Транзиторные ишемические атаки: время изменить отношение

Транзиторным ишемическим атакам (ТИА) уделяется слишком мало внимания. Эпизоды кратковременного неврологического дефицита долгое время считались доброкачественными и безвредными, однако за последние два десятилетия взгляды на них существенно изменились. Стало известно, что в ранние сроки после ТИА отмечается высокий риск инсульта (до 10% в течение недели). Сейчас формируются новые стандарты диагностики и лечения, причем современные подходы стали значительно агрессивнее. Информация о ТИА, обобщенная в данной статье, имеет значение как для улучшения организации оказания помощи больным, так и для внедрения образовательных программ среди медицинских работников и населения.

Эволюция представлений о ТИА
Представления о ТИА начали формироваться в 50-е годы прошлого столетия. В 1954 г. под эгидой Американской кардиологической ассоциации в Принстонском университете прошла первая конференция «Церебральные сосудистые заболевания», на которой обсуждались ситуации, когда у пациентов внезапно появлялись и быстро исчезали очаговые неврологические симптомы. Ко второй Принстонской конференции (1958) уже был накоплен значительный материал, позволивший одному из основателей ангионеврологии C.M. Fisher сделать доклад «Интермиттирующая ишемия мозга», в котором он дал описание ТИА, охарактеризовал ее длительность: «от десятков секунд до 5-10 минут» [56]. По итогам конференции в журнале Neurology была опубликована первая обстоятельная классификация цереброваскулярных заболеваний [4]. Описание временных рамок ТИА не отличались от приведенных в сообщении C.M. Fisher. Не изменилось представление о длительности ТИА и в ходе третьей Принстонской конференции (1961).
Когда же возникло мнение, что симптомы ТИА могут сохраняться до 24 часов? Самым ранним доступным источником, где упоминается этот временной интервал, является работа видного британского невролога J. Marshall [54]. Автор подчеркивал произвольность выбора данных временных рамок. «Правило 24 часов» позволяло отличить ТИА от «завершившегося инсульта», который проявляется «очаговым неврологическим дефицитом, сохраняющимся часы и дни». Столь простое определение приобрело много сторонников и укоренилось в соответствующих классификациях различных стран. 
С внедрением нейровизуализации и интервенционных технологий 24-часовое временное окно становится все менее и менее адекватным диагностическим критерием ТИА. Описано множество случаев, когда дефицит регрессировал за 24 часа, но оставались убедительные признаки инфаркта мозга при сканировании, и, напротив, неврологические нарушения отмечались более суток при отсутствии структурных изменений в веществе мозга. Диффузионно-взвешенные режимы нейровизуализации позволяют выявить небольшие участки повреждения ткани мозга в большинстве случаев ТИА [48]. Поэтому ТИА могут рассматриваться как микроинсульты, а следовательно – как состояния, при которых требуется экстренная медицинская помощь [5].

Определение ТИА
В настоящее время существуют традиционное и новое определения ТИА [5].
1. Традиционное определение: ТИА – это остро развившийся очаговый неврологический дефицит или нарушение зрения, предположительно ишемической природы (соотносимый с бассейном определенной артерии), которые полностью регрессируют за 24 часа. Временной интервал выбран для простоты, так как 2/3 всех ТИА длятся не более часа.
2. Новое определение: ТИА – это кратковременный эпизод неврологической дисфункции, вызванный фокальной ишемией мозга или сетчатки с клинической симптоматикой длительностью не более часа без явных признаков острого инфаркта. 

Какова частота ТИА и риск ОИИ после ТИА?
В отношении частоты ТИА в большинстве стран точных данных нет. По приблизительным оценкам, ТИА ежегодно переносят от 400 тыс. до 5 млн взрослых граждан США, причем во многих случаях данная патология остается недиагностированной [8, 43]. В четырех независимых исследованиях оценивали, как часто ТИА предшествует острый ишемический инсульт (ОИИ) и сколько времени проходит между двумя сосудистыми событиями. Результаты всех четырех исследований оказались очень близки, поэтому было принято решение провести анализ сводных данных всех 2 416 пациентов, которые госпитализированы по поводу ОИИ. Этот анализ свидетельствовал о том, что ТИА предшествовала ОИИ у 23% больных, причем у 17% в тот же день, у 9% – накануне и у 43% – в течение недели, предшествующей инсульту [61]. Таким образом, ТИА обусловливает почти четверть ОИИ, давая клиницистам уникальную возможность предупредить развитие инсульта с его катастрофическими последствиями. 
Абсолютный риск ОИИ после перенесенной ТИА колеблется в пределах от 1 до 15% в год, относительный риск возрастает в 2-5 раз, причем риск ОИИ зависит от характера и длительности симптомов ТИА [62]. Интересно, что наибольший риск рецидива отмечается у тех больных, у которых имел место максимальный регресс неврологического дефицита [40, 43]. Риск развития ОИИ особенно высок в первые дни после ТИА (табл. 1). 
M.F. Giles и P.M. Rothwell, авторы большого метаанализа (10 126 пациентов с ТИА), подчеркивают значительные отличия между исследованиями как по составу участников, так и по методологии, в результате чего риск ОИИ в течение первой недели варьировал от 0 до 12,8%. Самый низкий риск (0,9%) задокументирован у пациентов, которым оказывали неотложную помощь в специализированных учреждениях, самый высокий (11%) – у тех, кто не обратился за медицинской помощью [32]. Доктор M. Giles отмечал, что большинство пациентов с ТИА рано или поздно будут осмотрены сосудистыми неврологами, однако, если это не случается быстро, в значительной части случаев поводом для осмотра будет инсульт, поэтому необходимо изменить подходы, провести образовательную кампанию и реорганизовать оказание помощи при ТИА, чтобы это состояние расценивалось как ургентное, и пациенты получали помощь незамедлительно [15].
Наблюдение за группой из 330 жителей штатов Рочестер и Миннесота (США) в течение 25 лет показало, что ТИА является фактором риска не только ОИИ, но и смерти: 11% пациентов умерли в течение первого года и 35% на протяжении 5 лет после первой ТИА [27]. По данным госпитального регистра Cеверной Калифорнии (США), суммарный 90-дневный риск ишемических событий (ОИИ, острые коронарные синдромы, сосудистая смерть и рецидив ТИА) достигал 25,1% [42]. Недавно опубликованы результаты проспективного многоцентрового исследования NORTHSTAR, проходившего на северо-западе Англии, в нем участвовали пациенты старше 18 лет, которые перенесли ТИА или ОИИ на протяжении предшествующих шести недель. В течение 90 дней наблюдения первичная конечная точка (повторная ТИА, инсульт, острый коронарный синдром или смерть) в результате сосудистого заболевания зафиксирована у 126 (18%) пациентов, зарегистрированы 30 инсультов (20% исходов), у 100 пациентов развились повторные ТИА. Частота ОИИ была несколько ниже, чем в большинстве других сообщений. Это, вероятно, связано с тем, что более половины инсультов, которые развиваются на протяжении трех месяцев после ТИА или легкого ОИИ, имеют место в первые дни, поэтому такие больные не попали в число участников NORTHSTAR. Определенную роль сыграло также то, что большинство пациентов начали принимать антитромботические препараты и статины еще до включения в исследование [65].

Диагностика ТИА
Сложность диагностики ТИА обусловлена широкой палитрой симптоматики, непростым дифференциальным диагнозом и необходимостью оценивать ситуацию ретроспективно. Поскольку на момент осмотра нарушения часто отсутствуют, правильность диагноза во многом зависит от качества и точности сбора анамнеза. При описании преходящих неврологических нарушений рекомендуется отразить следующие аспекты: длительность, начало заболевания (острое, подострое, прогредиентное), очаговые (позитивные, негативные) и общемозговые (нарушение сознания, дезориентация) симптомы, имеют ли нарушения рецидивирующий характер, стереотипны ли они, каков предположительный сосудистый бассейн. 
Согласно результатам классического исследования M.L. Dyken и соавторов, средняя продолжительность ТИА в каротидном бассейне – 14 минут (90% продолжаются < 6 часов), в вертербробазилярном – 8 минут (90% < 2 часов). Вероятность того, что симптомы, сохраняющиеся более часа, регрессируют в течение 24 часов, около 15% [25]. Манифестации ТИА можно разделить на две группы: вероятную и возможную (табл. 2) [1, 3, 20].
ТИА вероятна при быстром развитии (обычно менее чем за 2 минуты) одного или нескольких симптомов, указанных в левом столбце таблицы 2. Проявления, перечисленные в правой колонке, не исключают диагноза ТИА, однако данные расстройства не являются очаговыми симптомами. Наличие одного из общемозговых и отсутствие фокальных неврологических симптомов указывает на то, что возникшие нарушения, скорее всего, не связаны с острой ишемией мозга (ТИА, ОИИ). В том случае, если зарегистрировано несколько неочаговых симптомов без очаговых нарушений, правомочен диагноз «вероятная ТИА». 

Симптомы, нехарактерные для ТИА
Нарушение сознание без иных признаков поражения вертебробазилярного бассейна
Нарушение сознания без очаговых неврологических симптомов
Изолированное несистемное головокружение
Изолированная амнезия
Общая слабость
Обморок
Мерцающая (сверкающая) скотома 
Изолированный звон в ушах 
Недержание мочи и/или кала
Поэтапное прогрессирование симптомов (особенно сенсорных), вовлекающих несколько частей тела
Острые нарушения поведения 

Ранее считалось, что ТИА и легкие ОИИ в вертебробазилярном бассейне, которые составляют около 25% от общего количества таких событий, реже предвещают развитие ОИИ, чем ТИА в каротидном бассейне. Однако последний метаанализ показал, что пациенты с ТИА в задней циркуляции имеют более высокий риск, и, соответственно, должны быть экстренно помещены в инсультный центр, обладающий необходимыми диагностическими и лечебными ресурсами [29].

Тактика оказания помощи при ТИА
Пациенты и их родственники часто не придают значения проявлениям ТИА, нередки случаи, когда симптомы не распознают и врачи. При постановке диагноза ТИА пациенты неохотно соглашаются на госпитализацию, поскольку возникшие нарушения обычно сохраняются лишь несколько минут, а затем нивелируются, создавая у пациента ощущение полного выздоровления. В случае госпитализации довольно редко удается провести полноценное обследование, позволяющее поставить точный диагноз в больнице и в сжатые сроки. Когда больных с подозрением на ТИА доставляют в стационар, врачи приемных отделений редко имеют возможность экстренно провести визуализацию мозга и сосудов. Поэтому пациентов направляют под наблюдение семейных врачей, которые принимают и обследуют их как обычных амбулаторных больных. На этом этапе многие вообще отказываются продолжать диагностические мероприятия, поскольку обследование по поводу ТИА продолжается 8-15 дней и дольше. Риск инсульта максимален в течение первой недели после ТИА, поэтому такой подход неэффективен и резко снижает шансы предотвратить инсульт [50]. Клинические руководства, действующие в Великобритании, рекомендуют провести обследование и начать лечение в течение 7 дней [67]. Однако это удается осуществить лишь в трети случаев, в среднем же срок от события до осмотра специалистом составляет 15 дней [65].
Если на момент осмотра симптомы сохраняются, то дифференцировать ТИА и инсульт невозможно, и пациенты нуждаются в госпитализации [5]. Стационарное лечение показано всем пациентам с высоким риском повторного инсульта, который ассоциируется с длительностью симптомов более часа, стенозом сонных артерий > 50%, источником эмболов в сердце (например, фибрилляция предсердий), склонностью к гиперкоагуляции и высокими значениями шкалы ABCD [44]. Данный инструмент позволяет выявить пациентов с самым высоким риском инсульта. 
Оценка по шкале ABCD имеет максимум 7 баллов, которые начисляются по пяти показателям: возраст (1 балл – возраст > 60 лет), артериальное давление (1 балл – систолическое ≥ 140 или диастолическое ≥ 90 мм рт. ст.), клинические проявления (2 балла – гемипарез и 1 балл – речевые нарушения без парезов), наличие сахарного диабета (1 балл) и длительность симптомов (1 балл – 10-59 минут, 2 балла – ≥ 60 минут) [45]. По данным исследования OXVASC, риск ОИИ на протяжении семи дней после ТИА имел тесную связь с оценкой по шкале ABCD. Так, при оценке менее 
5 баллов риск составил 0,4%, при 5 баллах – 12,1%, при 6-7 баллах – 31,4% [31]. Наиболее чувствительными предикторами ОИИ были унилатеральная мышечная слабость и длительность нарушений. Оценка по шкале ABCD не отражает угрозы всего спектра ишемических событий, но имеет тесную связь с вероятностью инсульта – при 4-5 баллах отношение рисков (hazard ratio) ОИИ увеличивается до 3,4; при 6-7 баллах – до 4,8 [65].
Другую возможность выявить пациентов с высоким риском повторного ОИИ предоставляет нейровизуализация [18]. Если при компьютерной томографии, проведенной в течение 48 часов после ТИА, обнаруживают признаки свежего ишемического повреждения ткани мозга, то отношение шансов повторного ОИИ достигает 4,6 [24]. Еще более информативным оказывается исследование с помощью диффузионно-взвешенных режимов магнитно-резонансной томографии в первые сутки после ТИА. Так, наличие нескольких новых очагов является независимым предиктором повторного ОИИ, других сосудистых событий и смерти (отношение шансов – 4,34) [69]. Если же свежие очаги развиваются совместно с признаками окклюзии церебральной артерии, то 90-дневный риск ОИИ достигал 32,6% [18]. M.F. Giles и P.M. Rothwell представили цветную шкалу, с помощью которой можно количественно оценить риск повторного инсульта при каротидном стенозе (рисунок). 
Рекомендуемое начальное обследование пациентов с ТИА включает лабораторные и инструментальные исследования. Лабораторные тесты охватывают клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов, биохимический профиль с липидограммой и оценкой толерантности к глюкозе, протромбиновое и активированное частичное тромбопластиновое время, реакцию Вассермана и другие. В число необходимых инструментальных исследований входят электрокардиограмма, компьютерная или магнитно-резонансная томография мозга, неинвазивная визуализация сердца, экстра- и интракраниальных артерий [38]. Нет единой точки зрения на то, где нужно обследовать таких пациентов – в стационаре или амбулаторно, но общепринято мнение, что обследование должно быть завершено в течение нескольких дней.
Недавно появились два сообщения о новаторских подходах к ведению пациентов с ТИА. В статье Lavallee и соавторов обсуждается возможность создания и результативность клиники SOS-TIA, созданной на базе неврологического отделения университетской больницы Биша – Клода Бернара (Париж, Франция). Авторы разослали информационные письма 15 тысячам врачей различных специальностей с объяснением, что ТИА – это ургентная ситуация и пациентов с ТИА необходимо экстренно направлять в специализированную ТИА-клинику, которая работает круглосуточно. Врачи имели возможность связываться с клиникой по телефону, причем звонки были бесплатными. При этом направляли только тех пациентов, у которых неврологические нарушения полностью регрессировали, всех остальных доставляли в ближайший стационар. В клинике проводили быстрое (не дольше 4 часов) стандартизированное обследование (осмотр сосудистого невролога, визуализацию мозга, сердца и сосудов, регистрацию электрокардиограммы и исследование крови), по окончании которого сразу начинали комплексную профилактику инсульта. Если пациент не соответствовал критериям госпитализации в инсультный блок, после обследования его отпускали домой. Исследователи пришли к выводу, что, действуя подобным образом, SOS-TIA врачи сокращают продолжительность пребывания в стационаре более чем на 85%, частоту инсультов в течение 90 дней после ТИА – на 79% по сравнению со стандартными оценками [50]. Одновременно был опубликован отчет Rothwell и соавторов об исследовании EXPRESS, в котором они сообщали, что ведение пациентов с симптомами ТИА в условиях ургентной клиники в Оксфорде (Великобритания) способствовало снижению 90-дневного относительного риска инсульта на 80%. Этот вывод сделан после сравнения результатов деятельности в 2002-2004 гг. (первая фаза исследования) и 2004-2007 гг. (вторая фаза). В первой фазе, когда на прием пациенты записывались заблаговременно, а лечение было прерогативой врачей первичного звена (медиана срока до начала лечения – 20 дней), риск инсульта составил 10,3%. Во второй фазе больных принимали в тот же день и стандартизированное лечение назначали без промедления, на месте, что привело к снижению риска инсульта до 2,1%. Преимущества не зависели от пола и возраста пациентов, раннее начало профилактики не повышало частоты осложнений [60]. 
Ценность этих двух работ состоит не столько в изучении эффективности определенных неотложных диагностических и лечебных мероприятий при ТИА, сколько в демонстрации возможности организовать такую службу на региональном уровне. В предложенной модели заслуживают внимания взаимодействие широкого круга врачей, круглосуточная доступность для пациентов, удобство расположения клиники, единый протокол лечебно-диагностических мероприятий и возможность дальнейшего наблюдения в случае ишемических событий, таких как инсульт. В клинике незамедлительно назначали профилактическое лечение, чтобы предотвратить потерю времени, неизбежную в случае направления пациента к другому врачу. Таким образом, был смоделирован новый, более активный подход к профилактике инсульта после ТИА. Исследования свидетельствуют, что эффективную помощь пациентам можно оказывать при более низких, чем обычно, затратах. Экстренные обследование и начало лечения имеют хорошие шансы стать новым стандартом медицинской помощи при ТИА [47].

Лечебно-профилактические мероприятия при ТИА
Целью лечения пациентов с ТИА является предупреждение последующих ТИА и ОИИ. Лечение состоит в устранении причины ТИА и коррекции модифицируемых факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, ожирение, гиперлипидемия, кардиальная патология, злоупотребление алкоголем). Обязательным элементом любых профилактических мероприятий должно быть изменение образа жизни:
• нормализация веса тела и, что особенно важно, соотношения объема талии к объему бедер; 
• увеличение физической активности до уровня 45-60 минут упражнений средней интенсивности в большинство дней недели; 
• прекращение курения (включая пассивное) и злоупотребления алкоголем;
• изменение диеты.
Эффективность данных мероприятий часто недооценивается. Между тем, риск ОИИ у курильщиков в 2 раза выше, а геморрагического инсульта – в 2-4 раза, чем у тех, кто не курит [34]. Прекращение курения снижает риск инсульта на 60% всего за 6 месяцев, переход на Средиземноморскую диету – на 50% за 2 года. Для сравнения, контроль артериального давления снижает риск инсульта на 50% за 5 лет, прием антитромбоцитарных препаратов – на 30% за 4 года, гиполипидемическая терапия – на 30% за 4 года [J.D. Spense, 2004]. Наблюдение за 380 тыс. американских пенсионеров подтвердило, что приверженность Средиземноморской диете снижает общий риск смерти в результате как сосудистых, так и других заболеваний [55]. К медицинским вмешательствам, которые позволяют снизить риск повторных ОИИ, относят прием аспирина, комбинации аспирина с клопидогрелем, пероральных антикоагулянтов и, возможно, статинов, а также хирургическую реваскуляризацию [31].
При ипсилатеральном стенозе магистральных артерий пациента следует направить к сосудистому хирургу для решения вопроса об эндартерэктомии и/или стентировании. Существуют надежные доказательства пользы каротидной эндартерэктомии у пациентов с симптомными стенозами от 50 до 99% и асимптомными стенозами более 60% при условии, что риск осложнений в периоперационном периоде не превышает 6 и 3% соответственно [2, 59]. 
При ТИА необходимо исключить геморрагический характер инсульта (с помощью сканирования мозга), в случае некардиоэмболических ТИА сразу назначить антиагреганты (аспирин, клопидогрель или комбинацию аспирина с дипиридамолом замедленного высвобождения). Аспирин снижает риск повторного ОИИ на 30% [31]. Анализ данных небольшой подгруппы пациентов, участвоваших в исследовании MATCH, которых рандомизировали в течение первой недели после ТИА, свидетельствует о потенциальных преимуществах комбинации аспирина и клопидогреля у этого контингента [21]. Исследователи CARESS пришли к выводу, что сочетание аспирина и клопидогреля безопасно и эффективно, если оно применяется в течение нескольких недель после ТИА или ОИИ [53]. Терапия выбора у пациентов с верифицированным источником эмболов в сердце (например, при фибрилляции предсердий) – прием пероральных антикоагулянтов (варфарина с поддержанием международного нормализованного отношения около 2,5). Пациентам с кардиоэмболической ТИА, которые не могут принимать антикоагулянты, рекомендуют антиагреганты [44]. Если ишемическое событие развивается на фоне приема ацетилсалициловой кислоты, дальнейшая тактика антитромботической терапии неясна. Многие эксперты придерживаются мнения, что оптимальное решение – замена аспирина на другой антитромбоцитарный препарат [35]. Дополнительный анализ данных исследования CAPRIE показал, что пациенты после ОИИ, инфаркта миокарда и страдающие сахарным диабетом имели наибольшие преимущества при лечении клопидогрелем [57, 63]. Caro и соавторы выяснили, что частота ишемических событий, зарегистрированных в CAPRIE, существенно ниже, чем в сходной популяции, изученной в повседневной практике (6,9 против 15,9 на 100 пациентов в год) [14]. Эти данные свидетельствуют, что польза от применения клопидогреля вместо аспирина в реальной жизни может оказаться намного больше, чем в исследовании. 
Как указано выше, большинство повторных инсультов развивается в течение 48 часов с момента появления первых неврологических симптомов [37, 52]. В то же время, в клинической практике нередки ситуации, когда проведение необходимого обследования и назначение лечения откладываются до того времени, когда период самого высокого риска остался позади [33]. Проведенные ранее исследования либо не фокусировали внимание на проблеме снижения риска инсульта в ранние сроки (например, дизайн исследования MATCH предусматривал включение пациентов в период до 3 месяцев, а ESPRIT – до 6 месяцев после появления симптомов), либо предлагали исключать таких пациентов (в исследовании SPARCL не разрешалось рандомизировать пациентов, если прошло менее месяца, а в CAPRIE – менее недели после появления симптомов) [7, 13, 21, 26]. Единственными исключениями стали исследования IST и CAST, в которых стояла задача включать пациентов в исследование в первые 48 часов от начала заболевания и как можно раньше начать антиагрегантную терапию, причем в обоих исследованиях продемонстрировано, что прием аспирина позволяет снизить риск повторных инсультов [16].
В метаанализе 21 рандомизированного исследования, охватившего 18 270 пациентов, показано, что антиагреганты на 28% снижают относительные шансы нефатального инсульта и на 16% – инсульта со смертельным исходом [9]. При такой высокой частоте ишемических событий после ТИА и легкого инсульта логичным представляется использование более мощной антитромботической терапии [11, 28]. Наиболее привлекательным для изучения является сочетание аспирина и клопидогреля, поскольку, во-первых, оба препарата синергично подавляют агрегацию тромбоцитов, во-вторых, такая терапия при краткосрочном применении менее дорогостоящая и, наконец, оба препарата удобно использовать для амбулаторного лечения [22, 36]. Результаты клинических испытаний данной комбинации при остром коронарном синдроме были многообещающими: добавление клопидогреля к аспирину приводило к снижению риска ОИИ, инфаркта миокарда и смерти в результате сосудистого заболевания на 20%, клопидогрель снижал риск сердечной недостаточности, рефрактерной ишемии миокарда и необходимости в реваскуляризации, преимущества клопидогреля были очевидны в течение первых 24 часов, частота угрожающих жизни кровотечений и геморрагических инсультов в группах не отличалась [19, 66]. 
Результаты крупных исследований эффективности комбинированной терапии антиагрегантами у пациентов с инсультом и ТИА оказались не столь оптимистичны, как в кардиологии. Так, в исследовании CHARISMA 3 837 больных после ОИИ и 1 864 пациентов после ТИА на фоне терапии аспирином (75-162 мг/сут) рандомизировали в группы клопидогреля (75 мг/сут) или плацебо. CHARISMA в целом не было результативным: по сравнению с контрольной группой пациенты, принимавшие клопидогрель, имели более низкий риск ишемических событий, но более высокий – тяжелых кровотечений (в обоих случаях различия статистически незначимы). Однако сочетание препаратов снижало абсолютный риск ОИИ почти на 2% (4,78% в группе клопидогреля и 6,72% в группе плацебо), если лечение начинали в первые 30 дней заболевания. Уровня статистической значимости достигли отличия между группами по регистрации вторичной конечной точки и частоте госпитализаций. Обнадеживающим фактом стало отсутствие увеличения риска геморрагических инсультов в группе клопидогреля (0,26 против 0,27%) [11]. В исследовании MATCH изучали вторичную профилактику инсультов у 7 599 больных, которые перенесли ОИИ (79%) или ТИА (21%). В этой сходной популяции не выявлено существенного снижения риска первичной конечной точки между комбинированной терапией и лечением клопидогрелем. По сравнению с пациентами, принимавшими только клопидогрель, у больных, находившихся на комбинированном лечении, абсолютный риск ишемических событий был на 1% ниже (различия статистически незначимы), но при этом у них был на 1% выше абсолютный риск тяжелых геморрагических осложнений (эти различия оказались статистически значимы). Интересно, что анализ подгрупп исследования MATCH выявил, что пациенты, лечение которых начато в ранние сроки, имели преимущества; у тех, кто начал прием препаратов в первые 7 дней после ТИА или инсульта, снижение относительного риска составило 17% [21]. Аналогичные находки обнаружены и в исследовании CHARISMA – у пациентов, начавших лечение в течение первого месяца, относительный риск инсульта, инфаркта миокарда и смерти от сосудистого заболевания был на 22% ниже, чем тех, кто начал принимать препараты позднее 30-го дня после ОИИ или ТИА; снижение относительного риска составило всего лишь 8% [10].
Исследование FASTER преследовало цель выяснить, позволяет ли прием клопидогреля и симвастатина на протяжении 90 дней, начиная с первых 24 часов после появления симптомов, снизить риск повторного инсульта после ТИА или легкого инсульта. В исследовании участвовали пациенты в возрасте 40 лет и старше, которые перенесли легкий инсульт (оценка по инсультной шкале Национального института здоровья США (NIHSS) не превышала 3 баллов) или ТИА в течение предшествующих 24 часов. Дополнительным критерием включения в исследование было наличие пареза и/или речевых нарушений (дизартрия, афазия), которые сохранялись не менее 5 минут. Все пациенты, принимали по 81 мг аспирина ежедневно. Если до исходного события они не принимали аспирин, то первая (нагрузочная) доза составляла 162 мг. Кроме того, производили независимую рандомизацию пациентов (с использованием факториального дизайна 2 х 2) в группы клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) или плацебо и в группы симвастатина (40 мг сразу с последующим приемом 40 мг/сут вечером) или плацебо. Пациенты находились под наблюдением в течение 90 дней – на 2, 30 и 60-й день с ними контактировали по телефону, на 10-й и 90-й – они посещали клинику. Регистрировали конечные точки как по эффективности, так и по безопасности. Для оценки эффективности в качестве первичной конечной точки был выбран 90-дневный риск инсульта, вторичной конечной точки – 90-дневный риск инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сосудистого заболевания, третичной конечной точки – 90-дневный риск инсульта, ТИА, острого коронарного синдрома и смерти по любой причине. Безопасность терапии характеризовалась частотой кровотечений. Все геморрагические осложнения были, в зависимости от источника, отнесены к интракраниальным или экстракраниальным, внечерепные кровотечения квалифицированы как тяжелые, средней тяжести и легкие. Другие конечные точки по безопасности выбирали на основе побочных эффектов, характерных для изучавшихся медикаментов. Так, для клопидогреля учитывали кровотечения из любых источников, тромбоцитопеническую пурпуру и гранулоцитопению. Боль в мышцах, миозиты, рабдомиолиз, дисфункцию печени и почечную недостаточность расценивали как исходы, которые могли быть спровоцированы приемом симвастатина. 
Оказалось, что прием симвастатина связан с более высоким риском инсульта, чем плацебо. В то же время, доверительные интервалы были достаточно широки, что не исключает возможности пользы от этого вида лечения. Такой результат соответствует данным кардиологической литературы. В исследовании MIRACL, где особое внимание уделялось началу приема статинов (80 мг аторвастатина) или плацебо в течение 24-96 часов с момента появления симптомов острого коронарного синдрома, получен результат, имеющий лишь пограничный уровень статистической значимости, причем критерии исхода не были очень строгими (возобновление симптомов, повлекшее повторную госпитализацию) [64]. В этом исследовании не обнаружено снижения частоты основного исхода (инфаркта миокарда) на протяжении 16 недель, но сделана неожиданная находка – риск инсульта в группе активного лечения оказался на 50% ниже [68]. Метаанализ краткосрочных эффектов статинов при остром коронарном синдроме показал, что прием статинов в течение 14 дней после появления симптомов не приводит к уменьшению вероятности смерти, инфаркта миокарда и инсульта на протяжении 4 месяцев [12].
Результаты применения клопидогреля были противоположными. По сравнению с аспирином сочетание аспирина и клопидогреля позволяло снизить абсолютный риск первичной (инсульт), вторичной (инсульт, инфаркт миокарда и смерть в результате сосудистого заболевания) и третичной (инсульт, ТИА, острый коронарный синдром и смерть по любой причине) конечных точек в течение 90 дней на 3,8; 3,3 и 7% соответственно. Добавление клопидогреля снижало на 36% относительный риск инсульта на протяжении 90 дней, причем только у 2 из 198 пациентов развились внутричерепные кровоизлияния (увеличение абсолютного риска – на 1%) [46]. 
Заслуживают внимания различия между исследованиями MATCH и FASTER. Во-первых, исследователи MATCH не концентрировали внимание на риске повторного инсульта в раннем периоде – лишь 13 пациентов были включены в испытание в течение первых 24 часов заболевания. Во-вторых, в критериях включения в исследовании MATCH сместили акцент в сторону пациентов с микроангиопатией. Поскольку в исследовании FASTER не придавали такого значения артериальной гипертензии и сахарному диабету, в нем участвовало значительно больше больных с поражением крупных церебральных артерий, макроангиопатия сопровождалась более высоким риском ранних рецидивов ТИА и ОИИ [51]. В двойном слепом контролируемом плацебо пилотном исследовании CARESS у 107 пациентов с недавним эпизодом ишемии мозга в каротидном бассейне проводили сравнительное изучение влияния комбинации клопидогреля с аспирином и монотерапии аспирином. К 7-му дню, по данным транскраниальной допплерографии, микроэмболические сигналы отмечали у 44% пациентов, принимающих комбинированную терапию, и у 73% больных, которым назначали аспирин (p = 0,005), из чего был сделан вывод, что сочетание антиагрегантов снижает риск артерио-артериальной эмболии. Кроме того, в группе аспирина зарегистрировано больше инсультов, чем в группе, получавшей аспирин и клопидогрель (11 против 4), но различия не достигли уровня статистической значимости [53]. Данный эффект объясняет, почему сочетание аспирина и клопидогреля позволяет добиться такого быстрого эффекта по сравнению, например, с комбинацией аспирина и дипиридамола, которую, как было продемонстрировано в ESPRIT, необходимо принимать в течение двух лет, прежде чем становится заметным расхождение кривых на графике эффективности лечения [26]. Продолжающееся исследование PRoFESS даст возможность напрямую сравнить профилактическую эффективность клопидогреля и сочетания аспирина с дипиридамолом [23].
Данные больших исследований в совокупности с результатами исследования FASTER свидетельствуют, что лечение клопидогрелем в комбинации с аспирином может иметь преимущества, если оно начато в ранние сроки после ТИА или легкого инсульта. Это предположение имеет веские основания, но нуждается в проверке в крупном клиническом испытании [45]. 

Выводы
Инсульты представляют большую медико-социальную проблему как в Украине, так и во всем мире, абсолютное большинство из них – ОИИ. Одному из 4-5 ОИИ предшествует ТИА, что дает клиницистам уникальную возможность предупредить развитие полномасштабного инсульта с его катастрофическими, подчас фатальными, последствиями. Ситуация, возникающая сразу после ТИА или легкого инсульта, отличается нестабильностью и характеризуется высоким риском ишемических событий, причем максимальным в раннем периоде. Исследования коллег из Франции и Великобритании продемонстрировали, что быстрое обследование и начало лечения пациентов с ТИА в условиях специализированного амбулаторного учреждения позволяет резко снизить риск последующего инсульта. Эффективность программ, которые реализованы в ТИА-клиниках, можно объяснить быстрой постановкой диагноза, незамедлительным началом вторичной профилактики инсульта и оптимизацией профилактических мероприятий после уточнения причины ТИА или легкого инсульта. Основой профилактики ишемических событий при некардиоэмболических ТИА/ОИИ остаются комплексная коррекция факторов риска и назначение антиагрегантов. Исследователи FASTER пришли к выводу, что краткосрочное (до 12 недель) лечение комбинацией аспирина и клопидогреля безопасно и имеет значительные преимущества перед монотерапией аспирином, в то время как ранее начало приема статинов не сопровождается снижением риска инсульта. Для подтверждения правильности этих выводов необходимо проведение крупного исследования.

Список литературы находится в редакции.

Впервые статья опубликована в тематическом выпуске журнала «Практична ангіологія», 2008, 1/1.