Лекарственно индуцированные интерстициальные поражения легких

Primum non nocere!

В связи с возрастающим потоком производства новых медикаментов и увеличением количества осложнений в процессе лечения проблема побочного действия лекарственных средств (ЛС) приобрела медико-социальное значение [1, 4, 6, 9]. Сегодня в мире используется более 30 тысяч медикаментозных препаратов, в том числе свыше 8 тысяч — в Украине. По данным Всемирной организации здравоохранения, из 1000 больных, госпитализированных в стационар, 50 — поступили на лечение в связи с медикаментозными осложнениями. У амбулаторных пациентов число осложнений терапии составляет 2–3%, у тяжелобольных, которые лечатся в стационаре, — от 6 до 35%, а пребывание в больнице увеличивается вследствие побочных реакций на срок от 1 до 5,5 дня [3]. Летальность в связи с осложнениями медикаментозной терапии занимает 5-е место в мире после летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, болезней легких, онкологических новообразований, травм [1, 2, 5, 15].

Согласно современной терминологии, принятой в странах Евросоюза, под побочной реакцией понимают любую реакцию на лечебное средство, вредную и нежелательную для организма, которая возникает при назначении его в обычных дозах для лечения, диагностики, профилактики заболеваний или модификаций функций организма [12–14].

Факторы, обусловливающие высокий процент развития осложнений медикаментозного лечения:
• повышенное потребление лечебных препаратов населением
• широкое распространение самолечения вследствие доступности лекарства (возможность приобретения их без рецептов)
• недостаточность или запаздывание медицинской информации о побочных действиях лечебных средств
• полипрагмазия и политерапия
• загрязнение окружающей среды промышленными отходами
• заболевания инфекционного, паразитарного, вирусного или другого характера, не являющиеся аллергическими, но в связи с особенностями патогенеза формирующие сенсибилизацию и продукцию аллергических антител в ответ на разнообразные аллергены, в том числе и лечебные (в частности, аллергические реакции на пенициллин у больных с микозами стоп)
• применение антибиотиков, витаминов и других препаратов для лечения и кормления скота, что создает условия для развития сенсибилизации населения за счет примесей, которые содержатся в пищевых продуктах (мясе, молоке), полученных от этих животных [8]

С внедрением в медицинскую практику множества высокоактивных ЛС резко возросла и частота побочных реакций, причем наиболее уязвимыми оказались органы дыхания.

Лекарственно индуцированные интерстициальные поражения легких (ЛИИПЛ) возникают вследствие токсического или токсико-аллергического воздействия ряда ЛС на их паренхиму. Лекарства могут вызывать альвеолярно-точечные процессы и дополнительно поражать интерстиций легких. ЛИИПЛ формируются как тканевая реакция интерстиция на ЛС, приводящая к повреждению легочных сосудов, агрегации и/или секвестрации активных клеток крови в легочной циркуляции. Диагностировать поражения легких, вызванные приемом ЛС, не всегда просто из-за отсутствия специфических клинических и морфологических проявлений [7].

До 5% госпитализаций больных и 0,3% летальности связаны с ЛИИПЛ. Медикаменты вызывают повреждения посредством одного или нескольких механизмов (например, оксидантное, иммунологически опосредованное или прямое цитотоксическое повреждение капилляров эндотелия, накопление фосфолипидов внутри клеток). Повреждение ЛС может не зависеть от его дозы. Ранняя отмена фармакологического препарата нередко приводит к улучшению или полному излечению от интерстициального поражения легких (ИПЛ).

Лекарственные средства, вызывающие ЛИИПЛ:
• алкилирующие цитостатики и иммуносупрессоры — хлорбутин, циклофосфан, метотрексат, миелосан, меркаптопурин, азатиоприн, 5-фторурацил и др.
• противоопухолевые антибиотики (АБ) — блеомицин, митомицин
• противоопухолевые препараты других классов — прокарбазин, нитрозометилмочевина, урацил-мастард
• нитрофураны (фурадонин, фуразалидон) и сульфаниламиды
• вазоактивные препараты, действующие на сердечную систему, — амиодарон (бета-адреноблокатор (β-АБ), пропранол, новокаинамид
• противодиабетические средства — хлорпропамид
• аноректические препараты — меноцил

Так, противоопухолевые ЛС — цитотоксические АБ (блеомицин) вызывают ИПЛ в 10–40% случаев, а митомицин обусловливает легочный фиброз у 2–10% принимавших его больных. Циклофосфамид способствует развитию ИПЛ с меньшей частотой (1%). Прием антиметаболиков в больших дозах приводит к ИПЛ почти в трети случаев. Амиодарон также обусловливает (в 5% случаев) токсическое поражение легких (его метаболиты вызывают нарушения катаболизма фосфолипидов, приводя к замедлению диффузии газов через альвеолокапиллярную мембрану) — пневмопатию («амиодароновое легкое») с прогрессирующей одышкой, выраженной гипоксемией, рентгенологической картиной многофокусной инфильтрации легочной ткани и рестриктивными нарушениями вентиляции. Новокаинамид (после 2 месяцев его приема) способствует формированию лекарственной системной красной волчанки (СКВ) у 10–20% больных (среди них до 40% лиц имеют базальные легочные инфильтраты). Такие препараты, как β-лактамы, сульфаниламиды, тетрациклины, эритромицин, и ряд туберкулостатических ЛС могут вызвать образование идиосинкратического легочного инфильтрата с эозинофилией. Нитрофураны могут спровоцировать (1 случай на 5000 назначений) острую тяжелую токсичность с наличием на рентгенограммах смешанных интерстициальных и легочных инфильтратов (в 15% случаев). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), например аспирин, в большой дозе могут давать осложнения в 10–15% случаев в виде отека легких с последующим летальным исходом (в 1–2% случаев) у молодых и до четверти случаев — у пожилых на фоне различных медицинских проблем [14]. НПВС способны также индуцировать острые легочные гиперчувствительные реакции через 1 неделю с появлением двухсторонних легочных инфильтратов. Лечение препаратами золота (более 3 недель) вызывает легочный пневмонит (у 1% больных). Д-пеницилламин у больных ревматоидным артритом нередко обусловливает развитие хронического альвеолита/фиброза, гиперчувствительного пневмонита или облитерирующего бронхиолита. Лекарственный пневмонит может наблюдаться как самостоятельно, так и в рамках СКВ (его вызывают гидралазин, изониазид, АБ и сульфаниламиды).

Более 75 ЛС поражают легкие различными путями. ЛИИПЛ встречаются в 12–40% случаев, чаще у пациентов онкологических, гематологических и нефрологических отделений. Реально оценить частоту ЛИИПЛ трудно по многим причинам. Как правило, этот показатель недооценивается врачами. Так, нередко рентгенологически не выявляются субклинические формы ЛИИПЛ, которые легко обнаружить при помощи малодоступной практическим врачам компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). У ряда больных, принимавших амиодарон, не было клинических симптомов ИПЛ, но наблюдались характерные изменения на КТВР или аутопсии. У раковых больных ЛИИПЛ — частое явление, и диапазон их дифференциальной диагностики широк, но этот диагноз остается гипотетическим вследствие клинической тяжести больного, что исключает проведение диагностических инвазивных процедур.

Факторы риска

Неясно, почему из многих больных, принимающих ЛС, только у отдельных пациентов появляются ЛИИПЛ. Для большинства ЛС нет четкой зависимости дозы и длительности лечения. ЛИИПЛ чаще возникают неожиданно и идиосинкратично. В развитии лекарственных поражений легких большую роль играют предрасполагающие факторы: наследственность, особенности конституции, сопутствующие заболевания, вредные привычки, сочетание разных методов диагностики и лечения.

Возможные причины развития ЛИИПЛ:
• особенности болезни, по поводу которой принималось ЛС
• окружающие факторы, которые могут повышать вредный респираторный эффект ЛС, или профессия медицинского работника
• инактивация и детоксикация метаболизма ЛС, которые у разных людей различаются качественно и количественно
• системные реакции на прием ЛС со стороны печени
• нарушения функции печени и/или почек
• аллергические реакции в анамнезе
• особенности гормональных реакций
• полипрагмазия и беспорядочное назначение ЛС (их комбинации могут влиять на систему цитохрома Р450 и на пути детоксикации), опасные сочетания ЛС (например, назначение нескольких химиотерапевтических препаратов) или комбинация химио- и рентгенотерапии
• нерациональная комбинация пневмотоксических ЛС, приводящая к неожиданному токсическому влиянию на легкие (даже если эти ЛС даются в безопасных и нетоксических дозах)
• неодинаковые уровни риска развития лекарственных поражений у разных индивидуумов. Так, остается неясным, почему у одних больных с явным «амиодароновым» пневмонитом в дальнейшем развивается необратимый фиброз легких, а у других — наступает выздоровление

Процессы, способствующие возникновению ЛИИПЛ:
• нарушения баланса в системе оксиданты — антиоксиданты с последующим ростом накопления продуктов перекисного окисления и повреждением липидных мембран клеток и базальной мембраны сосудов
• нарушения баланса в протеазноингибиторной системе с ростом уровня протеаз
• иммунные механизмы
• нарушения в системе образования коллагена, его гиперпродукция (блеомицин и Д-пеницилламин)
• нарушения в системе сурфактанта (снижается его синтез), благоприятствующие развитию легочного фиброза (амиодарон)

Реакция легочной ткани в ответ на токсическое действие ряда ЛС стереотипна: поражение эндотелия капилляров, нарушение микроциркуляции, интерстициальный отек с некрозом альвеолярных клеток. Это приводит к развитию интерстициального и внутриплеврального фиброза легких [4, 10, 11].

Большинство лекарственных поражений развивается по механизму гиперчувствительности (экссудативный плеврит, лимфаденопатия, аллергический альвеолит или васкулит) и может сопровождаться поражением кожи, суставов, почек, лихорадкой, эозинофилией крови. Реже встречаются иммуновоспалительные реакции, обусловленные межклеточным взаимодействием и характеризующиеся чередованием фаз ремиссии и обострения. Такие реакции объединяются в группу иммунных болезней легких. Поражение легких [2, 14] при применении ЛС может быть обусловлено нецитотоксическими (аллергический альвеолит) и цитотоксическими (фиброзирующий альвеолит) реакциями. Фиброзирующий альвеолит, как правило, встречается при лечении цитостатиками (метотрексат, азатиоприн) и патогенетически не отличается от идиопатического фиброзирующего альвеолита.

Наиболее частые варианты лекарственных поражений легких — бронхиальная астма (БА), легочная гиперэозинофилия, аллергический альвеолит, фиброзирующий альвеолит, гранулематозный васкулит.

Клиническая картина

Клинические проявления ЛИИПЛ различны: от субклинических форм до острого респираторного дистресс-синдрома взрослых (ОРДСВ). Некоторые ЛС (амиодарон, метотрексат, нитрофураны) с несколькими гистопатологическими схемами поражения (например, острая неспецифическая пневмония клеточного типа, острая эозинофильная пневмония, острая организующаяся пневмония) могут обусловить формирование клинико-рентгенологических симптомов ОРДСВ.

Проявления лекарственного пневмонита неспецифичны — одышка, интерстициальные изменения на рентгенограммах легких и нарушения вентиляции.

Критерии лекарственного пневмонита:
• прием ЛС, которые могут вызвать интерстициальные поражения легких;
• уменьшение проявлений при отмене ЛС;
• хроническое рецидивирующее течение в отличие от синдрома гиперчувствительности;
• данные цитограммы бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), позволяющие уточнить характер поражения (например, нейтрофилез свидетельствует о преобладании процесса фиброза).

У больных, принимающих ЛС, может наблюдаться респираторная симптоматика — доминирующая одышка с тенденцией к прогрессированию (с разной скоростью в зависимости от вида ЛС) на фоне продолжающегося приема лекарств (при переходе патологического процесса в фазу фиброзирования), реже — сухой кашель, интерстициальные или лобарные инфильтраты (или даже отек легких). Пациенты с быстро прогрессирующей одышкой обычно имеют и более быстрое течение заболевания.

Нередко повышается температура тела, нарастает слабость, больной худеет, появляется боль в грудной клетке. Осмотр грудной клетки часто бывает малоинформативным. При аускультации легких можно выявить сухие и влажные хрипы, ослабление везикулярного дыхания. Начало заболевания в половине случаев — острое (озноб, лихорадка, проявления острой дыхательной недостаточности), а в других — постепенное (появляется приступообразный сухой кашель, боль в грудной клетке неопределенного характера).

Можно выделить 4 варианта поражений легких:
• остро протекающий бронхоальвеолит (имеются симптомы альвеолярного отека легких и клинические проявления острой дыхательной недостаточности), похожий на ОРДСВ;
• пневмонит или плевропневмонит (нередко с деструкцией легочной ткани), похожий на гранулематоз Вегенера и синдром Гудпасчера;
• малосимптомное течение преходящих легочных инфильтратов (похожих на легочную эозинофилию);
• рецидивирующий плеврит (чаще двухсторонний), похожий по клинико-рентгенологическим данным на нетуберкулезный или нераковый плеврит.

Нередко у одного больного могут быть полиморфные проявления лекарственного поражения легких, которые не укладываются ни в один из этих вариантов. Например, комбинация — бронхиолит, поражение плевры, транзиторный легочный инфильтрат.

Клинические признаки «амиодаронового легкого»:
• появление отсутствовавших до этого одышки, непродуктивного кашля, плевральной боли (обычно через 2 месяца и более после лечения амиодароном в дозе 400 мг/сут);
• диффузные интерстициальные и/или паренхиматозные изменения (часто разнообразные и асимметричные) в легких при рентгенографии грудной клетки;
• снижение диффузионной способности легких для углекислоты на 20% и более по сравнению с исходным уровнем;
• морфологические изменения — неспецифический альвеолит, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, эозинофильный пневмонит;
• обратное развитие (через 1–2 месяца) клинико-рентгенологических проявлений поражения легкого после отмены (снижения дозы) амиодарона и назначения глюкокортикостероидов (ГКС);
• исключение: хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с развитием интерстициального отека легких, поражения легких при диффузных болезнях соединительной ткани или инфекционных заболеваниях, метастатические поражения или тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии.

Об амиодароновой пневмопатии говорят при наличии двух и более признаков.

Выделяют два ее варианта:
• подострое или хроническое проявление симптомов (70% случаев) — одышки, непродуктивного кашля;
• острое начало с лихорадкой и симптомами интоксикации; при рентгенографии верифицируют легочную патологию — очагово-сливные тени по периферии.

С помощью спирометрии выявляют рестриктивные нарушения. По данным кислотно-основного состояния может быть определена гипоксемия. Изменения общего и биохимического анализов крови неспецифичны и не отражают степень воспалительного процесса в легких. Дифференциальную диагностику амиодароновой пневмопатии проводят с ХСН, тромбоэмболией легочной артерии. У большей части больных амиодароновое поражение легких хорошо лечится с помощью ГКС. Но в 10–20% случаев возможно развитие летального исхода из-за дыхательных нарушений.

Среди легких форм ЛИИПЛ описаны преходящие легочные инфильтраты после приема гидрохлортиазида, нитрофуранов, ряда противораковых ЛС, белков или введения препаратов крови.

ЛИИПЛ могут быть частью:
• СКВ-синдрома, обусловленного приемом широкого ряда лекарств (НПВП, β-АБ или гидралазина);
• гиперчувствительного синдрома (вызванного ЛС) с вовлечением печени, сердца, мозга, пищевого канала, костного мозга (или их комбинации);
• альвеолярных кровотечений (обусловленных приемом ЛС) с сопутствующей хронической почечной недостаточностью вследствие приема Д-пеницилламина;
• ANCA и ангиита с/без легочного капиллярита и/или кровотечений, связанных с приемом антитиреоидных препаратов (пропилтиоурацил);
• синдрома Черджа — Строс (встречается редко), возникающего после приема аспирина, макролидов и антагонистов лейкотриена.

Варианты поражений легких на фоне приема ЛС (таблица):
• плевральный выпот — при приеме амиодарона, химиотерапевтических средств (алкилирующих агентов, АБ, антиметаболитов, нитрозоуреаз), нитрофуранов; СКВ, обусловленная приемом ЛС (гидралазина, изониазида, новокаинамида);
• остря дыхательная недостаточность — при приеме аспирина, блеомицина, митоцина, препаратов крови, адреналина, гидрохлортиазида, метотрексата, нитрофуранов, фибринолитиков, циклических антидепрессантов и протамина сульфата;
• подострая дыхательная недостаточность — при приеме амиодарона, химиотерапевтических средств, нитрофуранов; СКВ, обусловленная приемом ЛС;
• облитерирующий бронхиолит с организующимся пневмонитом — при приеме препаратов золота, пенициллинамина, сулъфасалазина, блеомицина, амиодарона, метотрексата, митоцина и циклофосфамида, при рентгеновском облучении;
• рентгенологический легочный инфильтрат в сочетании с эозинофилией — при ингаляциях беклометазона, приеме капотена, хлорпропамида, клофибрата, метотрексата, аспирина, напроксена, нитрофуранов, парааминосалициловой кислоты, сульфасалазина, пропранола, пенициллина, сульфаниламидов и тетрациклинов;
• отек легких — при приеме аспирина, метадона;
• интерстициальная пневмония — при приеме нитрофуранов, солей золота, сульфасалазина, цитостатиков, блеомицина, циклофосфамида.

Лекарства могут вызывать не только интерстициальные или эозинофильные пневмонии, легочный фиброз, но и менее выраженные поражения легких — организующуюся или десквамативную интерстициальную пневмонию. Такие ЛС, как миноциклин, нитрофураны, обусловливают стереотипные реакции в легких (в виде эозинофильной или неспецифической интерстициальной пневмонии), тогда как амиодарон и блеомицин могут вызывать у разных больных поражения по разнообразным гистологическим схемам. Так, под диагнозом «амиодароновый пневмонит» могут протекать неспецифическая интерстициальная или организующаяся пневмония, диффузные поражения альвеол, интерстициальный фиброз легких или любые их комбинации. Причины этого пока неизвестны.

Диагностика

Хотя точные механизмы воздействия ЛС могут быть неизвестны, но алгоритмы диагностики и лечения похожи во всех случаях. Так, любое ЛС, подозрительное в плане инициирования повреждающей реакции, должно быть сразу отменено, если оно не является абсолютно показанным для лечения больного. В случаях, когда данное ЛС жизненно необходимо принимать пациенту, следует доказать, что именно оно вызвало повреждение легких.

Если у больного возникла легочная симптоматика на фоне приема одного из ЛС, способных вызвать поражение легких (поэтому ему необходимо иметь список ЛС, в том числе и ранее принимаемых), то вначале подозревают лекарственное поражение легких. Если клиническое течение болезни не связано с инфекцией или если анализ мокроты не выявил инфекционного агента, то любое подозрительное ЛС должно быть отменено. Если лекарственное повреждение легких подозревается, то сразу после отмены ЛС улучшение может и не наступить. Если вопрос о лекарственном поражении легких остается открытым и если ЛС необходимо для жизни больного, то нужна дальнейшая диагностическая работа.

Собирая анамнез, врач не может быть точно уверен в том, какие препараты принимает больной, до тех пор, пока сам больной (или его родственники) не покажут ему все имеющиеся у них дома ЛС. Мало спросить больного, какие препараты он принимает. Часто больные указывают только рецептурные ЛС.

У пациентов с лобарными и/или интерстициальными инфильтратами верифицируют их связь с бактериальной или вирусной инфекцией — проводят окраску мокроты по Граму и определяют ее культуру. При наличии лобарных инфильтратов рано проводят бронхоскопию с чресбронхиальной биопсией. Если после бронхоскопии диагноз остается неясным, то показано проведение биопсии на открытом легком, хотя гистологическая картина лекарственных поражений неспецифична.

Диагностические критерии ЛИИПЛ:
• связь болезни с приемом ЛС и быстрая положительная динамика после его отмены
• рентгенологическая картина зависит от стадии болезни и варьирует от признаков отека интерстициальной ткани легких и распространенных мелкоочаговых теней в начальных фазах болезни до выраженных двухсторонних фиброзных изменений с мелко-крупноячеистой деформацией легочного рисунка в ходе прогрессирования процесса
• рестриктивный тип нарушений вентиляции и снижение диффузионной способности
• увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов (до 10–15%) и появление эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ)
• некроз эндотелия капилляров и пневмоцитов 1-го типа, гиперплазия и метаплазия пневмоцитов 2-го типа, отек и транссудация плазмы в альвеолы, микроателектазы по данным трансторакальной или открытой биопсии легких

Как правило, ЛИИПЛ — диагноз, устанавливаемый методом исключения. Гистологические, рентгенологические и физические изменения являются проявлениями большого числа различных заболеваний, поэтому прежде всего следует исключить другие вероятные причины интерстициальных болезней легких.

В условиях поликлиники подозрение на ЛИИПЛ основывается на наличии у больного:
• прогрессирующей одышки, рентгенологического синдрома легочной диссеминации (обязательный симптом) и рестриктивных нарушений вентиляции;
• усиления этих симптомов, несмотря на лечение АБ и НПВП.

Повышение температуры тела, скорее, указывает на активность процесса, но не на нозоологическую форму. Кашель также не имеет диагностического значения. Кровохарканье более характерно для легочных васкулитов, рака и туберкулеза легких. При наличии вышеназванных признаков больного следует направить в специализированный пульмонологический центр.

Диагностика ЛИИПЛ осуществляется от простого к сложному:
• общий анализ крови обычно не дает опорных пунктов для диагноза, но помогает оценить активность патологического процесса;
• биохимический анализ крови и анализ мочи играют вспомогательную роль;
• иммунные тесты — определение титра ревматоидного фактора, уровня циркулирующих иммунных комплексов, наличия противоядерных или противолегочных аутоантител;
• оценка вентиляции — выявление рестриктивных нарушений;
• цитологическая оценка БАЛ;
• биопсия легочной ткани — трансбронхиальная или открытая биопсия легких (главное в диагностике).

Рентгенография грудной клетки обычно выявляет крупные линии или ретикулярную сеть, большое количество мелких узелков, могут быть видны и горизонтальные линии Керли (признак легочной гипертензии). Если инвазия лимфатических сосудов обусловлена первичным раком, локализованным вне грудной клетки, то нет явных доказательств в его пользу. Если у больного есть одышка, но нет изменений на рентгенограмме грудной клетки, то важно сделать стандартные легочные тесты (оценить вентиляцию), чтобы выявить причину одышки. Так, если на спирограмме обнаружены рестриктивные нарушения, то в дальнейшем необходимо проведение компьютерной томографии грудной клетки, чтобы документировать наличие или отсутствие интерстициальных поражений легких. Если же таковые не выявлены, а у больного сохраняется симптоматика, то необходимо искать другую патологию (например, ХСН, рецидивирующую тромбоэмболию мелких ветвей легочной артерии).

Если у больного на снимке легких обнаружены интерстициальные инфильтраты, то нужно исключить инфекции или патологию сердца на основании данных анамнеза, физического осмотра и базовых лабораторных анализов. При подозрениях на опухолевые метастазы необходима биопсия периферического лимфатического узла.

У пациента со злокачественной опухолью в анамнезе и признаками ретикулонодулярного или интерстициального поражения на рентгенограмме грудной клетки вероятен диагноз метастатического канцероматоза, верифицировать который может помочь гистологический анализ легочной ткани, полученной путем бронхоскопии с трансбронхиальной биопсией. Если и этого недостаточно для определения диагноза, следует прибегнуть к открытой биопсии легких. В отношении онкологического больного, который получает соответствующее лечение, для последующей тактики врача важной является верификация возникших лимфогенных метастазов.

В целом, диагностика ЛИИПЛ неудовлетворительна, особенно на начальных этапах.

Ошибочные диагнозы составляют 80%. Причины этого — плохо собранный анамнез, дефекты рентгенологического исследования, отсутствие возможности провести бронхологическое исследование с биопсией. Обычно врачи в случае ИПЛ занимают выжидательную позицию (назначают АБ) и, если нет положительного эффекта, направляют больного в противотуберкулезный диспансер для консультирования. Следствием потери времени при такой тактике являются прогрессирование ИПЛ, инвалидность больного и летальный исход.

Лечение

Лечебные мероприятия сводятся к немедленному прекращению контакта с данным ЛС и назначению ГКС — преднизолона 60 мг/сут в течение нескольких месяцев в комбинации с антиоксидантами [3, 7].

Большинство больных воспринимает терапию ГКС удовлетворительно. Однако у части пациентов возникают побочные эффекты и осложнения — пептические язвы желудка, катаракта, высокое внутриглазное давление, гипертензия, эндокринные и метаболические нарушения (ожирение, лунообразное лицо, нарушения менструального цикла, импотенция, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический алкалоз, приобретенная недостаточность надпочечников). Серьезными осложнениями являются повреждения костно-мышечной системы — остеопороз, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз головки бедренной и плечевой костей, миопатия. В более поздние сроки лечения могут повреждаться диафрагма и межреберные мышцы, что осложняет оценку эффективности терапии. Психологические эффекты включают эйфорию, депрессию, у лиц пожилого возраста может развиться психоз. Особое значение имеют методы профилактики остеопороза у женщин во время менопаузы, у которых даже относительно короткий курс терапии ГКС (от 3 до 6 месяцев) может вызвать уменьшение костной массы.

Лечение циклофосфамидом и азатиоприном требует еженедельного контроля колличества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Если колличество лейкоцитов уменьшается до уровня ниже 4000/мм³, а содержание тромбоцитов — менее 100 000/мм³, терапию следует приостановить или срочно уменьшить дозу препарата на 50%. Контроль темпов обновления колличества лейкоцитов и тромбоцитов проводится еженедельно. Если восстановления не происходит, цитостатики необходимо отменить до достижения нормализации клеточного состава крови.

Наличие побочных эффектов циклофосфамида и азатиоприна является условием для изучения эффективности в лечении больных с идеопатическим фиброзирующим альвеолитом (ИФА) других цитостатических препаратов — циклоспорина А, метотрексата и хлорамбуцила.

Метотрексат успешно используется при некоторых иммунозависимых поражениях легких. Вместе с тем известна потенциальная легочная токсичность препарата при длительном использовании, что существенно уменьшает перспективы его применения при ИФА. Хлорамбуцил, который характеризуется токсическим повреждением желудка, кишечника и костного мозга, может провоцировать возникновение новообразований (в том числе лейкемии). В связи с этим препарат не следует использовать для лечения этой категории больных.

В комплексе с ГКС и цитостатиками рекомендовано использование препаратов, которые содержат омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), которые в настоящее время применяются в комплексном лечении больных системными заболеваниями соединительной ткани, при хроническом гломерулонефрите, псориатическом артрите. В механизме противовоспалительного действия омега-3 ПНЖК главное значение придается влиянию на метаболизм арахидоновой кислоты с уменьшением продукции лейкотриенов 4-й серии — активных противовоспалительных факторов. Суточная лечебная доза омега-3 ПНЖК составляет 0,8–1,0 г (2,0 г препарата, который содержит 45% ПНЖК), длительность лечения соответствует длительности основного курса терапии [10].

Профилактика

Профилактика побочных эффектов медикаментозной терапии, в том числе развития лекарственно индуцированных интерстициальных поражений легких, заключается, прежде всего, в предупреждении осложнений, которые угрожают здоровью и даже жизни больного. Принципы профилактики включают такие мероприятия:
• исключение полипрагмазии;
• применение с осторожностью медикаментозных средств, которые присутствуют на фармацевтическом рынке меньше пяти лет, так как еще мало известно о том, насколько они безопасные и как взаимодействуют с другими препаратами;
• своевременное распознавание у каждого больного симптомов, которые возникают в процессе лечения, избегание феномена «каскада назначений»;
• поиск возможностей применения немедикаментозных методов лечения, чтобы максимально защитить больного от чрезмерного количества принимаемых лекарств;
• следует помнить, что лечение не может быть более опасным, чем сама болезнь;
• следует отдавать предпочтение однокомпонентным препаратам, а не комбинированным, побочные эффекты которых значительно более выражены;
• нельзя использовать в лечении больных препараты, срок годности которых закончился, так как химические реакции, происходящие в них при продолжительном хранении, иногда существенно усиливают их токсичность и аллергенность;
• следует избегать «запатентованных и лицензированных» новейших медикаментозных препаратов, которые гарантируют «100-процентный» успех;
• следует придерживаться принципа «опасно лишь то лекарство, которое не назначалось больному»;
• медикаментозные препараты с высоким потенциалом возможных побочных эффектов рекомендуется принимать с «прикрытием» (антибиотики часто назначают вместе с антигистаминными и противогрибковыми препаратами для профилактики аллергии и кандидоза);
• при наличии аллергии на лекарство пациент должен на период лечения отказаться от употребления облигатных аллергенов (кофе, какао, шоколад, мед, орехи, цитрусы, ананасы, бананы, манго, куриные яйца и все блюда, в состав которых они входят, куриное мясо, рыба и морские продукты, консервированные, острые и пряные блюда, копчености, продукты, которые содержат пищевые добавки, красители, эмульгаторы, продукты с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов).

Литература

1. Верткин А.Л., Дазыкина А.В., Турлубеков К.К. Неотложная медицина: аллергия на лекарства // Леч.врач. — 2005. — №3. — С. 61–64.
2. Драник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. — М. : Мед. информ. Агентство, 2003. — 392 с.
3. Клинические рекомендации + фармакологический справочник/ Под ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко. — М.:ГЭОТАР—МЕД, 2004. — 1184 с.
4. Клінічна пульмонологія/ Під ред. І.І. Сахарчука. — К.:Книга плюс, 2000. — 358 с.
5. Кочергин Н.Г., Швецов О.Л. Кожный синдром лекарственной болезни // Тер.арх. — 2005. — Т.77, №1. — С. 80–81.
6. Лусс Л.В. Псевдоаллергия в клинике. // Аллергия и иммунология /Под ред. Порядина Т.В. — М.:1999. — С. 152–166.
7. Макаревич А.Э. Внутренние болезни: Учеб. Пособие. — В 3 т. — Т. 3. — Минск: Выш.шк., 2008.