Нестероидные противовоспалительные средства в лечении остеоартрита и ревматоидного артрита

Представляется краткое содержание монографии Y-F. Chen, P. Jobanputra, P. Barton, S. Bryan, A. Fry-Smith, G. Harris, R.S. Taylor «Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal antiinflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation». Документ составлен на основе доклада об оценке технологий в здравоохранении (Health Technology Assessment 2008; Vol. 12: No. 11), который был подготовлен Национальным институтом клинической квалификации (NICE) в Великобритании.

Цель данной работы состояла в рассмотрении клинической эффективности и рентабельности нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) — этодолака, мелоксикама, целекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, вальдекоксиба, лумиракоксиба в лечении остеоартрита (ОА) и ревматоидного артрита (РА).

Эпидемиология

ОА и РА являются заболеваниями, которые проявляются болью в суставах, уменьшением физической активности, приводят к инвалидности. Финансовые затраты Национальной системы здравоохранения Великобритании (NHS), связанные с лечением артритов, велики и имеют тенденцию к дальнейшему росту. НПВС эффективно снижают выраженность симптомов артрита. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (СИ ЦОГ-2), в отличие от неселективных, обладают большей способностью уменьшать проявления суставного синдрома и реже вызывают развитие побочных гастроинтестинальных эффектов.

Методы

Клиническая эффективность

Сделаны систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Был проведен поиск по электронным базам данных до 2003 года включительно. Выполнен отдельный мета-анализ эффективности каждого СИ ЦОГ-2 в сравнении с неселективным НПВС и плацебо.

Рентабельность

Для расчета рентабельности использовалась модель Маркова. Дизайн исследования состоял из двух направлений: модель «широкого» обследования, включавшая начальный цикл переключения препарата, и упрощенная модель без возможности замены НПВС. Основным источником клинических параметров были результаты мета-анализа этого систематического обзора. При необходимости использовались другие источники.

Результаты

Клиническая эффективность

Этодолак. В анализ включены 29 РКИ, в которых сравнивался этодолак с плацебо или неселективными НПВС. По сравнению с последними (напроксен, пироксикам, диклофенак, индометацин, теноксикам, ибупрофен, набуметон или нимесулид) этодолак в дозе 600–1000 мг в день был в одинаковой степени более эффективным с эквивалентной или более высокой гастроинтестинальной толерантностью (осложнения только в области верхних отделов пищевого канала: перфорация, обструкция или кровотечение [ПОК]) (относительный риск [ОР] 0,39; доверительный интервал [ДИ] 0,12–1,24). Применение препарата ассоциировалось со значительно меньшей частотой гастроинтестинальных событий (перфорация, язва или кровотечение [ПЯК]) (ОР 0,32; ДИ 0,15–0,71). Сообщений о случаях острого инфаркта миокарда (ОИМ) не было.

Мелоксикам. Изучены данные 16 исследований (22 886 пациентов) по сравнению мелоксикама (7,5–22,5 мг в день) с плацебо или неселективными НПВС (напроксен, диклофенак, набуметон или пироксикам): 12 — с участием больных ОА и 4 — с РА. Эффективность симптоматического лечения мелоксикамом при ОА или РА была аналогичной или более низкой, чем неселективными НПВС.

Оценка методологического качества исследований по шкале Jadad составила 3 балла.

Лечение мелоксикамом, в отличие от неселективных НПВС, сопровождалось значительно более низкой частотой гастроинтестинальных осложнений, а также осложнений, связанных с отменой препарата. Прием мелоксикама коррелировал с меньшей частотой язвенных осложнений, выявленных при эндоскопии, причем разница в частоте ПЯК была статистически значимой. Совместную оценку проводили главным образом по данным краткосрочных испытаний с использованием низкой дозы мелоксикама (7,5 мг в день).

Данных, необходимых для оценки влияния мелоксикама на снижение частоты случаев ОИМ, в проведенных исследованиях собрано недостаточно.

Степень проявления защитных гастроинтестинальных эффектов мелоксикама и развитие гастроинтестинальных осложнений, связанных с его приемом, коррелируют с возрастом пациентов (≤ 65 против > 65 лет). Не обнаружено данных, касающихся эффектов мелоксикама на фоне приема низкой дозы аспирина, антикоагулянтов либо влияния на H. Pylori.

Включение данных 10 исследований (не были доступны в полном объеме) немного улучшило показатели суммарной безопасности мелоксикама в отношении развития гастроинтестинальных осложнений и ОИМ (ОР для ПЯК 0,42; 95% ДИ 0,26–0,72; ОР для ПОК 0,44; 95% ДИ 0,23–0,85; ОР для ОИМ 0,33; 95% ДИ 0,01–8,02).

Данных о сравнении мелоксикама и неселективных НПВС с гастропротекторными средствами не найдено.

Целекоксиб. Включено 40 РКИ, посвященных сравнению целекоксиба с плацебо, неселективным НПВС или другим селективным НПВС. По сравнению с неселективными НПВС целекоксиб в дозе 200–800 мг в день имел аналогичную эффективность и большую гастроинтестинальную толерантность. Прием этого препарата сопровождался меньшей частотой гастроинтестинальных событий (ОР 0,55; 95% ДИ 0,40–0,76) и гастроинтестинальных осложнений (ОР 0,57; 95% ДИ 0,35–0,95), а также более высоким риском развития ОИМ (ОР 1,77; 95% ДИ 1,00–3,11).

Рофекоксиб. Включено 27 РКИ, посвященных сравнению этого препарата с плацебо, неселективными НПВС, артротеком или другим селективным НПВС. В отличие от неселективных НПВС (напроксен, ибупрофен или набуметон), рофекоксиб в дозе 12,5–50 мг в день обладал аналогичной эффективностью с превосходящей гастроинтестинальной толерантностью. По сравнению с неселективными НПВС прием рофекоксиба сопровождался меньшей частотой гастроинтестинальных событий (ОР 0,43; 95% ДИ 0,32–0,57), гастроинтестинальных осложнений (ОР 0,40; 95% ДИ 0,23–0,70) и значительно более высоким риском развития ОИМ (ОР 2,92; 95% ДИ 1,36–6,28).

Эторикоксиб. Включено 7 РКИ по сравнению этого препарата с плацебо или неселективными НПВС. По сравнению с последними (напроксен, диклофенак, ибупрофен) эторикоксиб в дозе 60–120 мг в день показал аналогичную эффективность и эквивалентную или превосходящую гастроинтестинальную толерантность. При объединенном анализе значительной разницы между гастроинтестинальными событиями (ОР 0,23; 95% ДИ 0,05–1,08) и гастроинтестинальными осложнениями (ОР 0,46; 95% ДИ 0,07–3,10) не выявлено. Об ОИМ сообщалось только в одном исследовании (ОР 1,58; 95% ДИ 0,06–38,66).

Вальдекоксиб. В 11 РКИ по сравнению вальдекоксиба с плацебо или неселективными НПВС данный препарат в дозе 10–80 мг в день имел эффективность, аналогичную таковой неселективных НПВС (напроксен, диклофенак, ибупрофен) с эквивалентной или превосходящей гастроинтестинальной толерантностью. Объединенный анализ значительной разницы в гастроинтестинальных событиях не показал (ОР 0,20; 95 ДИ 0,03–1,46). При лечении вальдекоксибом отмечены меньшая частота гастроинтестинальных осложнений (ОР 0,43; 95% ДИ 0,19–0,97) и более низкий риск развития ОИМ (ОР 0,25; 95% ДИ 0,06–1,00). Последняя оценка основана на шести случаях ОИМ, поэтому интерпретировать ее следует с осторожностью.

Лумиракоксиб. Включены 15 исследований. Сранивались лумиракоксиб с плацебо, неселективными НПВС или другим селективным НПВС. При сравнении с неселективными НПВС (диклофенак, ибупрофен, напроксен) оказалось, что лумиракоксиб в дозе 100–1200 мг в день имел одинаковую с ними эффективность и зничительно более высокую гастроинтестинальную толерантность. Его прием был связан со значительно меньшим количеством гастроинтестинальных событий (ОР 0,47; 95% ДИ 0,37–0,61), гастроинтестинальных осложнений (ОР 0,34; 95% ДИ 0,23–0,52) и статистически незначимым увеличением риска развития ОИМ (ОР 1,71; 95% ДИ 0,86–3,37), особенно по сравнению с напроксеном. По сравнению с напроксеном и ибупрофеном лечение лумиракоксибом в дозе 400 мг в день сопровождалось большей гепатотоксичностью. Из-за малого количества гастроинтестинальных событий и случаев ОИМ в исследованиях есть основание результаты вышеупомянутого мета-анализа интерпретировать с осторожностью.

Стоимость и рентабельность

Относительно результатов сравнения целекоксиба или рофекоксиба с неселективными НПВС, в обзоре опубликованных анализов рентабельности указывается на возрастание стоимости селективных НПВС в год жизни с учетом ее качества (QALY). Упрощенная модель с ибупрофеном или только диклофенаком для сравнения показала, что лечение всеми СИ ЦОГ-2 связано с более высокими затратами (положительный прирост затрат) и малым увеличением эффективности (положительная дополнительная эффективность), что было измерено в рамках QALY. Разница возрастающих величины затрат и эффективности свидетельствует о различной рентабельности селективных НПВС.

Базовый вариант приростных затрат по QALY для СИ ЦОГ-2 в упрощенной модели по сравнению с диклофенаком представляет собой следующее: целекоксиб (малая доза) — £ 68 400, целекоксиб (большая доза) — £ 151 000, этодолак (бренд) — £ 42 400, этодолак (генерик) — £ 17 700, эторикоксиб — £ 31 300, лумиракоксиб — £ 70 400, мелоксикам (малая доза) — £ 10 300, мелоксикам (большая доза) — £ 17 800, рофекоксиб — £ 97 400 и вальдекоксиб — £ 35 500.

Для сравнения, в упрощенной модели использования ибупрофена и диклофенака в комбинации с ингибиторами протонной помпы (ИПП) результаты изменились в основном при применении СИ ЦОГ-2, что выглядело привлекательно с точки зрения рентабельности (в большинстве случаев они доминировали над ибупрофеном или диклофенаком, комбинированными с ИПП). Это применимо для пациентов с артритом в «стандартных» случаях и при «высоком риске» в случае язвенных осложнений в анамнезе.

Выводы

Описанные в этом отчете СИ ЦОГ-2 также могут применяться для уменьшения симптомов РА и ОА с гастроинтестинальной толерантностью большей, чем у неселективных НПВС.

Применение селективных НПВС в отличие от неселективных, в меньшей степени связано с развитием серьезных гастроинтестинальных событий (ПОК и ПЯК). Эта способность у разных препаратов может значительно варьировать.

Разные представители селективных НПВС значительно отличаются по уровню доказательности относительно сердечно-сосудистой безопасности.

В отношении пациенто-лет использование неселективных НПВС с высоким уровнем доказательности сопровождается повышенным риском развития ОИМ.

Экономическое моделирование в QALY на пациентах с ОА и РА демонстрирует широкий коридор возможных затрат. Затраты в QALY могут индивидуально меняться в зависимости от того, является ли пациент «стандартным» или же «с высоким риском», а также от выбора неселективного НПВС и его комбинирования с ИПП.