Основи раціональної антибіотикотерапії в клініці дитячих інфекцій

Антибіотикотерапія – це терапія, яка проводиться з використанням лікарських засобів із вибірково направленою дією на пригнічення життєдіяльності збудників інфекційних захворювань, таких як бактерії, віруси, гриби, найпростіші. Сьогодні відомо більше 30 груп антибіотиків, до яких входить майже 300 препаратів.
Раціональне застосування антибіотиків у клініці дитячих інфекційних захворювань передбачає дотримання відповідних правил [5].

Правило відповідності
Лікувальні можливості антибіотикотерапії повинні відповідати особливостям інфекційного захворювання, стану організму хворого та враховувати властивості анти-біотика.

Тип дії антибіотика: бактерицидний, бактеріостатичний
Майже 50 років тому А. Jarish і K. Herxheimer описали терапевтичний шок, який було класифіковано як серйозне ускладнення інфекційного захворювання під впливом антибіотика, що викликав швидке руйнування грамнегативних бактерій. Реакція бактеріолізу в подальшому була названа реакцією Яриша-Герксгеймера. Виникнення 
реакції бактеріолізу при антибіотикотерапії пов'язане із застосуванням переважно антибіотиків бактерицидної дії та зі швидким руйнуванням мікробів і звільненням великої кількості ендотоксинів. Це явище спостерігається, як правило, на початку антибіотикотерапії при введенні великих доз антибіотиків на тлі масивної бактеріємії. 
Антибіотики володіють різним потенціалом індукції викиду ендотоксинів. Ці відмінності пов'язані з механізмами та швидкістю бактерицидної дії антимікробних препаратів. Антибактеріальні препарати різного механізму дії відрізняються ступенем утворення токсинів. Так, бактерицидний антибіотик, що є інгібітором синтезу клітинної стінки бактерії, зумовлює більше утворення токсинів, 
ніж бактерицидний антибіотик, що блокує синтез білка мікроба на рівні рибосом. Дослідження показали, що мінімальний ризик викиду ендотоксинів пов'язаний із застосуванням антибіотиків, що мають швидку бактерицидну дію – «слабких акумулянтів» ендотоксикозу. Швидкою бактерицидністю (загибель бактерій протягом 1 години) володіють карбапенеми, аміноглікозиди, ванкоміцин. Мінімальний ризик вторинного утворення ендотоксинів має місце при застосуванні таких антибіотиків, як цефепим, цефтриаксон, пиперацилін/тазобактам, амоксицилін/клавуланат, глікопептиди. 
Антибіотики з повільним бактерицидним ефектом (загибель бактерій через 2-4 години) – пеніцилін, цефотаксим, монобактам (азтреонам) – сприяють сильному викиду ендотоксинів. Фторхінолони займають проміжне місце. Необхідність створення високої концентрації 
препарату при мінімальній реакції бактеріолізу можлива при правильному виборі антибіотика для стартової терапії й оптимізації режиму введення препарату (табл. 1).
Окрім правильного режиму введення антибіотика, для попередження виникнення реакції бактеріолізу має значення вибір стартового препарату для емпіричної терапії інфекційного захворювання з урахуванням його ендотоксиноутворюючої активності. При тяжких формах сепсису, менінгококцемії, гнійних менінгітах, коли передбачається масивна інвазія мікроорганізмами, необхідно призначати антибіотики, що мають мінімальні ендотоксиноутворюючі властивості. Перевага в стартовій анти-біотикотерапії тяжкої форми менінгококцемії надається цефтриаксону, а не цефотаксиму. На догоспітальному етапі менінгококцемії призначається хлорамфенікол, а не бензилпеніцилін.

Спектр дії: широкий, вузький
Це положення є важливим при виборі антибіотика при емпіричній терапії інфекційного захворювання. 
При цьому повинна враховуватися можлива етіологія захворювання, збудники, які найчастіше викликають захворювання в даному регіоні, їх чутливість до антибіотиків.
В Україні гострі кишкові інфекції (ГКІ) найчастіше викликаються ентеробактеріями, такими як шигели, сальмонели, ешерихії, ієрсинії. За даними досліджень і нашими власними спостереженнями, сьогодні у зв'язку з багаторічним невиправдано широким використанням антибіотиків для лікування діарей у дітей, 70-90% ентеропатогенних мікроорганізмів набули стійкості до таких антибіотиків, як амінопеніциліни, хлорамфенікол, поліміксин М, гентаміцин, тобраміцин. Це робить недоцільним і неефективним використання їх для стартової емпіричної терапії. Препаратами вибору при лікуванні ГКІ є цефалоспорини III покоління, амінопеніциліни, що захищені від дії бета-лактамаз, фторхінолони, нітрофурани місцевої дії, ко-тримоксазол.
Антибактеріальна терапія є основою терапії гнійних менінгітів. Враховуючи те, що збудники гнійних менінгітів у дітей в різні вікові періоди є різними, в якості стартової емпіричної терапії застосовуються антибіотики, до яких передбачається найбільша чутливість останніх (табл. 2).

Чутливість мікрофлори до антибіотиків
При відомій етіології захворювання антибактеріальна терапія призначається з урахуванням чутливості збудника інфекційного захворювання до конкретного антибіотика (табл. 3, 4). 
Останнім часом виникла гостра необхідність враховувати зростаючу пеніцилінорезистентність пневмококів, 
а також резистентність їх до хлорамфеніколу. З огляду на це, при тяжких формах пневмококових менінгітів або за наявності відомостей про резистентність пневмококів до пеніциліну та левоміцетину рекомендується використовувати ванкоміцин у комбінації з цефалоспоринами 
III покоління (цефотаксим). Альтернативною терапією пневмококового менінгіту може бути використання комбінації цефалоспорину III покоління та рифампіцину, лінезолідів (зівокс). При помірно вираженій резистентності пневмококів може також застосовуватися хлорамфенікол (левоміцетин сукцинат). Обнадійливі результати при лікуванні пневмококових менінгітів отримані при використанні меропенему. У літературі є повідомлення про ефективне застосування лінезолідів (зівокс) при менінгітах, викликаних коковою флорою, стійкою до дії інших антибіотиків.

Ступінь проникнення антибіотиків через гематоенцефалічний бар'єр

Фармакокінетика
Фармакокінетика антибіотиків має велике значення для успішної терапії інфекційного захворювання, оскільки для цього необхідне створення максимальної терапевтичної концентрації антибіотика у вогнищі запалення.
Враховуючи наведені дані при лікуванні гнійних менінгітів, слід призначати антибіотики, які достатньо проникають через гематоенцефалічний бар'єр.

Врахування побічних ефектів
В останні роки в літературі широко ведеться дискусія про можливість використання в педіатричній практиці антибіотиків фторхінолонового ряду. Ця група антибактеріальних засобів володіє одним із найбільш виражених спектрів антибактеріальної активності, має бактерицидний тип дії, тривалий постантибіотичний ефект, високий рівнь проникнення у різні тканини та клітини. Висока біодоступність, відносно невисока вартість і висока ефективність при пероральному введенні дають їм значну перевагу в лікуванні різних інфекцій. Ця група антибіотиків була рекомендована тільки дорослим, оскільки експериментальні дані вказували на їх артропатичний вплив у молодих тварин. Однак за останні 15 років у клінічній практиці не з'явилося документально підтверджених фактів ушкодження ципро-
флоксацином хрящової тканини, в тому числі й у дітей. Враховуючи вищезазначене, ципрофлоксацин сьогодні – єдиний антибіотик фторхінолонового ряду, дозволений фахівцями ВООЗ для застосування при лікуванні тяжких форм інвазивних ГКІ у дітей. Інші фторхінолонові антибіотики заборонені для застосування у дітей віком до 
18 років.

Правило тактичної переваги
За цим правилом призначення антибіотика повинно відбуватися тільки за необхідності. 

Антибіотики не показані при:
• неускладнених гострих респіраторних інфекціях (ГРІ);
• вірусних, секреторних діареях;
• бактеріоносійстві збудників гострих кишкових інфекцій;
• діареях неінфекційного походження;
• серозних менінгітах;
• неускладненому коклюші після трьох тижнів від початку захворювання;
• лихоманці, бактеріальна природа якої недоведена, тощо.

Доцільне застосування антибіотиків при:
• ГРІ, приєднання ускладнень (середній отит, синусит, гострий тонзиліт, бронхіт, пневмонія, викликана хламі-діями, мікоплазмою та бактеріальними збудниками);
• ГКІ, викликані інвазивними збудниками (тяжкі та середньої тяжкості форми захворювання): діти віком до трьох місяців, діти з імунодефицітними станами, ВІЛ-інфіковані діти, діти, які знаходяться на імуносупресивній терапії (хімічній, променевій), довготривалій кортикостероїдній терапії, діти з гемолітичними анеміями, гемоглобінопатіями незалежно від віку дитини та тяжкості захворювання; гемоколіт, амебіаз незалежно від віку дитини і тяжкості захворювання; наявність вторинних бактерійних ускладнень у всіх вікових групах;
• ГКІ, викликані секреторними збудниками: діти із тяжкими та середньої тяжкості формами захворювання віком до 6 місяців; діти з імунодефіцитними станами, ВІЛ-інфіковані діти, діти, які знаходяться на імуносупресивній (хімічній, променевій), довготривалій кортикостероїдній терапії, діти з гемолітичними анеміями, гемоглобінопатіями; холера, паразитарні діареї незалежно від віку дитини і тяжкості захворювання; наявність вторинних бактерійних ускладнень у всіх вікових групах.

Правило дозування
Це підбір адекватних доз антибіотиків залежно від збудника, ступеня тяжкості інфекції та її локалізації.
Для кожного антибіотика визначено середню терапевтичну дозу, яка розрахована на створення терапевтичної концентрації у крові, вогнищі запалення. При тяжких формах інфекцій середня терапевтична доза може бути збільшена у 2-3 рази. При деяких інфекціях, враховуючи їх збудника, середня терапевтична доза також може бути збільшена. Прикладом може бути дозування азитроміцину при бореліозі та інших інфекціях, при яких рекомендовано застосування препарату (табл. 5).
При гнійних менінгітах для створення оптимальної терапевтичної концентрації в оболонках мозку середня терапевтична доза антибіотика підвищується у 2-4 рази (табл. 6).

Правило комбінації антибіотиків
Правило комбінації полягає в призначенні однакових за типом дії антибіотиків (бактерицидний з бактерицидним), але різних за механізмом дії, з урахуванням можливого синергізму побічного ефекту. Під час призначення комбінації антибіотиків враховується не тільки ступінь тяжкості інфекції, але й чутливість та ії спектр збудників.
Відомо, що антибіотики можуть посилювати або зменшувати антибактеріальну дію один одного (табл. 7).
У клініці дитячих інфекційних хвороб було проведено обсерваційне ретроспективне дослідження історії хвороби дітей, які проходили стаціонарне лікування з приводу гнійного менінгіту впродовж 2004-2006 рр. Результати ефективності різних комбінацій антибіотиків при гнійних менінгітах у дітей приведені в таблиці 8. Найбільш ефективною комбінацією антибіотиків для стартової терапії тяжких форм менінгітів у дітей є: цефтриаксон з амікацином, цефтриаксон з бензилпеніциліном, цефотаксим з бензилпеніциліном, меропенем з ванкоміцином.
Під час призначення комбінованої антибіотикотерапії при інфекційних захворюваннях необхідно враховувати синергізм їх побічної дії. Відомо, що цефотаксим посилює нефротоксичність аміноглікозидів, цефепим – ото- та нефротоксичний вплив аміноглікозидів, ванкоміцин – нейро- та нефротоксичність аміноглікозидів, ристоміцин – гепатотоксичність хлорамфеніколу, сульфаніламіди – гематотоксичність хлорамфеніколу.

Правило тривалості антибіотикотерапії
1. За відсутності ефекту впродовж трьох (бактерицидний антибіотик) чи п’яти (бактеріостатичний) днів необхідна заміна препарату.
2. Врахування збудника інфекції (при стрептококових фарингітах, тонзилітах тривалість антибіотикотерапії становить 10 днів, інших – 3-5, при менінгококовому менінгіті – 7-10, ентерококовому – 28).
3. Рекомендована тривалість антибіотикотерапії – досягнення терапевтичного ефекту плюс 2 дні.

Правило східчастої антибіотикотерапії
Східчастою антибіотикотерапією називають такий режим, при якому хворого переводять із парентерального введення антибіотика на пероральне при збереженні ефективності лікування захворювання. Східчаста антибіотикотерапія особливо важлива в педіатричній практиці, оскільки через короткий проміжок часу (3-5 днів) 
у більшості випадків зникає необхідність у проведенні фізично та психічно травмуючих ін'єкцій і госпіталізації хворого. Крім того, дана терапія не вимагає значних витрат.
Східчаста антибіотикотерапія може успішно застосовуватися при лікуванні захворювань дихальних шляхів, гост-рих кишкових інфекцій. Класичним прикладом східчастої антибіотикотерапії може бути схема лікування позалікарняної пневмонії у дітей, коли в перші 3-5 днів цефуроксим вводять внутрішньом'язово, потім у наступні 3-7 днів застосовують цефуроксим або азитроміцин перорально. Подібна схема лікування можлива при ГКІ, коли в перші 
3-4 дні вводять цефтриаксон внутрішньом'язово, а потім переходять на застосування цефіксиму перорально.

Правило стриманості
«Якщо антибіотик не показаний – він протипоказаний. Тільки передбачуваний терапевтичний успіх перекриває негативні наслідки антибіотикотерапії» (В.Г. Бочоришвілі, 1988).
Таким чином, ефективність антибактеріальної терапії залежить від багатьох факторів, врахування яких значно її підвищують.

Література
1. Белобродова Н.В., Прошин В.А., Куликова Л.А. Ступенчатая терапия: перспективный антибактериальный режим в педиатрии // Лечащий врач. – 2001. – № 10. – С. 1-5.
2. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Цефалоспорины в практике современной педиатрии. – Харьков: Прапор, 2007. – 184 с.
3. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Бурневич С.З., Гельфанд Е.Б. О тактике антибактериальной терапии при абдоминальном сепсисе у хирургических больных // Антибиотики и химиотерапия. – 1999. – № 5. – С. 3-6.
4. Крамарєв С.О., Богадєльніков І.В., Голопихо Л.І. та співавт. Інфекційні хвороби у дітей. – К.: Моріон, 2003. – 480 с. 
5. Ребенок Ж.О., Андрейчин М.А., Копча В.С. Принципи раціональної антибіотикотерапії. Методичні рекомендації. – К., 2003. – 41 с.
6. Старучинский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. – М.: Боргес, 2002. – 436 с.
7. Ушкалова Е.А., Ивлева А.Я., Арутюнов А.Г. Фармакотерапия бактериальных инфекций. – М.: Миклош, 2002. – 154 с.
8. Яковлев В.П., Яковлев С.В., Александрова И.А. и соавт. Рациональная антимикробная фармакотерапия. – М.: Литтера, 2003. – 1008 с.
9. Bartlett J.G. Pocket Book of Infectious Disease Therapy. – Philadelphia: Lippiscott Williams & Wilkins, 2005-2006. – 309 p.
10. Davies E.G., Elliman D.A., Hart C.A. et al. Chidchood Infections. – Edinburg: Saunders, 2001. – 496 p.
11. Robertson G., Shikofski N. The Harriet Lane Handbook. – Philadelphia: Elsevier Mosby, 2005. – 1068 p.