных расстройств должна классифицироваться как вторичная иммунная недостаточность. Очевидно, что при тяжелой хирургической патологии высокая клиническая эффективность цитокинотерапии дрожжевым rIL-2 обеспечивается его качествами эффективного корректора вторичной иммунной дисфункции именно такой патогенетической структуры.

Заключение

Разнообразие и комбинированный характер иммунных расстройств, констатируемых при тяжелом сепсисе и септическом шоке, являются основанием для рассмотрения дисфункции иммунной системы, прежде всего такого ее проявления, как общая иммунодепрессия, в качестве одного из значимых компонентов ПОН, что требует применения адекватных медицинских технологий профилактики и терапии.

Совпадение патогенетической структуры иммунных нарушений у пациентов хирургического профиля, в особенности у тех, которые имеют послеоперационные или посттравматические инфекционные осложнения, со спектром иммуноактивности препарата ронколейкин и многогранность его фармакологических эффектов в отношении иммунной системы обосновывают необходимость использования данного средства в хирургической клинике. Для достижения дальнейших успехов в лечении септических больных необходимо признать выделение иммуноориентированной терапии в качестве патогенетически важного направления комплексного лечения инфекционных осложнений, в частности такой грозной их формы, как тяжелый сепсис.

Патогенетическая направленность средств лекарственной иммунокоррекции заместительного типа действия при сепсисе очевидна, и результаты их практического использования свидетельствуют о том, что эти средства нужно назначать больным хирургического профиля с тяжелым сепсисом по жизненным показаниям.

В клинических исследованиях, отвечающих стандартам доказательной медицины, получены убедительные данные об эффективности цитокинотерапии ронколейкином при профилактике и лечении инфекционных осложнений у хирургических больных, раненых и пострадавших от травм.

В результате применения дрожжевого rIL-2 для лечения хирургических больных с тяжелыми формами инфекционных осложнений доказана их высокая клиническая эффективность по критериям снижения летальности (на 20–35%), наличия клинического, детоксикационного и иммунокорригирующего эффектов у большинства пациентов. Высокая клиническая эффективность этого средства заместительной иммунокорекции является следствием патогенетической направленности его активности на восстановление баланса цитокиновой регуляции системного воспалительного ответа, уменьшение антигенемии и эндотоксикоза, снижение выраженности общей и специфической иммунодепрессии, а также на регуляцию процессов апоптоза клеток и активацию процессов репарации и регенерации тканей.

При применении в целях неспецифической профилактики цитокинотерапия ронколейкином позволяет предохранять (протектировать) иммунную систему от возможности развития острой иммунной дисфункции, и поэтому этот вариант использования может быть определен как цитокиновая иммунопротекция.

При использовании ронколейкина в составе комплексного лечения септических больных на фоне уже развившейся вторичной иммунной недостаточности препарат за счет разнообразных эффектов в отношении клеточных составляющих иммунореактивности реализует свои потенциальные возможности как мощный иммунокорректор патогенетической направленности.

При курсовом применении данного препарата возможно достижение иммунореставрационного эффекта в отношении клеток иммунореактивности и иммунной системы в целом.

Список литературы находится в редакции.

Окончание читайте в следующем номере.