Лечение язвенной болезни

Открытие H. pylori австралийскими учеными Б. Маршаллом и Р. Уорреном, а также разработка методов эффективной его эрадикации нашли свое отражение в значительном и принципиальном изменении порядка диагностики и лечения гастроинтестинальных заболеваний верхних отделов пищевого канала. Появилась возможность полного излечения H. pylori-позитивных пептических язв с помощью антибиотикотерапии. Доказано, что эрадикация H. pylori способствует заживлению 83% язв желудка и 96% язв двенадцатиперстной кишки (ДПК). При этом частота рецидивирования болезни в течение года снижается соответственно с 49 до 9% и с 56 до 12% [53]. Применение антихеликобактерной терапии (АХТ) способствовало значительному уменьшению количества случаев язвенной болезни (ЯБ), многократному снижению числа ее осложненных форм, в первую очередь перфораций и кровотечений, с тенденцией к неуклонному снижению смертности от рака желудка.

АХТ является целесообразной и эффективной только при условии правильного ее проведения, в противном случае быстро развивается устойчивость H. pylori к целому ряду компонентов [17]. В связи с этим пациенту необходимо подробно рассказать о предстоящем лечении и заручиться его согласием на сотрудничество с врачом. Важно также оценить материальные возможности больного. Он должен знать, что благодаря однократному дорогостоящему лечению удастся добиться стойкой ремиссии при ЯБ ДПК в 70–80%, а при ЯБ желудка — в 50–60% случаев, что в конечном счете экономически выгодно [13].

На сегодняшний день рассматривают ряд ошибок при лечении H. pylori-инфекции (табл. 1).

Основные стратегии лечения при H. рylori-инфекции

За последние 10 лет методы лечения больных с H. рylori-инфекцией существенно не изменились, и только недавно предложены альтернативные варианты [20]. Различные лечебные режимы, которые используют для эрадикации H. pylori, по эффективности отличаются друг от друга и зависят от резистентности штаммов возбудителя к тем или иным антибиотикам.

Основные принципы терапии при язвенной болезни [11, 12]:
• воздействие на факторы агрессии и/или защиты;
• этиологическая терапия;
• коррекция медикаментозного лечения с учетом сопутствующих заболеваний;
• учет индивидуальных особенностей больного (возраст, масса тела, переносимость используемых медикаментов, активность, т. е. возможность себя обслуживать);
• финансовые возможности больного.

Основные направления в лечении язвенной болезни в период ее обострения:
• этиологическое лечение;
• лечебный режим;
• лечебное питание;
• медикаментозное лечение;
• фитотерапия;
• применение минеральных лечебных вод;
• физиотерапевтическое лечение;
• местное лечение длительно не заживающих язв.

Выбор варианта терапии язвенной болезни зависит от:
• размеров и локализации язв, длительности течения заболевания;
• индивидуальной чувствительности больных к лечению теми или иными препаратами;
• переносимости больными тех или иных препаратов;
• наличия или отсутствия препаратов в аптеках конкретных стационаров или по месту жительства больных.

Основные требования к АХТ [13]:
• высокая устойчивая эффективность с частотой излечения не менее 80%;
• хорошая переносимость с частотой побочных эффектов менее 5%.

Основные положения руководства Всемирной организации гастроэнтерологов (ВОГ/OMGE), касающиеся проведения АХТ [18]
• Как четырехкомпонентная, так и трехкомпонентная АХТ обеспечивает очень высокую степень излечения.
• Четырехкомпонентная АХТ (ингибиторы протонной помпы [ИПП], антибиотики, препарат висмута) может быть более дешевой, чем трехкомпонентная.
• Резистентность к метронидазолу и кларитромицину уменьшает эффективность эрадикации.
• Выделение времени для объяснения пациенту режима терапии позволяет добиться большей его исполнительности при проведении лечения.

Рекомендованным лечением первой линии остаются схемы трехкомпонентной (тройной) терапии, включающие ИПП, кларитромицин и амоксициллин [47] при условии, что в регионе первичная стойкость к кларитромицину не превышает 20% (по данным В.Г. Передерия и соавторов (2003), в Украине первичная стойкость к кларитромицину не превышает 6%). Согласно материалам III Маастрихского консенсуса 2005 года замена амоксициллина метронидазолом имеет некоторые преимущества и целесообразна в регионах, где стойкость к метронидазолу встречается реже, чем в 40% случаев. Однако резистентность к метронидазолу в Украине превышает 40% барьер по одним данным [3, 6] и 29% — по другим [15], что делает очень проблематичным его использование в схемах эрадикации.

Также достигнуто соглашение, что 14-дневная терапия предпочтительнее 7-дневной, однако в большинстве стран она нецелесообразна по критерию «стоимость/эффективность». Другим вариантом адаптации терапии первой линии к условиям разных регионов является изменение дозирования.

Четырехкомпонентная (четвертная) терапия на основе препаратов висмута остается наилучшим выбором как лечение второй линии [47]. Если нельзя назначать препараты висмута, рекомендуют тройную терапию, которая включает ИПП, амоксициллин (или тетрациклин) и метронидазол.

Альтернативой тройной терапии являются четвертная терапия, последовательная и тройная с использованием других антибиотиков, таких как левофлоксацин, рифабутин и фуразолидон (рис. 1).

Как предлагалось раньше, лечение после неудачных двух курсов терапии должно основываться на определении чувствительности к антибиотикам. Остановимся на лечении более подробно.

Тройная терапия на основе ИПП

Комбинация ИПП с амоксициллином и кларитромицином — наиболее широко используемая схема в западных странах [60, 62]. При высокой резистентности к кларитромицину его можно заменить метронидазолом [44]. По мере увеличения резистентности к наиболее часто применяемым антибиотикам уровень эрадикации H. pylori падает. Хотя Маастрихтская группа и рассматривает различные альтернативные схемы, однако констатирует, что тройная терапия на основе ИПП по-прежнему остается стратегией выбора при первичном лечении инфицированных H. pylori больных [10, 47]. Продолжаются дебаты по поводу длительности тройной терапии. Согласно масштабным контролируемым исследованиям, проведенным в США, эффективность тройной терапии в течение 7 суток колебалась в пределах 57–73%, а десятидневной — 67–79% [61]. При увеличении продолжительности терапии до 14 суток уровень эрадикации возрастал еще на 12% [62]. В связи с этим в США тройную терапию рекомендуют проводить не менее 10 дней [45]. Следует отметить, однако, что в Европе уровни эрадикации выше, а недавно проведенные контролируемые исследования не показали достоверных различий между эффективностью 7- и 10-дневной эрадикационной терапии [34]. Поэтому в Европе основной по-прежнему остается 7-дневная тройная терапия [47].

Комбинированные препараты

Для улучшения переносимости лечения были разработаны комбинированные препараты. Рассмотрим некоторые из них.

Препарат пилобакт нео содержит 7 комбинированных блистеров, расчитанных на семидневный курс лечения. В каждом блистере имеется 2 капсулы омепразола (20 мг), 2 таблетки кларитромицина (500 мг) и 2 таблетки амоксициллина (1000 мг). Для удобства препараты расположены в блистере рядом, а на покрывающей их фольге есть маркировка «утро» и «вечер». Курс лечения предусматривает прием трех препаратов 2 раза в сутки в течение 7 дней. Стоимость курса лечения пилобактом нео существенно ниже, чем тремя отдельными препаратами разных фирм.

Препарат β-клатинол содержит пантопразол (40 мг), кларитромицин (500 мг), амоксициллин (1000 мг). Таблетки принимают 2 раза в сутки. Препарат удобен в применении, имеет хорошую переносимость, что обеспечивает вероятность высокого комплаенса. Кроме того, приобретение трех медикаментов в одной упаковке гарантирует экономию денежных средств пациента [24].

Тройная/четвертная терапия на основе висмута

Тройная (висмут, метронидазол, тетрациклин в течение 14 дней) или четвертная (висмут, метронидазол, тетрациклин, ИПП в течение 7–10 дней) терапия на основе висмута эффективна в тех областях, где резистентность к метронидазолу низкая, к кларитромицину — высокая, а стоимость лечения играет первостепенную роль [62]. Принципиальными недостатками этого режима являются необходимость приема большого количества таблеток/капсул, сложность и продолжительность. Для улучшения комплаенса разработаны специальные блистеры, содержащие все необходимые компоненты. Преимуществами такого лечения являются его дешевизна и доступность для большинства населения, а также эффективность в областях с высокой резистентностью к кларитромицину [43]. Уровень эрадикации при тройной терапии на основе ИПП и четвертной — на основе висмута — примерно одинаков (соответственно 78 и 82%) и существенно превышает таковой при проведении 14-суточной тройной терапии на основе висмута (69%). В последнем случае также значительно выше частота низкого комплаенса (15%) и побочных эффектов (45%) [43]. У пациентов с резистентностью к кларитромицину четвертная терапия на основе висмута дает значительно лучшие результаты и поэтому является альтернативной схемой выбора при неудачных результатах кларитромицин-содержащей тройной терапии на основе ИПП, особенно в регионах, где резистентность к кларитромицину высока. Она также является альтернативой стандартной тройной терапии на основе ИПП у пациентов с аллергией на пенициллины [38, 62].

Последовательная эрадикация H. рylori

Этот вид лечения является главной инновацией в данной области. Он заключается в последовательном комбинированном применении в течение 10 суток сначала двойной, а затем — тройной терапии: первые 5 суток пациент принимает ИПП и амоксициллин — по 1 г 2 раза в сутки, а в последующие 5 суток — ИПП, кларитромицин (500 мг), тинидазол (500 мг) — по 2 раза в сутки. Точные механизмы эффективности последовательной терапии пока не известны. Предполагают, что первичное применение амоксициллина (к которому резистентность крайне низка) снижает плотность обсеменения H. pylori в желудке, повышая эффективность применяемых в дальнейшем кларитромицина и тинидазола [65]. Недавно проведенные сравнительные исследования эффективности 10-дневной последовательной и стандартной тройной терапии показали значительно более высокий уровень эрадикации у первой схемы (91 против 78%). Отдельно отмечено, что последовательная терапия была эффективна у больных с резистентностью к кларитромицину (89% уровень эрадикации по сравнению с 29% при стандартной тройной терапии) [30]. Пока последовательную терапию рассматривают как резервную линию лечения, однако не исключено, что вскоре ее будут воспринимать в качестве инициальной терапевтической стратегии, особенно в странах с высокой резистентностью к кларитромицину [33].

Основные причины неудачной эрадикации

Основными причинами отсутствия эрадикации после первичного курса лечения являются [45, 61]:
• антибиотикорезистентность: к кларитромицину (5–25%), метронидазолу (50–80% в развивающихся странах), тетрациклину (0–5%), амоксициллину (0–1%);
• плохая приверженность пациента к лечению (несоблюдение полной программы лечения);
• другие факторы: генетические различия в метаболизме медикаментов, курение [59], характер ассоциированного с H. pylori заболевания, злоупотребление алкоголем [29, 48].

Приверженность к терапии

«Приверженность к терапии» — сравнительно новый термин, который заменил термин «комплаенс» (согласие, податливость). Он означает, что у пациента есть выбор назначаемых медикаментов. Исследования показали, что частое дозирование (3 или 4 раза в сутки) ассоциируется со снижением приверженности к лечению. Побочные эффекты также играют негативную роль: диарея — при приеме амоксициллина, изменение вкуса — у кларитромицина, металлический привкус во рту — у метронидазола. Доходчивая беседа врача с пациентом о возможных побочных эффектах позволяет избежать прерывания лечения, улучшить приверженность к лечению и повысить эффективность терапии [65].

Установлено, что для достижения положительного результата пациент должен принять не менее 90% назначенных на курс таблеток. Результат лечения может в значительной степени зависеть от того количества времени, которое врач затрачивает на общение с пациентом и объяснение ему характера намечаемого лечения.

Существует достаточно много различий в уровне эрадикации H. pylori в разных популяциях. Нередко это связано с генетическими особенностями метаболизма лекарств, в первую очередь ИПП, которые являются важнейшей составляющей стратегий эрадикации H. pylori. Ослабление метаболической активности ИПП генетически детерминировано и выражается в высокой концентрации препарата в плазме и удлинении эффекта [52].

Антибиотикорезистентность

Для обсуждения проблемы антибиотикорезистентности необходимо рассмотреть некоторые моменты фармакокинетики и фармакодинамики антибиотиков, используемых для эрадикации H. pylori.

Большинство антибиотиков подготавливаются к доставке к H. pylori в тонкой кишке, где происходит их абсорбция. Успех АХТ во многом зависит от продолжительности сохранения антимикробной концентрации препарата в желудке. Для понимания антихеликобактерного действия различных лекарственных комбинаций важно знать факторы, которые могут влиять на доставку антибиотиков к H. pylori [40].

I. Факторы, связанные с приемом антибиотиков:
– частота (дозирование);
– доза;
– побочные эффекты.
II. Внутрижелудочные (пристеночные) факторы:
– лекарственная форма препарата;
– объем желудочного сока;
– пристеночная деградация в желудочном соке.
III. Системное освобождение антибиотиков:
– концентрация в сыворотке;
– пути всасывания;
– метаболизм в печени.
IV. Физиология желудка:
– скорость опорожнения желудка;
– толщина слизистого слоя.

Прием антибиотиков зависит от их побочных эффектов и сложности применения. Тошнота и рвота могут ограничивать прием препаратов так же, как и усложнять их применение. Так, четырехкратный прием (четвертная терапия) чаще создает проблемы, связанные с нарушением программы лечения (комплаенса), чем двукратный [36]. Имеется мало информации о том, насколько лекарственная форма антибиотика влияет на эффективность его действия, однако исследования с амоксициллином показали, что жидкие его формы лучше доставляются ко всем частям желудка, чем капсулы [40].

Пристеночные внутрижелудочные факторы. Антибиотики имеют различную стабильность в кислом внутрижелудочном содержимом. Метронидазол стабилен в желудочном соке в диапазоне рН 2–7 с периодом полужизни более 800 часов. Амоксициллин нестабилен при низком рН, однако все же продолжительность его полужизни при рН 2 составляет около 15 часов. Кларитромицин, наоборот, очень чувствителен к кислоте, и период его полужизни при рН 2 составляет менее 1 часа [32]. Поэтому присутствие ИПП во всех антимикробных режимах, содержащих кларитромицин, является обязательным.

Желудочная физиология. Желудочный слой слизи выступает как барьер, ограничивающий доставку антибиотиков к H. pylori. Пока мало информации о воздействиях, меняющих качество или толщину слизистого слоя при АХТ. В экспериментах на животных проназа, которая разрушает слизистый слой, повышала доставку амоксициллина в желудок [56]. ИПП способны уменьшать вязкость желудочной слизи, увеличивая доставку всех антибиотиков [41, 42].

Системная доставка антибиотиков в желудок. Антибиотики поступают внутрь клетки путем липидной диффузии. Они растворяются в липидах клеточных мембран, а затем пассивно перемещаются под влиянием градиента концентрации. Важную роль также играет ионизация препарата: он проникает через мембрану легко, в отличие от полярных молекул. Метронидазол ионизируется преимущественно в плазме крови и поэтому легко проникает в слизистую оболочку и желудочный сок при секреции кислоты [41]. Омепразол уменьшает интрагастральную концентрацию метронидазола путем снижения кислотной продукции, однако увеличивает содержание остальных антибиотиков благодаря уменьшению объема желудочного сока [41, 42].

Лидирующую позицию среди антибактериальных средств, применяемых при АХТ, занимает макролидный антибиотик кларитромицин. Преимуществами макролидов, в частности кларитромицина, при проведении эрадикационной терапии являются [13]:
• высокая биодоступность (50–55%);
• хорошая переносимость;
• хорошее проникновение в ткани;
• расширенный спектр активности в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий;
• избирательно высокая активность в отношении H. pylori;
• синергизм с ИПП у 91% изученных штаммов H. pylori во всех отделах желудка и в слизистом массиве.

Как уже говорилось, исследования, проведенные в Украине, показали наличие устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori в 6% случаев [15]. Это может быть связано с более поздним выходом макролидов на фармацевтический рынок Украины [27].

По данным некоторых исследователей [23], альтернативой кларитромицину может быть первый макролид из подгруппы азолидов — азитромицин. Азитромицин является антибиотиком широкого спектра действия, активным в отношении многих грамотрицательных микроорганизмов, в том числе H. pylori [4]. Процент резистентных к препарату штамов H. pylori в популяции составляет всего 3,7 [23]. Среди достоинств препарата — длительный период полувыведения и медленное выделение из тканей, что дает возможность использовать его один раз в день. Эффективность схемы эрадикации, включающей препарат зомакс (азитромицин) по 1 г/сут в течение 3 дней, амоксициллин (амоксициллина тригидрат) по 1 г 2 раза в день в течение недели, омепразол по 20 мг 2 раза в день в течение недели, составляла 87,5% [23].

Резистентность H. pylori к антибиотикам формируется за счет негенетически детерминированных механизмов (трансформация, трансдукция, конъюгация), а в большей мере — за счет мутаций. Чувствительность H. pylori к антибиотикам, как и любых других бактерий, может быть протестирована с помощью фенотипических методов — дисковой диффузии (стандартная антибиотикограмма), Е-теста (количественный вариант дисковой диффузии), метода дилюции в агаре и др. Все эти методы позволяют установить минимальную ингибирующую концентрацию антибиотика для каждого изолята. Метод дилюции в агаре официально рекомендован для определения чувствительности к кларитромицину. Для других антибиотиков официальных рекомендаций нет, можно применять любой метод. Однако для метронидазола характерны плохие воспроизводимость результатов тестирования и корреляция с клиническими данными [50]. В связи с этим согласно материалам III Маастрихтского консенсуса не рекомендуется определять чувствительность к метронидазолу в качестве рутинной процедуры [47].

Небольшая длительность лечения с использованием антибиотиков (до 2 недель) обеспечивает минимальную вероятность возникновения первичной и вторичной резистентности (резистентность к метронидазолу первичная в 30% и при повторном его курсе — в 100%).

Терапевтические стратегии при отсутствии эрадикации H. pylori

Первым логическим шагом в случае неудачной первичной эрадикации является определение чувствительности H. pylori к антибиотикам. Если такая возможность имеется, тестирование на чувствительность, безусловно, следует проводить. Для практических врачей необходим простой эмпирический алгоритм, позволяющий модифицировать вторую линию лечения в зависимости от того, какие препараты пациент получал на первом этапе. Если применяли режим с назначением кларитромицина, его во вторую линию включать не следует, за исключением случаев последовательной терапии [60]. Если нет чувствительности к кларитромицин- и метронидазол-содержащим режимам, следует применять один из вариантов «терапии спасения» [48]. Амоксициллин можно включать во все резервные режимы, поскольку резистентность к нему крайне низкая [49]. Контролируемые исследования эффективности эрадикации в случаях неудачного результата применения стандартной тройной терапии показали примерно одинаковый ее уровень как при эмпирическом назначении омепразола, амоксициллина и метронидазола, так и при режимах, основанных на определении чувствительности H. pylori к антибиотикам [62]. Таким образом, для пациента с неудачной эрадикацией возможны 4 стратегии лечения (рис.1):
– тестирование на чувствительность H. pylori к антибиотикам и соответствующее лечение;
– четвертная терапия;
– последовательная терапия;
– «терапия спасения».

«Терапия спасения» с включением левофлоксацина, рифабутина или фуразолидона. Три режима «терапии спасения» (левофлоксацин, рифабутин или фуразолидон) показали эрадикационную эффективность в европейских и азиатских контролируемых исследованиях при их применении в качестве второй или третьей линии лечения. В рандомизированном сравнительном исследовании результатов тройной терапии с включением левофлоксацина и рифабутина первый из них оказался значительно более эффективным (85 и 45% соответственно). Побочные эффекты одинаково часто отмечались при обоих режимах: лейкопения — при применении рифабутина у 25% больных, миалгия — при назначении левофлоксацина у 30% пациентов [39]. Средний уровень эрадикации при использовании фуразолидона составил 52% [64]. Хотя этот вид лечения менее изучен и по эффективности уступает тройной терапии с левофлоксацином или рифабутином, ввиду низкой стоимости он перспективен для использования в развивающихся странах и странах с низким уровнем жизни. Таким образом, из трех вариантов «терапии спасения» тройная с включением левофлоксацина наиболее эффективна и является предпочтительной [20].

Побочные эффекты эрадикационной терапии

Наиболее частые побочные эффекты эрадикационной терапии [34, 51] представлены на рисунке 2.

Также существует теория, что длительная терапия ИПП (больше 30 дней) может способствовать повышению риска возникновения внегоспитальной пневмонии [55].

Обсуждение с пациентом возможных нежелательных побочных эффектов может быть важным для улучшения приверженности его к лечению и повышения эффективности терапии.

Если при проведении лечения возникают осложнения, его можно ограничить одной неделей.

Подтверждение эрадикации H. pylori

В прошлом, когда уровень эрадикации H. pylori был очень высок, рутинное тестирование для ее подтверждения рекомендовали проводить только у пациентов с высоким риском (например, после язвенных кровотечений). В настоящее время ввиду снижения эффективности эрадикационной терапии необходимость в контроле за полной эрадикацией H. pylori увеличивается. Оба неинвазивных теста — и 13С-мочевинный дыхательный, и фекальный антигенный — имеют высокую точность в подтверждении эрадикации [63]. Какому тесту отдать предпочтение, зависит от пожелания пациента и стоимости тестирования.

Экономическая эффективность эрадикации H. pylori

Экономическую эффективность эрадикации H. pylori изучали в достаточно большом количестве исследований. Различные модели продемонстрировали высокую экономическую эффективность у пациентов с кишечными и желудочными язвами (экономия — 547–835 долларов США в год на одного пациента) [35]. При кровоточащих пептических язвах экономически выгодными были не только тестирование на H. pylori и последующая эрадикация, но и ее подтверждение при помощи 13С-дыхательного теста [63]. Эрадикация экономически обоснована и выгодна у молодых пациентов (до 50 лет) с неисследованной диспепсией, если нет тревожных симптомов (позволяет сэкономить на 1 пациенте 337–389 долларов в год) [51]. Эрадикация также может быть экономически эффективной для профилактики рака желудка, особенно в популяциях с высоким риском [47].

Рецидив H. pylori-инфекции после успешной эрадикации

В развитых странах случаи рецидивов H. pylori-инфекции после успешной эрадикации весьма редки, не превышают 3% в год и не связаны с реинфицированием [37].

Расценивать случаи рецидивирования язвы после, казалось бы, успешной эрадикации можно как:
• рецидив инфекции, результаты неадекватного лечения которой остались без контроля;
• истинную реинфекцию, т.е. повторное заражение иным штаммом H. pylori.

Большинство случаев так называемой реинфекции на самом деле является рецидивом недолеченной инфекции. Реинфекция характерна для детей и подростков развивающихся стран с низким санитарно-гигиеническим уровнем. Реинфицирование среди взрослого населения развитых стран после эрадикации встречается с частотой менее 2% в год.

Принято считать, что рецидив язвы, развившейся через 6 месяцев после лечения, следует расценивать как рецидив инфекции и назначать схемы 2-го ряда. При рецидиве язвы через год после лечения можно думать об истинной реинфекции, диагностировать которую можно бактериологическим методом. Лечение больных с верифицированным диагнозом реинфекции назначается с учетом результатов определения чувствительности нового штамма бактерий к антибиотикам. Крайне редко наблюдаются случаи рецидивирования язвы при отсутствии рецидивирования или реинфекции H. pylori после первичного лечения. Такие больные должны быть более подробно и тщательно обследованы на предмет обнаружения других причин развития язвы: прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), гастринома, болезнь Крона и др.

Альтернативные виды терапии

Хотя пробиотики неэффективны для достижения эрадикации H. pylori, в некоторых исследованиях при их применении показано уменьшение выраженности гастрита и плотности бактериального обсеменения в желудке, а также снижение частоты побочных эффектов [13, 46].

Каждый отдел пищевого канала характеризуется различным составом микробной флоры, обнаруживаемой в его просвете [8]. В желудке микроорганизмов практически нет, чему способствуют, прежде всего, низкие значения рН внутри его просвета, обеспечиваемые секрецией соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки. Тем не менее, в просвете желудка обнаруживают H. pylori, стафилококки, стрептококки, молочнокислые бактерии, грибы. В проксимальных отделах тонкого кишечника микроорганизмы практически отсутствуют за счет функционирования «кислотного барьера», который им необходимо преодолевать, а также за счет бактерицидных свойств желчи и микробного антагонизма ацидофильной флоры илеоцекального отдела к бактериям толстого кишечника. При снижении желудочной кислотопродукции (медикаментозное и оперативное ее подавление, гипоацидный и анацидный гастрит и т.д.) наблюдается колонизация микрофлорой проксимальных отделов тонкого кишечника [2].

В исследовании, посвященном сравнению влияния различных эрадикационных схем на микрофлору, было показано, что схема, включавшая кларитромицин, оказалась более эффективной, однако наименьшим изменениям подверглась микрофлора различных отделов пищевого канала у больных, принимавших амоксициллин [28]. Все выявленные изменения исчезли через 4 недели после окончания исследования. Согласно же другим данным высокорезистентные энтерококки, обнаруживаемые после применения наиболее распространенной комбинации препаратов для эрадикации H. pylori (омепразол, кларитромицин и метронидазол), персистируют не менее 3 лет [58].

Основные причины нарушения микробиоценоза пищевого канала при проведении эрадикационной терапии:
• одновременное применение двух и более антибактериальных препаратов для эрадикации H. pylori;
• антибиотикорезистентность, в том числе у представителей условно-патогенной микрофлоры, избыточный рост которой можно ожидать после курсового применения антибактериальных препаратов [8];
• длительное применение препаратов, снижающих кислотопродукцию в желудке (Н2-гистаминовых рецепторов, ИПП) [57];
• неполное всасывание препаратов [28].

Наиболее актуальной проблемой, связанной с применением антибактериальных препаратов, является ассоциированная с ними диарея [14]. Об этом виде нежелательного эффекта антибиотикотерапии может идти речь, если на фоне приема антибактериальных препаратов имеют место не менее трех эпизодов неоформленного стула в течение двух последовательных дней и более. По разным данным антибиотикоассоциированная диарея наблюдается у 20–30% пациентов, принимавших клиндамицин, у 10–25% пациентов, получавших комбинированное лечение амоксициллином и клавулановой кислотой, у 5–10% больных, леченных ампициллином, и у 2–5% — после терапии макролидами (эритромицин, кларитромицин) и тетрациклинами. Антибиотикоассоциированная диарея может протекать в нескольких клинических формах. Наиболее легкой и распространенной формой является mild illness (умеренное недомогание) — комплекс любых симптомов диареи, которые не укладываются в классическое определение ассоциированной с антибиотиком диареи. Основным ее признаком является диарейный синдром при отсутствии боли, интоксикации и дегидратации. Наиболее тяжелыми формами патологии являются антибиотикоассоциированный колит, сегментарный геморрагический колит и псевдомембранозный колит [13].

Выделяют три основных направления коррекции нарушенного микробиоценоза кишечника:
– селективную деконтаминацию;
– заместительную терапию;
– стимуляцию роста нормальной микрофлоры.

Селективная деконтаминация

Селективную деконтаминацию, направленную на уничтожение патогенной и условно-патогенной флоры, защиту организма хозяина от заражения экзогенными бактериями, проводят с помощью средств, обладающих селективной антибактериальной активностью: специфических бактериофагов (стафилококковый бактериофаг, колипротейный бактериофаг, пиобактериофаг поливалентный, бактериофаг клебсиелл поливалентный), пробиотиков, содержащих активные антагонисты патогенной и условно-патогенной микрофлоры [13].

Коррекция дисбиоза кишечника

Для коррекции дисбиоза кишечника применяют препараты на основе микроорганизмов — представителей нормальной микрофлоры человека, так называемые пробиотики (эубиотики). Пробиотики содержат культуры живых микроорганизмов, способных восстанавливать нормальный микробиоценоз, угнетать патогенные и условно-патогенные микроорганизмы и создавать благоприятные условия для развития нормальной микрофлоры. В присутствии пробиотиков происходит индукция антител (Ig A), активизация фагоцитарной функции лейкоцитов. Важным преимуществом таких биопрепаратов является то, что микроорганизмы, входящие в их состав, непатогенны и нетоксичны.

В настоящее время в схему терапии ЯБ рекомендуется включать пробиотики в целях коррекции возможных дисбиотических явлений [13]. Одним из препаратов, который предлагается использовать для восстановления кишечной микробиоты у пациентов с ЯБ, является линекс, он обладает следующими конкурентными преимуществами [13]:
• высокая функциональная активность и способность к адгезии используемых штаммов;
• устойчивость микроорганизмов к действию кислотно-пептической среды желудка;
• возможность благодаря антибиотикорезистентным штаммам применять одновременно с антибактериальными препаратами.

Несмотря на создание все новых комбинаций препаратов для эрадикационной терапии при ЯБ, проблема резистентных язв стоит по-прежнему остро. В повседневной практике «резистентной», или «длительно нерубцующейся», или «длительно незаживающей» язву принято считать при отсутствии положительной динамики или рубцевания ее по данным эндоскопии в течение 4–8 недель адекватной терапии.

Было доказано преимущество местного лечения ЯБ желудка и ДПК с использованием эйконола (концентрата полиненасыщенных жирных кислот класса  ω-3) в сравнении с ранее применяемыми препаратами (даларгин, солкосерил). Эйконол в виде эмульсии в количестве 5–7 мл через тефлоновый катетер, проведенный по биопсийному каналу эндоскопа, наносили на поверхность язвенного дефекта без предварительной его обработки. Препарат обладает противоязвенным эффектом за счет противовоспалительного (влияние на местный иммунитет) и репаративного действия и может с успехом применяться при местном лечении гастродуоденальных язв.

Выраженным цитопротекторным действием обладает препарат ребамипид (мукоген), который повышает эндогенное содержание простагландинов E2 и I2 (PG E2 и PG I2) в желудочном соке, а также уровень простагландина Е2 (PG E2) в слизистой оболочке желудка, что способствует защите ее от повреждающих факторов. Ребамипид улучшает кровообращение в слизистой оболочке желудка, стимулирует пролиферацию клеток и синтез муцина. Благодаря ускорению активности ферментов, которые стимулируют биосинтез высокомолекулярных гликопротеинов, препарат увеличивает количество поверхностной желудочной слизи, не влияя на базальную и стимулированную желудочную секрецию. При ЯБ желудка и ДПК ребамипид рекомендуется принимать по 100 мг 3 раза в сутки в течение 2–8 недель.

Особенности течения и лечения язвенной болезни в зависимости от сопутствующих состояний

Ишемическая болезнь сердца

По данным разных авторов, язвы желудка и ДПК встречаются у 8–16% больных, умерших от инфаркта миокарда, особенно часто — при его абдоминальной форме, тяжелом и осложненном течении. Среди язв, развивающихся на фоне заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), следует выделить язвенные поражения желудка и ДПК у больных с распространенным атеросклерозом, которые характеризуются большими (и даже гигантскими) размерами. Основными механизмами образования язвы у данной категории больных являются расстройства гемодинамики (нарушение микроциркуляции в артериолах стенки желудка и ДПК), парез гладких мышц, выброс гормонов коркового вещества надпочечников, запускающих порочные круги [19]. Атеросклеротические гастродуоденальные язвы, особенно при поражении брюшной части аорты, развиваются вследствие ишемии слизистой оболочки. Эта точка зрения считается общепринятой. Но с учетом выяснения этиологических причин, способствующих развитию атеросклероза, одной из которых являются инфекционные агенты, нетрудно определить их роль в процессе ульцерогенеза.

Применение различных лекарственных препаратов в терапии предынфарктных состояний, часть из которых обладает ульцерогенным действием, также позволяет связать возможность возникновения пептических язв с фактом длительного применения лекарственных средств.

Особенности течения и коррекции ЯБ у лиц с ишемической болезнью сердца (ИБС):
• чаще наблюдаются язвы желудка (56 %), чем язвы ДПК [19];
• чаще поражаются малая кривизна и пилорический отдел желудка [19];
• у мужчин язвы встречаются в 3,5 раза чаще, чем у женщин [19];
• тенденция к безболезненному течению ЯБ, отсутствию сезонности обострений [19];
• желудочные кровотечения часто бывают первым проявлением заболевания [19];
• характерны частые рецидивы и длительные обострения, совпадающие с обострениями ИБС;
• возможны обострения ЯБ в первые 10 дней после перенесенного инфаркта миокарда или аортокоронарного шунтирования [19];
• клинико-лабораторные особенности: болевой синдром с монотонной, умеренно выраженной интенсивностью (50%); диспепсический синдром (34%) в виде метеоризма, поноса (27%) или запора (42%); повышение секреторной и кислотообразующей функций желудка (17,1%);
• нарушение функционального состояния ССС при обострении ЯБ: тахикардия, умеренное повышение артериального давления (АД), депрессия сегмента ST [25];
• роль H. pylori как разрешающего фактора в возникновении ЯБ выявлена, по данным разных авторов [19, 25], у 26 и 50% больных;
• основную роль в возникновении обострения ЯБ играют микроциркуляторные нарушения, снижение скорости кровотока в слизистой оболочке желудка или ДПК, синдром гипокоагуляции, дислипидемия;
• в биоптатах желудка и ДПК выражены дистрофические изменения в слизистой оболочке, ее соединительнотканной основе, кровеносных сосудах при нерезко выраженной воспалительной реакции в области язвы;
• при пептической язве, коморбидной с ИБС, комплексная терапия, включающая применение клацида, амоксициллина, париета в сочетании с актовегином, способствует повышению лечебного эффекта [25].

Особенности диагностики и лечения язвенной болезни у больных пожилого возраста

Особенности возникновения, прогрессирования и лечения ЯБ у больних пожилого и старческого возраста [5]:
• возрастание уровня обсемененности слизистой оболочки желудка H. pylori с возрастом;
• наличие обсемененности H. pylori слизистой оболочки желудка может не являться причиной возникновения и прогрессирования ЯБ;
• повышение вероятности появления атрофии слизистой оболочки желудка;
• тесная связь с нарушением трофики желудка, появлением склеротических изменений в сосудах его стенки, что способствует ухудшению кровоснабжения и появлению тканевой гипоксии;
• язвы желудка чаще локализуются в субкардиальном отделе, нередко имеют относительно большие размеры, по внешнему виду напоминают изъязвленный рак желудка, что оправдывает необходимость проведения множественных прицельных биопсий с последующим гистологическим исследованием биоптатов;
• наличие трудностей при выяснении жалоб и анамнеза заболевания в связи с ухудшением памяти у части больных. В подобных случаях целесообразно выяснить эти сведения у родственников пациентов;
• наличие сопутствующих заболеваний у значительной части больных;
• необходимость проведения электрокардиографии для выявления возможных противопоказаний к эндоскопическому исследованию;
• возрастные особенности ферментативной активности и атрофические процессы в слизистой оболочке пищевого канала изменяют скорость биотрансформации лекарственных веществ, нарушают их всасывание и биодоступность, что оказывает существенное влияние на фармакокинетику противоязвенных препаратов и их взаимодействие;
• при ЯБ, ассоциированной с Н. pylori, в эрадикационных схемах лечения можно использовать меньшие дозы антибактериальных препаратов.

Для улучшения обменных процессов в тканях при лечении больных пожилого и старческого возраста (особенно при больших язвах желудка) с успехом используют висмута трикалия дицитрат по 240 мг 2 раза в день, который улучшает микроциркуляцию в стенке желудка. Назначают также сукральфат по 1 г 3 раза в день (в сочетании с ранитидином или фамотидином). Для заживления язв желудка и ДПК у данного контингента пациентов часто не требуется значительного подавления кислотообразования, поэтому можно применять цитопротективные препараты в качестве альтернативной терапии.

Предлагаемые дозировки лекарственных препаратов рассчитаны на больного среднего возраста. Согласно классификации ВОЗ к пожилым относятся люди в возрасте 60–74 лет. Однако это достаточно условный критерий. Состояние больных пожилого возраста, как показывают наши наблюдения, часто неоднозначно. Часть пациентов, особенно ближе к 60 годам, вне периода обострения ЯБ желудка и ДПК, сохраняют работоспособность и активность, имеют удовлетворительное состояние внутренних органов. В этой группе целесообразно придерживаться доз, используемых при лечении больных среднего возраста, т.е. стандартных.

Хронический алкоголизм

Среди проявлений алкогольной висцеропатии ЯБ желудка и ДПК занимает одно из ведущих мест. В морфогенезе поражения гастродуоденальной слизистой оболочки при хроническом алкоголизме существенную роль играет повышение секреции соляной кислоты и пепсина, приводящее к обратной диффузии ионов Н+, что сопровождается вазопаралитическим эффектом, нарушением процессов регенерации и общим иммуносупрессивным влиянием. Существует две противоположные точки зрения, согласно одной из которых употребление алкоголя не оказывает заметного влияния на течение H. pylori-инфекции; согласно другой — систематическое употребление алкоголя повышает колонизационные способности H. pylori. Несмотря на различные мнения, большинство авторов сходятся в том, что при сочетании ЯБ, ассоциированной с H. pylori, с хроническим алкоголизмом необходимо проведение АХТ. Такая тактика оправдана еще и потому, что рецидивы ЯБ, возникающие в 100% случаев в течение двух лет при персистенции H. pylori, могут сопровождаться язвенными кровотечениями, которые у больных хроническим алкоголизмом нередко приводят к летальному исходу.

У пациентов с хроническим алкоголизмом можно ожидать изменений во взаимодействии противоязвенных препаратов на уровне печеночной биотрансформации, что обусловлено как алкогольным поражением печени, так и высоким уровнем пресистемной элиминации ранитидина и омепразола. Это, в свою очередь, может влиять на эффективность антихеликобактерной терапии.

Язвенная болезнь, не ассоциированная с H. pylori

В последние годы в научных публикациях все чаще появляются сообщения о диагностике H. pylori-негативных язв желудка и ДПК, представляющих собой весьма актуальную и в то же время недостаточно изученную проблему [19]. ЯБ следует рассматривать как хроническое полиэтиологическое, генетически и патогенетически неоднородное заболевание, склонное к прогрессированию и рецидивированию, основным проявлением которого является формирование язвенного дефекта в желудке и/или ДПК. Среди неблагоприятных преморбидных факторов, которые повышают риск развития ЯБ, важное место занимает наследственность.

Отсутствие в биоптате слизистой оболочки антрального отдела желудка H. pylori является основанием предположить другие причины изъязвлений. На смену гипотезе, предложенной в 1989 году D.Graham, «нет H. pylori — нет и язвенной болезни» G.N.Tytgat в 1995 году предложил другую гипотезу — «нет H. pylori — нет и H. pylori-ассоциированной язвенной болезни», т.е. возникновение ЯБ и появление ее рецидивов возможно и при отсутствии H. pylori. Ухудшение кровоснабжения слизистой оболочки желудка, особенно часто наблюдаемое у больных пожилого и старческого возраста, наряду с появлением и прогрессированием ее атрофии способствует развитию тканевой гипоксии, являющейся одной из причин образования язв.

Язвенная болезнь рассматривается многими авторами как заболевание целостного организма, что подразумевает системность реагирования на воздействие этиологического фактора с преимущественным поражением слизистой оболочки гастродуоденальной зоны [1]. Подобная системность проявляется разнообразными функциональными и морфологическими изменениями не только в органах-мишенях — желудке и ДПК, но и в сопряженных органах, а также в различных тесно связанных друг с другом регулирующих системах. Доказательством этому служат часто сопутствующие ЯБ функциональные и хронические заболевания органов пищеварения. Например, ЯБ часто сопутствуют функциональные и органические нарушения: гепатобилиарной системы (реактивный гепатит, дискинезии желчевыводящих путей, холецистит), поджелудочной железы (панкреатическая дисфункция, панкреатит), пищевода (дуоденогастроэзофагеальный и гастроэзофагеальный рефлюксы), кишечника (синдром раздраженного кишечника и кишечный дисбиоз) [16]. Однако в последние годы стали говорить о H. pylori-негативных язвах, не связанных с приемом НПВП и другими этиологическими факторами, т.е. о так называемой идиопатической H. pylori-негативной язвенной болезни [54]. Механизмы патогенеза идиопатической H. pylori-негативной ЯБ пока остаются не раскрытыми. Немногочисленные исследования показали, что ее течение отличается от течения H. pylori-ассоциированной ЯБ.

Отличия H. pylori-негативных язв [22]:
• развиваются в молодом возрасте (до 40 лет);
• короткий период предъязвенного состояния (в среднем около полугода);
• редкое рецидивирование (не чаще 1 раза в 2 года);
• частые осложнения (в 3 раза чаще, чем при H. pylori-ассоциированных язвах);
• более выраженные и стойкие абдоминально-болевой и диспептический синдромы;
• большая площадь и глубина изъязвлений;
• воспалительный инфильтрат слизистой оболочки содержит достоверно меньшее количество нейтрофильных гранулоцитов при более выраженных микроциркуляторных нарушениях [7];
• необходимость более длительного лечения до заживления язв;
• целесообразно придерживаться тех же схем, которые предложены для лечения больных ЯБ, ассоциированной с H. pylori, но без применения антибиотиков.

За последние несколько лет отмечен рост частоты H. pylori-негативных язв. Так, по данным А. Juhasz (2001), в 1995 году на их долю приходилось 13%, а на долю H. pylori-позитивных — 87%. В 2000 году это соотношение составило соответственно 33 и 67%, т. е. количество H. pylori-негативных язв возросло почти в 3 раза. При этом количество язв, связанных с приемом НПВП, за это время уменьшилось почти вдвое — с 31 до 17%. Возрастание количества случаев H. pylori-негативных язв пока не объяснено.

В отношении терапии идиопатической ЯБ подобных рекомендаций пока нет. Вместе с тем такие пациенты нуждаются в эффективной помощи.

Медикаментозная терапия язвенной болезни, не ассоциированной с H. pylori

Для заживления язвенного дефекта рекомендуют назначать коллоидный висмут [22]. Среди висмутсодержащих средств выгодно отличается препарат трикалия дицитрат висмута — де-нол. Коллоидная форма де-нола определяет его высокую растворимость в слизи желудка при широком диапазоне рН — от 3,5 до 6,0. Благодаря этому препарат пенетрирует в желудочную слизь, проникает вглубь и может захватываться эпителиоцитами. Непосредственный контакт де-нола с желудочным эпителием приводит к стимуляции выработки некоторых факторов местной защиты. Так, де-нол способствует повышению уровня эндогенных простагландинов и стимулирует слизеобразование, усиливая защитные свойства поврежденной слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Благодаря де-нолу в переульцерозной зоне улучшается микроциркуляция и тормозится эпидермальный фактор роста от распада в краях язвы, что способствует более оптимальному заживлению язв [21]. Наконец, де-нол непосредственно оказывает местный защитный эффект, образуя белково-висмутовую пленку, которая покрывает язву и абсорбирует пепсин, предохраняя слизистую оболочку в зоне язвы от агрессии желудочного содержимого [21]. Де-нол следует принимать по 2 капсулы 2 раза в сутки за 30 минут до еды. Длительность лечения должна составлять не менее 2 недель. В зависимости от особенностей клинической картины заболевания наряду с де-нолом можно назначать антисекреторные препараты, прокинетики, спазмолитики, психокорректоры.

Нерешенные проблемы

В данном обзоре представлено состояние проблемы лечения ЯБ, как ассоциированной с H. pylori, так и H. pylori-негативной.
Несмотря на высокий уровень исследований, посвященных лечению ЯБ, эта проблема пока еще далека от полного решения.
До настоящего времени идут дискуссии и в отношении продолжительности терапии.
Кроме того, значительная часть хирургов, несмотря ни на что, продолжает придерживаться хирургического принципа лечения ЯБ.

При рассмотрении ЯБ как заболевания целостного организма подразумевается системность реагирования на воздействие этиологического (причинного) фактора с преимущественным поражением слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, что требует дополнительных исследований для выявления других этиологических факторов, тщательного изучения механизмов патогенеза и углубленного всестороннего анализа путей коррекции регуляторных систем организма.

Литература

1. Адаптационно-компенсаторные процессы: на примере мембранного гидролиза и транспорта / Под ред. А.М. Уголева. — Л.: Наука, 1991. — 288 с.
2. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., Иконников Н.С. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностические подходы и пути коррекции. Возможности и преимущества биохимического исследования кала. Пособие для врачей. М., 2004.
3. Бабак О.Я. Частота рецидивов дуоденальных язв, ассоциированных с резистентными штаммами H. рylorі после эрадикационной терапии // Врачеб. практик., 2002. — № 3. — С. 7–10.
4. Буторов И.В., Осояну Ю.П., Буторов С.И. Клиническая эффективность антихеликобактерной терапии язвенной болезни азитромицином и амоксициллином в условиях дневного стационара // Сучасна гастроентерол., 2005. — № 4 (24). — С. 58–62.
5. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь у больных пожилого возраста: диагностика и лечение//Справочник поликлинического врача, 2006. — Т. 4, № 9.
6. Вдовиченко В.І., Демидова А.Л. Динаміка резистентності штамів Helicobacter pylorі до антибіотиків та ефективність лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки // Сучасна гастроентерол., 2006. — № 4 (30). — С. 55–59.
7. Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Шабанова Г.Ж., Щербиная Н.Н. Особенности язвенной болезни, не связанной с Helicobacter pylori // Тер. арх., 2002. — № 2. — С. 24–27.
8. Добровольский О.В., Сереброва С.Ю. Терапия язвенной болезни и проблемы сохранения микроэкологии желудочно-кишечного тракта//Русский медицинский журнал, 2007. — Т. 15, № 16/ http://www.rmj.ru/numbers_361.htm
9. Ивашкин В.Т. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. — М.: «МЕДпресс-информ», 2002. — 127 с.
10. Исаков В.А. Маастрихт III-2005: Флорентийская мозаика противоречий и компромиссов // Экспер. и клин. гастроэнтерол., 2006. — № 1. — С. 78–83.
11. Калинин А.В. Язвенная болезнь: от патогенеза к лечению // Фарматека, 2002. — № 9(60). — С. 64–73.
12. Маев И.В. Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки//Лечащий Врач, 2003. — № 05 http:/ /www.osp.ru/doctore/2003/ 05/004.htm
13. Маев И.В., Самсонов А.А. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с H. pylori (материалы консенсуса Маастрихт-3)//Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum, 2006. — Т.8, №1.
14. Маев И.В., Самсонов А.А., Голубев Н.Н. Антибиотикоассоциированная диарея // Гастроэнтерология (Приложение к журналу Consilium Medicum), 2007. — №1. — С. 45–49.
15. Передерий В.Г., Володичев Ю.А., Ткач С.М. Оценка эффективности лечения инфекции H. pylori разными производными имидазола с учетом чувствительности in vivo // Матер. междунар. науч. практ. конф. «Клиническая фармацея: 10 лет в Украине», Харьков, 2003. — С. 43.
16. Передерий В.Г., Ткач С.М., Скопиченко С.В. Язвенная болезнь. Прошлое, настоящее и будущее. — К. — 2002. — 256 с.
17. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит, и язвенная болезнь — Н. Новгород, 2000. — 376 с.
18. Практическое руководство Всемирной организации гастроэнтерологов (ВОГ/OMGE) Helicobacter Pylori в развивающихся странах / R.H. Hunt, S.D. Xiao, F. Megraud, R. Leon-Barua, F. Bazzoli, S. van der Merwe, and other/http:// www. omge.org / assets/ downloads/ ru/ pdf/ guidelines/ g_data15_ru.pdf
19. Соломенцева Т.А. Helicobacter pylori-позитивная, Helicobacter pylori-негативная язвенная болезнь: особенности патогенеза, диагностика, лечение//Мистецтво лікування, 2005. — №3 (19)/ http://m-l.com.ua/?aid=464
20. Ткач С.М., Николаева А.П. Эрадикация инфекции helicobacter pylori: современное состояние проблемы с точки зрения доказательной медицины/ Сучасна гастроентерологія, 2008. — № 1 (39). — С.55–61.
21. Ткаченко Е.И., Еремина Е.Ю. Некоторые комментарии к современному состоянию проблемы язвенной болезни // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, 2002. — № 1. — С. 2–5.

Полный список литературы, включающий 65 пунктов, находится в редакции.