Коллоидный субцитрат висмута (Вис-Нол) в лечении язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori

Более ста лет назад было установлено, что язвы в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки образуются в результате преобладания агрессивных факторов (соляная кислота, пепсин, нарушение моторики, лизолецитин, желчные кислоты, травматизация слизистой оболочки, некоторые лекарственные препараты) над ее защитными свойствами (секреция слизи и бикарбонатов, локальный синтез простагландинов, покровный эпителий с достаточной регенерацией, сохранное кровоснабжение, структурная резистентность гликопротеидов соединительной ткани к протеолизу, антродуоденальный кислотный «тормоз» — секретин, соматостатин, гастрин). Ранее считалось, что данные нарушения связаны с воздействием стрессов, нарушением питания, курением, приемом крепких алкогольных напитков, отягощенной наследственностью. В действительности же оказалось, что усиление эндогенных факторов агрессии и ослабление резистентности гастродуоденальной слизистой оболочки обусловлены заселением ее спиралевидными бактериями, получившими название Helicobacter pylori (Нр).

При определении показаний к антибактериальной терапии и оценке ее эффективности при различных клинических вариантах Нр-инфекции необходимо учитывать, что хеликобактериоз — одна из наиболее распространенных инфекций человека, которая обусловливает развитие гастрита и дуоденита и является ведущим патогенетическим механизмом язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) и желудка (ЯБЖ), лимфомы желудка низкой степени злокачественности и рака желудка.

В связи с этим стало ясно, что принцип медикаментозной терапии ЯБЖ и ЯБДПК должен состоять в обязательном использовании препаратов, избирательно воздействующих на факторы агрессии, — антикислотных и антибактериальных (антихеликобактерных) средств (П.Я. Григорьев и соавт., 2001).

Современные антикислотные препараты обеспечивают: снижение агрессивного действия соляной кислоты и пепсина на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки; быстрое купирование симптомов заболевания; рубцевание язв; создание оптимального интрагастрального уровня рН для местного действия большинства антибактериальных средств. В то же время при использовании блокаторов протонной помпы в виде монотерапии возможна транслокация Нр из антрального отдела в тело желудка, что снижает эффект антихеликобактерной терапии.

Эрадикация Нр с помощью адекватных комбинаций антибактериальных средств способствует: регрессии воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; восстановлению защитных ее свойств в гастродуоденальной зоне; существенному снижению частоты рецидивов язвенной болезни (с 60–70% до 1–3% в течение двух лет наблюдений), а следовательно и ее осложнений; профилактике развития мальтомы и рака желудка.

Однако, как справедливо указывает Ю.В. Васильев в статье, опубликованной в Consilium Medicum (т. 5, № 3, 2003), до настоящего времени остается неясной оптимальная схема медикаментозной терапии для эрадикации Нр. Один из эффективных базовых препаратов, используемых в антихеликобактерной терапии язвенной болезни, хронического хеликобактерного гастрита, — коллоидный субцитрат висмута (комплексная соль висмута и лимонной кислоты). Несмотря на появление новых эффективных ингибиторов протонного насоса, коллоидный субцитрат висмута в настоящее время рассматривается в качестве одного из альтернативных базисных препаратов (по отношению к блокаторам H₂-рецепторов гистамина и ингибиторам протонного насоса) в различных схемах медикаментазной терапии язвенной болезни, ассоциированной с Нр, включая и «квадротерапию», а также в терапии язвенной болезни, не ассоциированной с Нр.

Одна из важных проблем в лечении больных — его стоимость, подчеркивает автор. Применение, на первый взгляд, дорогих по стоимости препаратов оправдано, если они устраняют симптомы болезни, ускоряют заживление язв и обеспечивают эрадикацию Нр. Другой важный вопрос — стоимость лечения должна быть доступной для широких слоев населения. С этой точки зрения коллоидный субцитрат висмута имеет определенное преимущество перед ингибиторами протонного насоса, цена которых выше.

Существенное преимущество коллоидного субцитрата висмута по сравнению с другими солями висмута — его высокая растворимость в воде. К достоинствам коллоидного субцитрата висмута следует отнести и следующее: образование защитного слоя на изъязвленных участках слизистой оболочки, предохраняющего ее от воздействия агрессивных факторов, что способствует заживлению язвы; защита здоровой слизистой оболочки,что стимулирует секрецию слизи и гидрокарбоната и затрудняет проникновение кислоты к эпителию; ингибирование активности пепсина, что предохраняет эпидермальные факторы роста от распада под воздействием пепсина и аккумулирует эпидермальные факторы роста в области язвы. Коллоидный субцитрат висмута снижает базальную и индуцированную пентагастрином секрецию кислоты (J.H. Bason et al., 1986; D.W.R. Hail et al., 1986), стимулирует продукцию простагландинов слизистой оболочкой желудка.

Учитывая наличие этих факторов, коллоидный субцитрат висмута можно успешно использовать, как показали наблюдения Ю.В. Васильева и его коллег, в терапии язвенной болезни, ассоциированной и не ассоциированной с Нр.

Обычная дозировка коллоидного субцитрата висмута составляет 1 таблетку (120 мг) 3 раза в день за 30 минут до еды и 1 таблетку на ночь или 2 таблетки за 30 минут до завтрака и ужина. Хотя прием препарата лишь 2 раза в день более удобен для больных, все же прием коллоидного субцитрата висмута 4 раза в день, по наблюдениям авторов, оказывает несколько более эффективное действие на Нр (наивысшая бактерицидная активность коллоидного субцитрата висмута отмечается в течение 16 часов), приводящее к разрушению так называемых покоящихся клеток.

Повышение частоты появления первичной и вторичной резистентности различных микроорганизмов (в том числе и Нр) к антибиотикам, наблюдаемое в последние годы, — одна из проблем, стоящих перед исследователями. Наличие и увеличение штаммов Нр, резистентных к антибиотикам, снижает эффективность лечения больных и увеличивает его стоимость. Для преодоления резистентности Нр к антибиотикам предполагаются различные варианты лечения больных: подбор разных антибиотиков и их дозировок, увеличение этих дозировок, различная продолжительность применения антибиотиков (7, 10 и 14 дней), как и базовых препаратов (7, 10 и 14 дней или в течение 2–4 недель).

Известны различные альтернативные варианты антихеликобактерной терапии, в которых в качестве базового препарата используется коллоидный субцитрат висмута. В частности, при 7-дневной терапии, включающей коллоидный субцитрат висмута по 240 мг 2 раза в день, кларитромицин по 250 мг 2 раза в день и фуразолидон по 100 мг также 2 раза в день [5], удалось добиться эрадикации Нр в 92% случаев. При 10-дневной терапии, включающей коллоидный субцитрат висмута по 120 мг, кларитромицин по 250 мг и тетрациклин по 250 мг также соответственно 4 раза в день [9], эрадикация Нр отмечена в 72% случаев. При 14-дневной терапии, включающей коллоидный субцитрат висмута по 240 мг 2 раза в день, фуразолидон по 100 мг и амоксицилин по 500 мг соответственно 4 раза в день [10], эрадикая Нр достигнута в 86% случаев.

Результат эрадикации Нр, отмечает Ю.В. Васильев, в определенной степени зависит от наличия в той или иной группе больных с первичной или вторичной резистентностью Нр к тем или иным антибиотикам. По некоторым данным (Sung et al., 1995), тройная терапия с висмутом устраняет боль в среднем в течение 3,6 дня; 14-дневная терапия с висмутом позволяет добиться эрадикации Нр в 96% случаев (Lind et al., 1996).

Эффективность тройной терапии с использованием в качестве базового препарата висмута может быть повышена посредством включения в нее и средств, ингибирующих кислотообразование в желудке (так называемая «квадротерапия»), увеличения сроков лечения больных или повышения суточной дозировки. Сочетанное применение (R.W. Van der Huist, 1998) коллоидного субцитрата висмута по 120 мг 4 раза в день, метронидазола по 500 мг 3 раза в день, тетрациклина по 500 мг 4 раза в день и омепразона по 20 мг 2 раза в день позволяет добиться эрадикации Нр в группе больных, чувствительных к метронидазолу, в 98% случаев и в группе больных, резистентных к метронидазолу, в 82% случаев. Такой эффект, по-видимому, объясняется следующим: в отношении Нр известны некоторые формы синергизма между метронидазолом и висмутом, и этот синергизм может преодолеть резистентность in vitro (Ю.В. Васильев, 2003).

В другом исследовании (F. Lerang et al.,1997) использование висмута субцитрата по 240 мг, кларитромицина по 250 мг и метронидазола по 400 мг соответственно 2 раза в день в течение 10 дней позволило добиться эрадикации Нр в 95% случаев, заживление язвы установлено в 92% случаев. Резистентность к метронидазолу in vitro не повлияла на эффективность антихеликобактерной терапии в этом исследовании .

Увеличение дозы метронидазола с 375 до 750 мг в сутки в схемах антихеликобактерной терапии (включая висмут) повышает процент эрадикации Нр с 52 до 84% при метронидазолчувствительных штаммах и с 39 до 64% — при метронидазолрезистентных. Уровень эрадикации при использовании данной схемы в значительной степени зависит от дозы метронидазола (S. Teleca et al., 1996). Впервые проведенное лечение коллоидным субцитратом висмута у больных ЯБЖ и ЯБДК, хроническим гастритом дает наибольший эффект. У некоторых пациентов рецидив язвенной болезни впервые возникал через 2,5–3 года после проведенной первичной терапии этим препаратом (Ю.В. Васильев, 2003).

По данным F.J. Hu и соавторов (1990), лечение больных коллоидным субцитратом висмута по 120 мг 4 раза в день в течение 8 недель привело к заживлению язв двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Нр, в 88,1% случаев; через 6 недель рецидив язв отмечен в 19,4% случаев, через 12 месяцев — в 41,9% случаев. Эти факты в определенной степени свидетельствуют о необходимости проведения эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью, ассоциированной с Нр. В наблюдениях Ю.В. Васильева (2003) при аналогичной терапии коллоидным субцитратом висмута (Нр не определяли) заживление неосложненных язв луковицы двенадцатиперстной кишки отмечено за 4 недели в 92% случаев.

Коллоидный субцитрат висмута обладает и другими качествами, позволяющими использовать его как базисный препарат в терапии язвенной болезни и хронического гастрита: связывает Нр, ингибируя сцепление с эпителиальными клетками, следствием чего является изменение структуры и разрушение Нр; ослабляя действие ферментов Нр, способствует повышению эффективности защитных сил организма больного. Существует мнение, что известные штаммы Нр не обладают устойчивостью к коллоидному субцитрату висмута, благодаря этому решается проблема первичной и приобретенной резистентности Нр к антибиотикам. Считается, что антибиотики, включенные в схемы антихеликобактерной терапии, действуют лишь на делящиеся, вегетативные формы Нр, нарушая синтез ДНК или белка, а также формирование клеточной стенки. Очевидно, при включении коллоидного субцитрата висмута в схемы антихеликобактерной терапии учитывают и его продолжительное ингибирующее действие (Ю.В. Васильев, 2003).

Известны рекомендации, предложенные для стран Европейского союза, по терапии язвенной болезни (Маастрихт, 2000). Согласно этим рекомендациям выделяется терапия первой линии (тройная терапия), включающая базисный препарат и 2 антибиотика: ингибитор протонного насоса (или ранитидин-висмут цитрат) в стандартной дозировке 2 раза в день в сочетании с кларитромицином по 500 мг 2 раза в день и амоксициллином по 1000 мг также 2 раза в день (или с метронидазолом по 500 мг 2 раза в день). Продолжительность этой терапии — минимум 7 дней. При неудачах в эрадикации Нр рекомендуется терапия второй линии («квадротерапия»), состоящая из ингибитора протонного насоса в обычной дозировке 2 раза в день, висмута субсалицилата субцитрата по 120 мг 4 раза в день, метронидазола по 500 мг 3 раза в день и тетрациклина по 500 мг 4 раза в день. Эта терапия рассматривается в качестве резервной. Продолжительность ее 7 дней.

В настоящее время установлено, что состояние кислотообразующей функции желудка не оказывает значительного влияния на эффективность тройной антихеликобактерной терапии, в которой в качестве базисного использован препарат висмута в отличие от упомянутых рекомендаций. Не замечено значительных различий в частоте эрадикации Нр при сопоставлении результатов тройной антихеликобактерной терапии и «квадротерапии», проведенной первично пролеченным больным. По-видимому, это одна из причин предлагаемых вариантов антихеликобактерной терапии — использовать в первую очередь тройную терапию, когда в качестве базового препарата рекомендуется принимать ингибитор протонного насоса, а при отсутствии эрадикации Нр дополнительно проводить «квадротерапию» с включением в нее одного из препаратов висмута. Возможно, в определенной степени это объясняется тем, что омепразол увеличивает системное действие висмута, что позволяет предположить возникновение системных эффектов с потенциальной токсичностью. Поэтому «квадротерапию» рекомендуется проводить не более 7 дней. К сожалению, в части случаев возможна резистентность Нр и к «квадротерапии». В подобных случаях целесообразно в течение 2 нед продолжить лечение больных ингибиторами протонного насоса (R.W. Van der Huist, et al., 1998).

При выборе конкретной эрадикационной схемы учитываются многие факторы: дисциплинированность больного, т.е. его способность провести данное лечение, наличие аллергии к препаратам, стоимость терапии, а также учет преимуществ и недостатков каждой из них. Преимуществами трехкомпонентных схем, включающих блокатор Н+К+ АТФазы плюс два антибиотика, являются: быстрое купирование симптомов болезни, низкий уровень побочных эффектов, а небольшое количество таблеток и двухразовый их прием делает ее простой в использовании. Недостатками данных схем являются развитие резистентности Нр к антибактериальным препаратам (метронидазолу, кларитромицину и реже к амоксициллину) в процессе лечения; транслокация Нр из антрального отдела в тело желудка в случаях нечувствительности микроорганизма к применяемым антибиотикам.

Преимуществами висмутсодержащих эрадикационных схем являются: эффективность их даже у больных, инфицированных резистентными к антибиотикам штаммами Нр; предупреждение развития нечувствительности Нр к антибиотикам, повышение протективных свойств слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, способность инактивировать пепсин. Основные недостатки — необходимость приема большого количества таблеток и развитие побочных эффектов у 30–50% больных при двухнедельном курсе лечения.

Безусловно, как указывают Н.М. Хомерики и С.Г. Хомерики (Фарматека, №13 (90), 2004), в Маастрихтских рекомендациях и рекомендациях российской группы по изучению Нр заложен большой интегрирующий потенциал. Они унифицируют показания и подходы к лечению хеликобактерной инфекции. Каждый врач, независимо от специальности, должен быть с ними ознакомлен. Однако знания и опыт лечения Нр-ассоциированных заболеваний накапливается, а догматический подход к рекомендациям, обобщающим предшествующий опыт, в некоторых случаях может играть тормозящую роль. Подходы к назначению лечения всегда должны быть взвешенными, учитывающими не только разработанные стандарты, но и последние научные достижения в области патофизиологии процессов, протекающих с участием Нр.

Как пишут авторы, американцы, у которых отношение к Маастрихту-2-2000 не столь трепетное, как у европейцев, достаточно широко используют четырехкомпонентные схемы с препаратом висмута, двумя антибиотиками и антисекреторным средством (B. Sullivan et al., 2002). Эти схемы продемонстрировали явное преимущество перед стандартной тройной терапией, существенно улучшая показатели эрадикации Нр. Группа известного американского хеликобактериолога D.Y. Graham также апробировала схему стандартной «квадротерапии», но не в качестве терапии второй (как рекомендует Маастрихт-2-2000), а в качестве терапии первой линии. Оказалось, что использование стандартной квадротерапии в популяции первичных больных стабильно обеспечивает достаточно высокий уровень эрадикации Нр — 92%, независимо от наличия резистентности штаммов к метронидазолу (D.J. Graham et al., 2000). В дискуссии, развернувшейся по вопросу этапности использования «квадротерапии» на конгрессе хеликобактериологов, проходившем в 2000 году на Бермудах, прозвучали слова Мартина Блайзера: «Если квадротерапия лучше, почему не использовать ее сразу?». Рациональным зерном этого высказывания, по мнению Н.М. Хомерики и С.Г. Хомерики (2001), является не «квадротерапия» (как конкретная схема), а декларация принципа быстрейшего достижения эрадикации.

При наличии показаний к эрадикации Нр, обозначенных в существующих рекомендациях, ее сразу же следует проводить самыми эффективными средствами. Применение четырехкомпонентных схем с амоксициллином и препаратами висмута (Вис-Нол) в качестве терапии первой линии не вредит больному, так как устойчивость микроорганизма к этим препаратам практически не развивается, и в случае неудачи их можно использовать при последующем лечении.

Материал подготовлен В.В. Пригожей.

Список использованной литературы находится в редакции.