Эозинофильный эзофагит — новое заболевание?

За последние годы представления о заболеваниях пищевода претерпели значительные изменения. Рефлюкс-эзофагит модифицировался в гастро-эзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ). А сегодня врачи столкнулись с новой клинической формой поражения пищевода — эозинофильным эзофагитом (ЭЭ). В Украине и России этот термин появился совсем недавно, тогда как в США и Европе эта патология уже несколько десятилетий занимает одно из ведущих мест в структуре гастроэнтерологических заболеваний [2]. Является ли ЭЭ новым самостоятельным заболеванием или вариантом течения ГЭРБ? Эти и многие другие вопросы относительно этиологии, патогенеза, клиники, диагностических критериев, а также лечения пациентов с ЭЭ интересуют на сегодняшний день клиницистов и исследователей во всем мире.

Эозинофильный эзофагит — это заболевание, которое характеризуется выраженной изолированной эозинофильной инфильтрацией пищевода, клинически проявляется симптомами, сходными с таковыми у больных ГЭРБ, встречается у детей и взрослых. ЭЭ не отвечает на интенсивную антисекреторную терапию, однако симптомы устраняются путем исключения специфических пищевых аллергенов [4]. Диcфагия и глоточный рефлюкс вплоть до рвоты, острая обструкция пищевода, одышка, паника — эти симптомы ЭЭ значительно ухудшают качество жизни пациентов [1, 2].

Упоминания о заболевании появились еще в середине прошлого века. В 1982 г. Winter и соавторы утверждали, что эозинофилия является диагностическим критерием ГЭРБ. Однако к 1995 г. появилось достаточно данных, свидетельствующих о том, что изолированная эозинофильная инфильтрация пищевода может быть проявлением отдельного заболевания. Одним из исследований, значительно повысившим интерес к эозинофилии при эзофагите, было проведенное Kelly успешное лечение 10 детей с симптомами ГЭРБ, не отвечающими на антисекреторную терапию, и выраженной эозинофильной инфильтрацией с помощью диеты, основанной на аминокислотах. В среднем через 3 недели нахождения на диете у 8 пациентов симптомы полностью купировались, у двух — наступило улучшение. При морфологическом исследовании эозинофильная инфильтрация разрешилась у всех наблюдаемых больных. Переход на обычное питание вновь привел к рецидиву симптомов. Ретроспективный анализ литературы показал, что о случаях ЭЭ различные авторы сообщали уже с конца 1970-х годов [1, 4].

В последние десятилетия большинство крупных исследовательских центров Северной Америки, Европы и Азии отмечают существенный рост заболеваемости ЭЭ среди как детского, так и взрослого населения. ЭЭ может быть диагностирована в любом возрасте, у мужчин в 3 раза чаще, чем у женщин. По данным исследования R. Noel и соавторов [9], проведенного в 2003 г. среди детского населения штата Огайо (США), частота ЭЭ составила 1 случай на 10 тыс. в год, а его распространенность в этой популяции приближается к 4 на 10 тыс. человек. Подобное исследование в Швейцарии показало частоту ЭЭ около 0,15 случая на 10 тыс. взрослого населения в год при распространенности этой патологии до 2,9 на 10 тыс. [10]. Эти данные указывают, что частота ЭЭ сопоставима с частотой других иммунопатологических состояний, таких как воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) [5]. Заболевание манифестирует преимущественно в детском возрасте, а также у мужчин до 40 лет [2].

Этиология и патогенез

Вопросы этиологии ЭЭ дискутабельны. Рассматривается роль пищевых и воздушных аллергенов. Обсуждается также возможность аутоиммунного характера заболевания. Считается, что пищевая аллергия при данной патологии носит характер пищевой гиперчувствительности и является аллергической реакцией IV типа. Роль воздушных аллергенов в развитии ЭЭ кажется вероятной с того момента, как в эксперименте продемонстрировали развитие патологии у мышей в ответ на действие воздушного аллергена. Косвенным подтверждением такой возможности является и тот факт, что жесткая ограничительная диета приводит к улучшению состояния не у всех пациентов. Сами же эозинофилы оказывают воздействие через выделяемые ими при дегрануляции медиаторы воспаления, такие как лейкотриены, простагландины, серотонин, цитокины и др., а также путем образования свободных радикалов и пероксидазы [4].

Особенности эпидемиологии и маркеров диагностики ЭЭ наталкивают на мысль о существовании генетических и связанных с ними иммунопатологических причин. Известно, что эпителий пищевода активно контактирует с внешней средой, несущей большое количество белков-аллергенов. В связи с этим при ЭЭ в эпителии пищевода находят большое количество активированных эозинофилов, которые повреждают его посредством выброса цитотоксичных белков, активных форм кислорода и медиаторов воспаления. В экспериментальных и клинико-экспериментальных наблюдениях доказан вторичный иммунный ответ со стороны слизистой оболочки пищевода на сенсибилизацию как самого пищевода, так и других органов при введении аллергенов. Редукция ЭЭ наблюдалась при использовании элиминационных диет, когда из рациона больного исключается определенный продукт, способный вызывать аллергизацию. Такая диета приводит к снижению уровня иммуноглобулина Е и нормализации кожных тестов. У детей по мере формирования иммунной системы может наблюдаться уменьшение выраженности ЭЭ, как это бывает при экземе, дерматитах и ряде других заболеваний. Известно, что ингаляционное и системное применение кортикостероидов при ЭЭ оказывает хороший клинический эффект. Все эти факты свидетельствуют о том, что аллергогенный иммунопатологический механизм является основой развития ЭЭ [2].

Гастроэнтерологические проявления пищевой аллергии достаточно разнообразны и зависят от вида и дозы аллергена, возраста пациента, уровня и глубины поражения пищеварительного тракта. Морфологической основой клинической картины в большинстве случаев является иммунное воспаление с преимущественно эозинофильной инфильтрацией тканей при отсутствии других причин для тканевой эозинофилии, таких как паразитарные заболевания, новообразования, коллагенозы, системные васкулиты, воспалительные заболевания кишечника. К эозинофильным поражениям пищевого канала относятся эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный энтерит, эозинофильный колит, эозинофильный проктит и ряд других состояний. Эозинофилы в норме присутствуют в пищевом канале, селезенке, лимфатических узлах, тимусе и играют важную роль в защите организма от паразитарных инвазий. В пищевом канале эозинофилы обычно находят в собственной пластинке слизистой оболочки практически всех его отделов (желудка, тонкой и толстой кишки), за исключением пищевода. Отмечена высокая частота ассоциации ЭЭ с атопическими и аллергическими заболеваниями, в первую очередь — с бронхиальной астмой [5].

Патогенетическая цепочка развития ЭЭ ведет к дегрануляции эозинофилов, накапливающихся в большом количестве в слизистой оболочке пищевода, без достаточного регуляторного влияния со стороны микроокружения. Результатом этого процесса являются периодически повторяющиеся спазмы гладких мышц органа, начиная с проксимального его отдела и заканчивая дистальным. При длительном течении ЭЭ повторяющиеся спазмы мышц приводят к нарушению структуры и функции многослойного плоского эпителия пищевода и прогрессированию субэпителиального фиброза, а в результате — к формированию его стриктур [2].

Клиника

Клиническая и эндоскопическая картины ЭЭ неспецифичны [5]. Его симптомы подобны симптомам при ГЭРБ: изжога, регургитация, рвота, боль в надчревной области, дисфагия. Дисфагия отличается от таковой при ГЭРБ: больные жалуются не на болезненность и нарушение глотания, а на задержку пищи в пищеводе. Затруднение глотания пищи наблюдается более чем в 90% случаев ЭЭ [2]. Пациенты также могут предъявлять жалобы на тошноту и боль в животе [2]. Клиника у взрослых и детей отличается. У маленьких детей в клинической картине может доминировать отказ от еды, тошнота, рвота. Возникновение стриктур пищевода чаще наблюдается в детском возрасте. Для подростков и взрослых характерно развитие дисфагии. Симптомы, особенно рвота и дисфагия, носят в основном интермиттирующий характер с частотой 1–2 раза в месяц. Изжога и боль в надчревной области более постоянны. Симптомы могут нарастать с течением времени. Примерно у 50% детей с ЭЭ присутствуют другие проявления аллергии: бронхоспазм, экзема, аллергический ринит. Около 35–45% пациентов имеют семейный анамнез пищевой аллергии или бронхиальной астмы. Стриктуры, связанные с ЭЭ, более склонны к рецидиву, чем пептические стриктуры при ГЭРБ [4].

На основании обследования 347 пациентов с ЭЭ Liacouras сообщил, что у 81% из них наблюдались симптомы ГЭРБ: у 70% больных — рвота и регургитация, в 69% случаев беспокоила боль в животе, в 19% — дисфагия (преимущественно наблюдалась у мужчин). Сопутствующий бронхоспазм, экзема или ринит были у 52% больных, отягощенный семейный аллергологический анамнез — у 43% [4].

Диагностика

При диагностике эозинофильного поражения пищевода мало помогает исследование общего IgE, уровень которого часто бывает в пределах нормы или слегка повышен; эозинофилия в периферической крови не обязательна, а результаты кожных проб часто отрицательны. На мысль об эозинофильной патологии наводит отсутствие положительной динамики на фоне традиционной медикаментозной терапии, а порой и безрезультатность хирургической коррекции. Эти пациенты часто имеют осложненный аллергологический анамнез и отягощенную наследственность по атопии [5].

Верифицировать диагноз можно только при эндоскопическом исследовании с последующим морфологическим подтверждением. Для ЭЭ характерно поражение пищевода на всем протяжении, а не только дистального его отдела [5].

Ранее считалось, что эндоскопически отрицательный ЭЭ встречается чаще, чем пептический эзофагит при ГЭРБ, однако это не совсем так. В 2006 г. J.R. Parfitt и соавторы провели исследование в целях оценки достоверности макроскопических различий между эозинофильным и пептическим вариантами эзофагита. Установлено, что при пептическом эзофагите катаральное и эрозивное поражение пищевода, диафрагмальные грыжи встречались чаще, чем при ЭЭ. Стриктуры, кольца, борозды и белесые наложения больше свойственны ЭЭ (рис. 1) [6]. В то же время у 40–50% пациентов с ЭЭ эндоскопическая картина соответствует норме. В последнее время появились сообщения, что для данной патологии характерна высокая травматичность слизистой оболочки, для ее описания даже был предложен термин — слизистая типа «папиросной бумаги».

Однако достоверной разницы между макроскопическими особенностями ЭЭ и пептическим рефлюкс-эзофагитом получено не было. Поэтому без биопсии говорить даже о начальной диагностике ЭЭ на сегодня не представляется возможным. Существуют специальные требования к биопсии для установления и уточнения диагноза ЭЭ. Так, биоптат необходимо брать из проксимального и дистального отделов пищевода в количестве не менее трех кусочков из каждого отдела, при этом каждый кусочек должен включать эпителий на всю его глубину и собственную пластинку слизистой оболочки. Для исключения эозинофильного гастроэнтерита желательно взять также биоптаты из желудка и двенадцатиперстной кишки. Гистологическое исследование является золотым стандартом в диагностике ЭЭ, так как специфичность эозинофильной инфильтрации позволяет морфологу с большой достоверностью поставить диагноз. Инфильтрат при этой патологии является интраэпителиальным с формированием эозинофильных микроабсцессов. Гистологическая картина ЭЭ сопровождается неровностью поверхности эпителия и межклеточным отеком. Эозинофилы могут накапливаться в большом количестве, однако основная пластинка и подлежащие ткани практически не инфильтрируются. Эозинофильные лейкоциты сосредоточиваются по ходу сосочков и в поверхностном слое слизистой оболочки. Глубокие слои при ЭЭ остаются интактными, что позволяет исключить многие заболевания. Для этой патологии характерны гиперплазия базального слоя эпителия, увеличение высоты сосочков собственной пластинки и склероз последней. Специальные методы окраски и иммуногистохимические исследования позволяют увидеть немногочисленные Т-хелперы и лаброциты. Однако инфильтрат при ЭЭ все же преимущественно эозинофильно-клеточный. В настоящее время гистологические критерии ЭЭ в отличие от клинических четко определены. Недостаточная осведомленность клиницистов об этой патологии препятствует ее полноценной диагностике и дальнейшему исследованию [2].

Как уже отмечалось, ЭЭ часто сочетается с другими аллергическими заболеваниями. Связь с ними доказывает наличие гиперреактивности бронхов у больных с дисфагией и формирование стриктур у пациентов с ремоделированием дыхательных путей. Для диагностики пищевой аллергии предложен простой метод — patch-test, или кожная проба с нативной пищей, кусочек которой втирается в кожу и прикрывается пластырем на некоторое время. После снятия пластыря по выраженности гиперемии судят о наличии аллергии на конкретный пищевой продукт. К сожалению, пока этот тест используется только в клинических исследованиях [2].

Что касается дифференциальной диагностики ЭЭ и ГЭРБ, принято считать, что при ГЭРБ эозинофильная инфильтрация выражена менше, чем при ЭЭ (ее уровень не превышает 5 эозинофилов в поле зрения, в то время как при ЭЭ этот показатель — 15–25), отсутствуют микроабсцессы и дегрануляционные эозинофилы, сосочковый слой не утолщен (рис. 2) [6]. Также для ГЭРБ характерно преимущественное поражение дистального отдела пищевода [2].

Диагноз ЭЭ более вероятен у пациента с симптомами рефлюкса или дисфагией, нормальными (или пограничными) данными рН-метрии, а также безуспешной антисекреторной терапией в анамнезе.

Правомочность диагноза эозинофильного поражения пищевода может быть подтверждена хорошим лечебным эффектом элиминационной или элементной диеты, а также эффективностью системных или топических стероидных препаратов [5].

Лечение

В настоящее время идет разработка алгоритма ведения больных с ЭЭ. Известно, что антисекреторная терапия при ЭЭ неэффективна. Однако при возникновении у пациента симптомов дисфагии и изжоги первым шагом в процессе диагностического поиска является назначение ингибиторов протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день в течение 4–8 недель. Если симптомы персистируют, то ставится вопрос о рефрактерной форме ГЭРБ или ЭЭ и проводится дальнейшее инструментальное обследование [2].

Элиминационная диета. Наиболее логичным и легким подходом кажется устранение аллергена. Основной проблемой данной тактики является крайняя сложность точного выявления пищевого аллергена, ответственного за заболевание. Кроме того, у ряда пациентов наблюдается аллергия не на один, а на несколько пищевых продуктов. Кожные пробы с различными аллергенами могут помочь в выявлении агента, вызвавшего ЭЭ, но далеко не всегда. Строгая элиминационная гипоаллергическая диета не очень приятна. Достаточно сказать, что в одном исследовании, сообщающем об успешном применении такого подхода, только 3 пациента из 51 согласились принимать эту формулу перорально, в остальных случаях использовался назогастральный зонд. Как правило, положительное действие диеты становится заметным только через несколько дней. Кроме того, специальные формулы дороги и не везде доступны. Проблемой остается расширение диеты после достигнутого положительного эффекта, так как риск рецидива весьма высок [4].

В случае невозможности выявления специфического антигена наиболее рациональным нам представляется исключение семи аллергогенных групп продуктов: молоко, соя, яйца, пшеница, рыба, моллюски, орехи. Купирование симптоматики в течение 7–10 дней и разрешение эозинофильной инфильтрации при повторной биопсии через 4–6 недель позволяет аккуратно расширять диету по одному виду продуктов 1 раз в неделю (существуют специальные перечни продуктов согласно их потенциальной аллергогенности) под пристальным контролем симптоматики. При возникновении симптомов необходимо исключить последний вид принятой пищи. Если после исключения «опасной семерки» симптомы или эозинофильная инфильтрация сохраняются, необходимо применить элиминационную, основанную на аминокислотах, диету с ее последующим расширением по ранее изложенной схеме [4].

При недостаточной эффективности лечебного питания в виде монотерапии и невозможности или безрезультатности применения элементных диет в комплексном лечении пациентов с пищевой аллергией необходимо назначение медикаментозных препаратов.

Препаратами первого выбора являются пероральные формы кромогликата натрия, достаточно эффективные при IgE- и не-IgE-опосредованных формах пищевой аллергии, резистентных к диетическим мероприятиям [12]. Отечественными учеными накоплен достаточный опыт применения кромогликата натрия, в частности — его пероральной формы (налкром), в лечении больных пищевой аллергией детей [11]. Однако, к сожалению, в настоящее время ни один препарат из этой группы не зарегистрирован ни в Украине, ни в России.

Следующей группой препаратов, эффективных при пищевой аллергии, являются Н1-антагонисты, обладающие способностью стабилизировать мембраны тучных клеток (кетотифен). Существенная положительная динамика часто отмечается при приеме препарата в возрастной дозировке курсом от 3 недель до 4–6 месяцев как при кожных формах аллергии, так и при ряде эозинофильных поражений пищевого канала (эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный колит, некоторые формы эозинофильного проктита) [11]. Однако при лечении ЭЭ кромогликат натрия и кетотифен недостаточно эффективны. Отмечена положительная динамика ЭЭ на фоне приема топического кортикостероида — флутикозона пропионата, который обычно используется для коррекции бронхиальной астмы. На фоне его приема в возрастной дозе (по 44 мкг у детей в возрасте 2–4 лет, по 110 мкг — 5–10 лет, по 220 мкг — в возрасте старше 11 лет 2 раза в сутки) в течение 8 недель отмечается достижение клинической (к концу первой недели приема) и морфологической ремиссии (существенно уменьшается степень эозинофильной инфильтрации) [12]. Единственным описанным осложнением такой терапии являлся кандидоз пищевода, который наблюдался при применении флyтиказона в дозе 220 мг 2 раза в день [4].

Топические кортикостероиды с успехом применяются и при других эозинофильных поражениях пищевого канала у детей с первых месяцев жизни. В частности, отмечена положительная динамика на фоне приема будесонида при некоторых формах аллергического энтероколита и проктоколита [13].

В ряде случаев при тяжелых и рефрактерных формах пищевой аллергии возникает необходимость назначения системных кортикостероидов и даже иммуносупрессантов по жизненным показаниям. Liacouras применил метилпреднизолон в дозе 1,5 мг/кг в два приема в течение 4 недель. После лечения у 19 из 20 пациентов отмечено значительное клиническое и гистологическое улучшение. Однако у 9 больных симптомы появились вновь при сроках наблюдения до одного года [4, 5].

В настоящее время активно изучается применение антицитокиновых и антилейкотриеновых препаратов при некоторых формах эозинофильного поражения органов пищеварения, в том числе и при ЭЭ. В частности, в западных странах активно изучается эффективность ингибитора экспрессии рецептора лейкотриена (cys-LT1) — препарата монтелукаст (Montelukast). Он блокирует действие лейкотриена D4, который является специфическим эозинофильным хемоаттрактантом. Показана эффективность монтелукаста как при эозинофильном эзофагите [14], так и при эозинофильном энтероколите [14–17]. Другим активно изучаемым агентом является анти-интерлейкин-5 — препарат меполизумаб (Mepolizumab) [17]. При проведении открытого клинического испытания анти-интерлейкина-5 у пациентов с ЭЭ показана существенная положительная динамика. На фоне приема препарата меполизумаб отмечается уменьшение периферической и тканевой эозинофилии, исчезают клиническая симптоматика и морфологические изменения в пищеводе. Подобные исследования проводятся и при эозинофильном гастроэнтерите [5].

Таким образом, проблема ЭЭ остается актуальной, а вопросы диагностики и лечения этого состояния далеки от совершенства. Поэтому сегодня остро стоит вопрос о необходимости объединения усилий ученых-медиков и практикующих врачей для выбора современных подходов, направленных на своевременное распознавание и адекватную терапию данной патологии.

Литература

1. Richter J. The refractory GERD patient// World Gastroenterol. News. — 2007. — Vol. 12. — Р. 11–13.
2. Эозинофильный эзофагит в современной клинической практике. По итогам XIV Российской гастроэнтерологической недели, 6–8 октября, г. Москва// Здоров'я України. — 2008. — № 19/1. — С. 46–47.
3. Ткач С.М. Рефрактерная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: современные подходы к диагностике и лечению// Здоров'я України. — 2007. — № 20/1. — С. 37–39.
4. Шумилов П.В., Дубровская М.И., Юдина О.В. и др. Поражения желудочно-кишечного тракта у детей с пищевой аллергией// Трудный пациент. — 2007. — № 10. — С. 67–75.
5. Attwood S., Lewis C., Bronder C. et al. Eosinophilic esophagitis: a novel treatment using Montelukast// Gut. — 2003. — Vol. 52. — Р. 181–185.
6. Furuta G. et al.// Gastroenterology. — 2007. — Vol. 133. — Р. 1342–1363.
7. Noel R., Putnam P., Rothenberg M. Eosinophilic esophagitis// N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 351. — Р. 940–941.
8. Straumann A., Simon H. Eosinophilic esophagitis: escalating epidemiology?// J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — Vol. 115. — Р. 418–419.
9. Suzuki J., Kawasaki Y., Nozawa R. et al. Oral disodium cromoglycate and ketotifen for a patient with eosinophilic gastroenteritis, food allergy and protein-losing enteropathy// Asian Pac. J. Allergy Immunol. — 2003. — Vol. 21. — Р. 193–197.
10. Teitelbaum J., Fox V., Twarong F. et al. Eosinophilic esophagitis in children: immunopathological analysis and response to fluticasone propionate// Gastroenterology. — 2002. — Vol. 122. — Р. 1216–1225.
11. Tan A.C., Kruimel J.W., Naber T.H. Eosinophilic gastroenteritis treated with non-enteric coated budesonide tablets// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2001. — Vol. 13. — Р. 425–427.
12. Neustrom M.R., Friesen C. Treatment of eosinophilic gastroenteritis with montelukast// J. Allergy Clin. Immunol. — 1999. — Vol. 104. — Р. 506.
13. Schwartz D.A., Pardi D.S., Murray A.J. Use of montelukast as steroid sparing agent for recurrent eosinophilic gastroenteritis// Dig. Dis. Sci. — 2001. — Vol. 46. — Р. 1787–1790.
14. Garrett J., Jameson S., Thomson B. et al. Anti-interleukin-5 (mepolizumab) therapy for hypereosinophilic syndromes// J. Allergy Clin. Immunol. — 2004. — Vol. 113. — P. 115–119.
15. Gonsalves N. Food allergies and eosinophilic gastrointestinal illness// Gastroenterol. Clin. N. Am. — 2007. — Vol. 36. — Р. 75–91.
16. Ревякина В.А. Общие принципы диагностики и лечения пищевой аллергии// Рус. мед. журн. — 2000. — № 8. — С. 739–745.
17. Fox V., Nurko S., Furuta G. Eosiniphilic esophagitis: it's not just kids stuff// Endoscopy. — 2002. — Vol. 56. — P. 260–270.
18. Nantes O., Irisarri R., Zozaya J. et al. Eosinophilic esophagitis in adults: incidence, symptoms, exploratory findings and treatment response// Gut. — 2007. — Vol. 56. — P. A228.
19. Ganapathy A., Nicholas J., Yvonne R. et al. Prevalence and predictive factors of eosinophilic esophagitis in patients presenting with dysphagia: a prospective study// Am. J. Gastroenterology. — 2007. — Vol. 102. — Р. 2627–2732.