Антивирусные вакцины и бронхиальная астма у детей

Роль иммунизации детей против респираторных вирусных инфекций в заболеваемости бронхиальной астмой (БА) и атопией является важной проблемой здравоохранения. Разработка вирусных вакцин и их включение в программы иммунизации у детей и подростков в течение последних 20 лет предыдущего столетия сопровождались значительным увеличением случаев заболевания БА и атопией. Однако коррелятивная связь между этими показателями в большинстве исследований не установлена.

Вирусные инфекции — неотъемлемая часть развития ребенка. В большинстве случаев заболеваемость детей зависит от восприимчивости их организма, что определяется наследственной предрасположенностью. В соответствии с одним из постулатов гигиены [1] недостаточный контакт с инфекционными агентами в раннем возрасте модулирует развитие иммунной системы, увеличивая индивидуальную восприимчивость к аллергическим болезням, включая бронхиальную астму. Однако нелогично рассматривать вакцины как фактор риска атопических заболеваний, поскольку они предотвращают развитие инфекции при попадании «дикого» вируса в детский организм.

Хорошо известно, что вирусные инфекции являются триггерами по отношению к БА у детей, вызывая ее обострения (по данным различных авторов — от 30 до 80% случаев [2–4]). Гипотетически, вакцинация детей с диагностированной БА против этих вирусов привела бы к значительному уменьшению заболеваемости. Этот обзор имеет целью осветить роль антивирусной вакцинации как этиологического фактора — как в общей популяции детей, так и в группе детей с диагностированной БА.

История антивирусной вакцинации

Без сомнения, иммунизация является одним из самых важных достижений медицины [5]. Программы успешной иммунизации во всем мире привели к существенному сокращению показателей смертности и даже к исчезновению некоторых инфекционных болезней [6]. В XVIII, XIX и первой половине XX столетия большие успехи были достигнуты в производстве эффективных вакцин против многих бактериальных заболеваний, однако вакцинация против вирусных болезней стала возможной только незадолго до Второй мировой войны.

В 1935 году Theiler и Smith [7] получили вакцину против желтой лихорадки, содержащей клетки эмбриона курицы, что стало важнейшим событием в развитии вакцинации. В последующие годы активно разрабатывались другие противовирусные вакцины (табл. 1).

В настоящее время мы находимся на пороге новой эры в практике вакцинации [8] — после появления прививки против папилломавируса человека была разработана программа по уменьшению риска развития цервикального рака.

Вакцины как потенциальный фактор риска БА и атопии

Бронхиальная астма — это воспалительное нарушение, которое является результатом иммунной дисрегуляции. В организме людей с БА присутствуют цитокины характерной структуры, ответственные за выработку иммуноглобулина E, а также за задействование и активацию тучных клеток, эозинофилов и базофилов [9]. Эта измененная реакция T-лимфоцитов определяется как реакция Т-хелперов 2 (Th2) и имитирует нормальную ситуацию в матке [10]. Если у плода не происходит ослабление реакции Th1, может возникнуть угроза успешной беременности, поскольку цитокины Th1 очень токсичны для плаценты [11]. Отказ подавить эту структуру на ранней стадии жизни может привести к увеличению предрасположенности к аллергическим болезням, включая БА.

Значительное увеличение случаев заболевания БА и аллергическими болезнями за последние десятилетия ХХ столетия совпало с развитием и внедрением очень успешных программ вакцинации в развитых странах. Версия о существовании связи между прививкой и риском аллергической болезни была впервые предложена Odent и соавторами [13] в 1994 году. Эти авторы рассматривали возможность причинной связи иммунизация против коклюша с повышенным риском развития аллергических болезней. Однако последующие высококачественные исследования не выявили значительного влияния иммунизации против коклюша на уровень заболеваемости БА [14–20]. Подобная ситуация наблюдалась и в исследованиях воздействия вакцинации БЦЖ. В результате мета-анализа [21] был сделан вывод, что отношение вероятности (ОВ) развития БА равно 0,98 (доверительный интервал [ДИ] 0,88–1,08) у детей, иммунизированных БЦЖ; и ОВ 0,99 (ДИ 0,78–1,25) — у детей, иммунизированных против коклюша.

Остается спорным вопрос о возможной роли инфекций, вызванных «диким» вирусом, в защите от риска заболевания аллергическими болезнями, в частности БА. Важный отчет об очевидном защитном эффекте коревой инфекции от более поздней атопии был опубликован в журнале Lancet в 1996 году [22]. Это наблюдение привело к эмпирическому подтверждению гипотезы некоторых авторов, предполагающих, что увеличение распространенности БА может быть связано с сокращением частоты вирусных инфекций на ранних стадиях жизни. Этот вывод мог бы быть вторичным по отношению к полному уничтожению спонтанных инфекций вследствие программ иммунизации [23–25].

Убедительного доказательства общего защитного эффекта вирусной инфекции, по большому счету, не существует. Кроме того, любые наблюдаемые эффекты с большой долей вероятности могут быть связаны с особенностями рождения или другими потенциальными отклонениями [26–29].

Несмотря на то, что некоторые подтвержденные наблюдательные исследования не выявляют влияния иммунизации на заболеваемость БА или атопией [30, 31], этот вопрос остается крайне актуальным. Живая вакцина против кори вызывает «проаллергическую» иммунную реакцию Th2-типа у здоровых взрослых [32]. Большое групповое исследование среди взрослых, живущих в Мельбурне (Австралия), продемонстрировало отчетливую связь между документально подтвержденной полной иммунизацией и риском заболевания БА (относительный риск 1,52; 95% ДИ 1,09–2,11).

Одним из возможных объяснений этих выводов может быть такой: очевидный возросший риск заболевания БА у взрослых, прошедших полную программу иммунизации, является результатом ответной систематической ошибки оценки у взрослых с БА, которые прошли полную иммунизацию, в отличие от тех, кто не прошел ее. Родители детей с БА выражают большую заинтересованность в их вакцинации. Однако ни одна из этих гипотез не была объективно подтверждена. В большинстве исследований делается предположение, что иммунизация в соответствии с графиком прививок в детстве не дает защитного эффекта в отношении риска заболевания аллергическими болезнями или БА.

Вакцинация против респираторных вирусов

Трудно установить сложные взаимосвязи причины и следствия для различных вирусов. У больных с обострениями БА был обнаружен широкий диапазон респираторных вирусов, некоторые из них были вовлечены в ее патогенез. Можно ожидать, что вакцинацию целесообразно было бы проводить против этих вирусов. В нескольких исследованиях была попытка выделить вирусы у детей с обострениями БА, результаты четырех из них представлены в таблице 2 [3, 34–36]. Объектами большинства исследований были респираторный синцитиальный вирус (РСВ), риновирус и вирус гриппа.

Респираторный синцитиальный вирус

Достоверно установлено, что рецидивное стерторозное дыхание остается на протяжении многих лет после заболевания респираторным синцитиальным вирусом (РСВ) в раннем возрасте. Однако остается неясным, представляет ли оно собой неаллергическое состояние с хорошим прогнозом, раннее заболевание БА или оба эти варианта. Sigurs и соавторы [37] в Швеции исследовали группу детей, которые были госпитализированы в связи с бронхиолитом, обусловленным РСВ в грудном возрасте. В качестве контроля были подобраны неинфицированные группы детей. Выявлено более чем трехкратное увеличение заболеваний аллергией и более чем 10-кратное увеличение случаев БА у перенесших РСВ инфекцию пациентов 3 года спустя. Риск развития БА после инфекции РСВ был намного выше у детей с положительным по аллергии семейным анамнезом (то есть, при высоком генетическом риске). Последующее наблюдение этих детей в возрасте 13 лет выявило постоянно высокий уровень заболевания БА и аллергической сенсибилизации [38]. Проспективное исследование контингента из Тусона также показало, что увеличение риска заболевания БА после инфекции РСВ в грудном возрасте происходит в возрасте 10–11, но не 13 лет, и не выявило никакого увеличения аллергической сенсибилизации по сравнению с контролем [39].

Демонстрируя явную связь, ни одно из этих исследований не может определить, является ли инфекция РСВ на ранней стадии жизни причиной последующего заболевания БА, роль РСВ в развитии астмы полностью не понята. У 3/4 детей отмечается инфицирование РСВ в течение первых двух лет жизни [40]. И только меньшая часть детей, помещенных в стационар, имеющих наследственную предрасположенность к БА (в некоторой степени — к атопии), будет подвержена заболеванию во время их первого инфицирования РСВ [41].

Elphick и соавторы [42] утверждали, что фенотип инфекции РСВ в грудном возрасте (классический бронхиолит в сравнении с астматическим бронхитом) предопределяет аллергическую сенсибилизацию, вследствие чего эндогенные факторы более важны, чем последующее инфицирование. Однако становится все более очевидным, что взаимосвязь является более сложной, и многие теории принимаются без доказательств, включая гипотезу о роли РСВ в нарушении реакции легкого на воспаление [43]. Недавние опыты над мышами продемонстрировали, что инфекция РСВ может вызвать перестройку дыхательных путей [44]. Таким образом, отношения между инфекцией РСВ в раннем возрасте и более поздним развитием БА остаются неясными. Возможно, для ответа на этот вопрос необходимо рандомизированное управляемое испытание с некоторым воздействием на РСВ. Вероятно, получение эффективной вакцины обеспечило бы такую возможность. При использовании пассивной иммунизации с применением паливизумаба у младенцев, родившихся преждевременно, было сделано предположение, что профилактика инфекции РСВ в этой группе приводит к уменьшению стерторозного дыхания [45], но маловероятно, что это исследование будет проведено для других групп младенцев из-за его высокой стоимости.

Риновирус

В ходе ряда исследований выяснялась роль риновируса в патогенезе БА и ее развитии [48–50]. По их итогам было выдвинуто предположение, что связь между вирусным стридором на ранних стадиях жизни и последующим диагнозом БА наиболее выражена именно при инфицировании риновирусом. По последним данным [50] значение ОВ для риновируса равно почти 10 (ОВ 9,8).

По результатам недавнего наблюдения Khetsuriani и соавторов [36], а также предыдущих работ [4, 51–53], риновирусы являются самой важной причиной обострений БА в детском возрасте. В своем исследовании среди американских детей эти исследователи выявили 65 пациентов с резкими обострениями. Из этого контингента у 63,1% больных были обнаружены признаки текущей вирусной инфекции и у всех, кроме двух из этих детей, (60%) — признаки риновирусной инфекции. РСВ (один пациент) и вирус гриппа (ни одного пациента) не были значительно связаны с обострениями. Недостаточное воздействие вируса гриппа на исследуемый контингент, возможно, было связано с короткой сезонной эпидемией гриппа. В этом вопросе имеются некоторые расхождения с данными других исследований.

Вирус гриппа

Эпидемиологические и популяционные данные подтверждают, что грипп является серьезной причиной госпитализации в детском возрасте [54]. Однако свидетельств определенного дополнительного риска воздействия вируса гриппа у детей с БА выявлено мало. Вероятно, риск ограничен группой пациентов самого младшего возраста, среди которых число госпитализированных в связи с заболеванием гриппом является самым высоким, а уверенность в диагнозе БА — самая низкая [55, 56].

Прививка для предотвращения обострений БА

В настоящее время актуальным является вопрос роли противовирусных вакцин в профилактике заболеваемости БА и летальности вследствие нее. Одна из проблем заключается в том, что на сегодня единственная доступная противовирусная вакцина — это вакцина против гриппа. В последнем обзоре, посвященном этому предмету, мы выдвинули на первый план вопрос о недостаточности доказательств полезности прививки против гриппа для детей, больных БА [57]. Опубликованы результаты только одного рандомизированного плацебо-контролируемого испытания по изучению прививки против гриппа у данной категории детей [58]. Первичным результатом этого исследования стало количество связанных с заболеваниями гриппом обострений БА за исследуемый период. Авторы установили, что вакцинация существенно не сокращала количество обострений. В группе вакцинируемых было зафиксировано статистически незначительное количество случаев обострений БА. В результате вторичного анализа было выдвинуто предположение о том, что длительность обострений может быть более продолжительной у непривитых детей, но это различие не было статистически значимым.

В двух из трех групповых исследований было зафиксировано увеличение числа обострений у детей, которые были вакцинированы от гриппа [59–61], но поскольку включение в группы не было рандомизировано, то эти исследования не могут считаться беспристрастными. Следовательно, дети с более тяжелой формой БА получат первую помощь и будут вакцинированы. На основании данных недавно опубликованного исследования по изучению преимуществ вакцинации у других групп населения (у пожилых людей) с выявленным серьезным риском заболевания гриппом было сделано предположение, что положительные показатели, полученные ранее для этой группы, также являются результатом смещения отбора [62]. Хотя ни одно из исследований не предоставило убедительных доказательств преимущества вакцинации у всех детей, Smits и соавторы [60] продемонстрировали статистически значимые положительные ее результаты у детей до возраста 6 лет (необработанное ОВ острых респираторных заболеваний 0,52 [95% ДИ 0,29–0,93; P = 0,018]).

Явных доказательств преимущества вакцинации у детей школьного возраста и у подростков, больных БА, было выявлено недостаточно, однако есть небольшая вероятность существенного ее риска. При ретроспективном анализе результатов исследования большой группы детей, больных БА, Kramarz и соавторы [59] не выявили доказательств увеличения числа обострений при контроле тяжести заболевания в период от 2 дней до 2 недель после прививки от гриппа.

Наиболее обнадеживающие результаты были получены при рандомизированном, основанном на двойном слепом методе, управляемом плацебо-перекрестном исследовании [63] группы из 2032 пациентов, больных БА. Было выявлено только незначительное увеличение риска обострений в период между 3-м и 14-м днями после прививки от гриппа (абсолютная разница 1,1%; 95% ДИ 1,4–3,6). Кроме того, не было выявлено никаких значительных вредных эффектов ни в одной из изученных групп.

Несмотря на эти обнадеживающие данные и рекомендации относительно ежегодных прививок от гриппа для детей, больных БА в Великобритании и США [64, 65], интенсивность вакцинации данного контингента остается низкой, не превышая 30% [55, 66]. Возможно, это является следствием того, что медицинские учреждения не меняют своего мнения о ее экономической эффективности.

Заключение

В настоящее время предполагается, что программы иммунизации грудных детей и подростков не имеют причинной связи с развитием бронхиальной астмы или атопии. Родителей необходимо информировать, что вакцинация детей вряд ли приведет к заболеванию БА, а преимущества иммунизации от детских болезней значительно перевешивают любые существующие риски.

Вопрос о значении противовирусной прививки у детей с установленной БА в настоящее время ограничивается, поскольку для повседневного использования доступна только вакцина против гриппа. Хотя исследования продемонстрировали безопасность данной вакцины для детей с БА, в ее эффективности приходится сомневаться.

Возможно, риновирус является наиболее привлекательной мишенью для вакцинации с целью снижения заболеваемости у детей с БА. К сожалению, из-за наличия его многочисленных серотипов и нехватки доминирующего сезонного серотипа [67] возможность получения эффективной вакцины против риновируса в ближайшее время далека от реальности. Такая вакцина могла бы потенциально снизить количество обострений БА, уменьшить стоимость лечения и улучшить качество жизни больных детей.

Список литературы находится в редакции.

Перевод статьи с сокращениями: Anderson M., Carroll W. Virus Vaccines and Children With Asthma // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. — 2009. — February 10^th.