Изучение эффективности L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц) в профилактике послеоперационных осложнений у больных хроническими заболеваниями печени

В последние годы наблюдается увеличение количества пациентов с хроническими заболеваниями печени (ХЗП) за счет вирусных, алкогольных, лекарственных гепатитов. Соответственно, увеличивается число операций, выполняемых на фоне заболеваний печени, возрастает и риск послеоперационных осложнений, вызванных печеночной недостаточностью. Как ни парадоксально, но научно-технические достижения в хирургии, связанные с использованием современной аппаратуры и новых медикаментов, привели, с одной стороны, к возможности проведения сложных хирургических манипуляций, с другой — к увеличению продолжительности оперативных вмешательств (например, продолжительность гастроцистопластики составляет 7–9 часов). Несомненно, это находит свое отражение в развитии послеоперационных осложнений, обусловленных морфофункциональной недостаточностью печени, что вызывает определенные трудности у хирургов и терапевтов. При проведении оперативного вмешательства у пациента, страдающего хроническим гепатитом, повреждающее действие на печень связано как со стрессорным воздействием самих операций, побочным действием наркотических средств (тиопентал натрия, фторотан, закись азота, диприван), антибиотиков, так и с характером и длительностью оперативного вмешательства. Это предполагает возможное развитие таких печеночных осложнений, как повышение активности воспалительного процесса и холестаза, а также нарастание печеночной недостаточности с развитием пре-комы и печеночной комы.

По мнению ряда авторов [1, 4, 7], основными разрешающими факторами печеночной недостаточности являются: хирургические операции, употребление лекарственных средств, оказывающих гепатотоксическое и церебротоксическое действие (седативные, антибиотики, анальгетики), наркоз, желудочно-кишечные кровотечения, шок, инфекции и т.д. При оперативном лечении увеличивается поступление из системной циркуляции в печень экзо- и эндотоксинов, которые взаимодействуют с клетками эндотелиальной выстилки синусоидов (эндотелиоциты, клетки Купфера, липоциты, Рit-клетки). Результатом взаимодействия является снижение тока крови за счет предкапиллярной констрикции вследствие увеличения выработки гладкомышечного альфа-актина [9, 11, 14]. Одновременно увеличивается продукция провоспалительных цитокинов, высвобождение большого количества перекиси водорода и активных радикалов кислорода. Запускаются процессы свободнорадикального действия гепатоцитов на клеточные мембраны, что способствует нарушению их целостности и проявляется цитолитическим синдромом. Одновременно активизирующее действие цитокинов обусловливает повышение прокоагулянтной активности эндотелия и внутрисосудистой гиперкоагуляции, которая усугубляет процессы нарушения внутрипеченочной гемодинамики [2, 8]. В ряде случаев в результате тяжелого нарушения центральной и портопеченочной гемодинамики в послеоперационный период формируется «ишемический» гепатит.

В различных хирургических отделениях Санкт-Петербургской городской многопрофильной больницы № 2 проводятся длительные и сложные операции в области кардиохирургии, сосудистой хирургии, нейрохирургии, урологии, общей хирургии. В отделении общей хирургии, где в основном осуществляются плановые абдоминальные вмешательства, доля хронических заболеваний печени еще выше. Ситуация усугубляется тем, что при определенных условиях, когда есть жизненные показания к операции (рак органов пищевого канала, поджелудочной железы, декомпенсированный рубцовый стеноз пилородуоденальной зоны, кровотечения, панкреонекроз, острая задержка мочи, экстренные кардиохирургические операции) оперативные вмешательства проводятся как у больных при наличии печеночной активности, так и в цирротической стадии заболевания.

Однако в настоящее время эффективных схем профилактики и четких рекомендаций на этапе предоперационной подготовки пациентов с хроническими заболеваниями печени практически не существует или они носят общий рекомендательный характер. Применяемые препараты базисной терапии малоэффективны. Следовательно, разработка подходов по профилактике послеоперационных осложнений у больных хроническими заболеваниями печени является крайне актуальной.

Известно, что L-орнитин-L-аспартат на протяжении многих лет успешно применяется при лечении заболеваний печени. Уже с 1960–1970-х годов показано, что препарат способствует снижению концентрации аммиака благодаря усилению синтеза мочевины (на 80%) и глютамина [10, 15, 17], уменьшая проявления печеночной энцефалопатии [3, 4, 6, 18, 19]. На фоне приема L-орнитин-L-аспартата отмечается снижение печеночных энзимов, указывающих на воспалительную активность, увеличивается синтез протеинов [13, 16]. В исследованиях на животных показано, что предшествующее введение орнитин-аспартата предотвращает гипераммониемию, экспериментально развивающуюся после эфирного наркоза [11, 12]. Рядом клиницистов было отмечено, что при остром токсическом поражении печени использование L-орнитин-L-аспартата приводило к стремительной нормализации клинико-лабораторных показателей, которую нельзя было объяснить только вышеуказанным фармакологическим действием препарата. По нашему мнению, подобный эффект возможен только при условии нормализации портопеченочной гемодинамики.

Учитывая вышесказанное, мы посчитали перспективным использование L-орнитин-L-аспартата (препарат Гепа-Мерц фирмы «Мерц», Германия) не только для лечения гепатоэнцефалопатии, но и для предоперационной подготовки пациентов с хроническими заболеваниями печени с целью коррекции исходных нарушений функции печени и профилактики печеночных осложнений после оперативного вмешательства.

Целью исследования было изучить эффективность препарата Гепа-Мерц в профилактике послеоперационных осложнений у больных хроническими заболеваниями печени.

Материалы и методы

Нами было обследовано 20 больных, объединенных в общую группу (11 мужчин, 9 женщин), средний возраст которых составил 42,3 ± 8,3 года. Исследуемые лица были больны хроническим гепатитом различной этиологии (у 3 пациентов — алкогольный гепатит, у 4 — хронический вирусный гепатит В вне репликации, у 1 — хронический вирусный гепатит В и алкогольный, цирротическая стадия, у 1 — хронический вирусный гепатит С в фазе репликации, алкогольный, лекарственный, цирротическая стадия, у 1 — хронический вирусный гепатит С в фазе репликации, у 2 — хронический вирусный гепатит С, нерепликативная фаза, у 2 — первичный билиарный цирроз, цирротическая стадия, у 3 — хронический криптогенный гепатит, у 3 — «реактивный» гепатит на фоне механической желтухи). Из них по активности: у 9 пациентов — минимальная степень, у 6 — средняя степень, у 5 участников не было признаков биохимической активности процесса. Диагноз заболевания печени был подтвержден клинико-биохимическими, иммунологическими, вирусологическими и молекулярно-генетическими исследованиями, проводилось ультразвуковое исследование брюшной полости, по показаниям — эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Оценку портопеченочного кровотока осуществляли методом полигепатографии (ПГГ) [5]. Кроме того, 15 пациентам проводился психометрический анализ (тест связи чисел). Нарушения портопеченочной гемодинамики по данным ПГГ характеризовались развитием пресинусоидальной гипертензии с формированием функциональной портальной гипертензии у 5 больных, развитием пре- и постсинусоидальной гипертензии с формированием функциональной портальной гипертензии — у 6, пре- и постсинусоидальной гипертензии со стойкой портальной гипертензией — у 9, из которых у 3 исследуемых выявлены признаки легочной гипертензии. По тесту связывания чисел проявления латентной печеночной энцефалопатии выявлены у 5 больных, энцефалопатии I степени — у 3 пациентов, у 7 исследуемых признаков печеночной энцефалопатии выявлено не было.

Данным больным проводились операции различного плана: резекции толстого кишечника, поджелудочной железы, желудка (по поводу онкологии), лобэктомия (рак легкого), холецистэктомия, протезирование клапанов и аортокоронарное шунтирование. При оперативных вмешательствах использовались следующие лекарственные препараты — диприван, тиопентал натрия, закись азота, фторотан, а также миорелаксанты, антибиотики, седативные препараты, анальгетики.

L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц) назначали в виде гранулята по 1 пакету (5 г) 3 раза в день за 4–10 дней до операции и в течение 7–10 дней после вмешательства. Пациенты с наличием цитолитического синдрома и/или признаками печеночной энцефалопатии получали препарат внутривенно капельно в дозе 2 ампулы (10 г) ежедневно в течение 5–7 дней до операции. До и после курса лечения L-орнитин-L-аспартатом проводилась сравнительная оценка клинико-биохимических данных, ПГГ и результатов теста связи чисел. Контрольную группу составили 10 больных, подобные изучаемой группе по планируемому оперативному лечению и сопутствующей патологии печени, получавшие базисную терапию (антиоксиданты, поливитамины, полиферментные препараты и т.д.) без применения L-орнитин-L-аспартата.

Результаты исследования

Установлено, что у всех больных, у которых до операции были выявлены признаки клинико-биохимической активности и печеночной энцефалопатии, на фоне терапии L-орнитин-L-аспартатом (Гепа-Мерц) происходило уменьшение выраженности астеновегетативного и диспепсического синдромов, эмоциональной лабильности и нормализация ритма сна, в то время как в контрольной группе положительная динамика была лишь у 40% больных. Время, необходимое для выполнения теста связи чисел на цифровую последовательность, у больных, получавших L-орнитин-L-аспартат уменьшилось с 52,0 до 37,0 с (р < 0,05), тогда как в группе сравнения — с 49,0 до 45,0 с (р > 0,05). Уменьшение клинических проявлений заболевания происходило на фоне нормализации клинико-лабораторных показателей. Наиболее значимые изменения касались показателей цитолитического (АлАт, р < 0,05; АсАт, р < 0,05) и холестатического синдромов (снижение активности щелочной фосфатазы, р < 0,05; уровня билирубина, р < 0,05), улучшения белково-синтетической функции печени (увеличение уровня альбумина, р < 0,05; протромбинового индекса, р < 0,05).

По данным полигепатографии в конце курса приема L-орнитин-L-аспартата у всех исследуемых основной группы, независимо от типа нарушений портопеченочной гемодинамики, определяемой этиологией и стадией заболевания, отмечены признаки ее улучшения. Улучшение портопеченочной гемодинамики характеризовалось увеличением кровенаполнения печени, на фоне которого независимо от исходного типа реографических кривых происходила тенденция к нормализации их формы, свидетельствующая об улучшении соотношения артериовенозного притока и венозного оттока, имеющих большое значение в гемодинамике печени (рис. 1, 2).

Важно отметить, что в послеоперационный период в группе больных ХЗП, получавших L-орнитин-L-аспартат, признаков нарастания печеночной энцефалопатии по тесту связи чисел не наблюдалось. При проведении контрольных исследований на 3–5-е сутки после операции клинико-биохимические показатели не ухудшились, а у 6 больных отмечено снижение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы.

В группе больных без применения в послеоперационный период L-орнитин-L-аспартата в 80% случаев происходило развитие таких печеночных осложнений, как повышение активности воспалительного процесса и холестаз. У всех исследуемых отмечено нарастание печеночной энцефалопатии, оцениваемой нами по тесту связи чисел, с 45,0 до 56,0 с (р > 0,05).

Выводы

Таким образом, полученные нами предварительные результаты применения L-орнитин-L-аспартата у больных ХЗП показывают, что этот препарат положительно влияет на портопеченочную гемодинамику, способствует нормализации биохимических показателей (уменьшение цитолитического, холестатического синдромов, усиление белково-синтетической функции печени), а также уменьшает проявления печеночной энцефалопатии. По всей видимости, за счет этих патогенетических механизмов раннее включение L-орнитин-L-аспартата в схемы лечения больных ХЗП значительно уменьшает риск послеоперационных осложнений у данной категории пациентов. Изучение эффективности применения L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц) демонстрирует целесообразность и перспективность применения препарата в предоперационный и послеоперационный периоды у больных хроническими заболеваниями печени с целью профилактики послеоперационных осложнений.

Литература

1. Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия: клинические варианты и терапевтические возможности. В метод. рек.: Лечение циррозов печени/ Под ред. В.Т. Ивашкина. — М., 2003. — С. 2–15.
2. Ермолов С.Ю., Радченко В.Г., Шабров А.В. и др. Дисфункция эндотелия печеночных гемокапилляров: оценка и коррекция гемодинамики в терапии хронических заболеваний печени // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция/ Под ред. Н.Н. Петрищева. — СПб: Изд-во СПбГМУ, 2003. — С. 69–82.
3. Лопаткина Т.Н., Наместников Е.В. L-орнитин-L-аспартат в комплексной терапии порто-системной энцефалопатии // Сателлитный симпозиум «Заболевания печени и печеночная энцефалопатия». — 2002. — С. 3.
4. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Лечение печеночной энцефалопатии препаратом Гепа-Мерц // Сателлитный симпозиум «Заболевания печени и печеночная энцефалопатия». — 2002. — С. 1–2.
5. Радченко В.Г., Ермолов С.Ю., Добкес А.Л. и др. Полигепатография. — СПб: Нео, 2002. — 64 с.
6. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Печеночная энцефалопатия. Пособ. для врачей. — СПб: СПбГМА, 2001. — 32 с.
7. Caroll M. et al. Diseases of the Liver and Biliary Tract// Standartization of Nomenclature, Diagnostic Criteria, and Prognosis. — 1996. — Р. 343.
8. Clemens M.G., Zhang J.X. Regulation of sinusoidal perfusion: In vivo methodology and control by endothelins// Semin Liver Dis. — 1999. — P. 383–396.
9. Eakes A.T., Howard K.M., Miller J.E. et al. Endothelin-1 production by hepatic endothelial cells: Characterization and augmentation by endotoxin exposure// Am. J. Physiol. — 1997. — Vol. 272. — P. 605–611.
10. Gebhardt R., Beckers G., Gaunits F. et al. Treatment of cirrhotic rats with L-ornithin-aspartate enhances urea synthesis and lowers serum ammonia levels// J. Phamacol. Exp. Ther. — 1997. — Vol. 283. — P. 1–6.
11. Haussinger D. Hepatocyte heterogeneity in glutamine and ammonia metabolism and the role of an intercellular glutamine cycle during ureogenesis in perfused rat liver// Eur. J. Biochem. — 1983. — Vol. 133. — P. 269–274.
12. Henglein-Otterman D. Der EinfluB von Ornithin-Aspartat auf die experimentell erzeugte Hyperammoniame// Ther. Gegenw. — 1976. — Vol. 115. — P. 1504–1508.
13. Грюнграйфф К., Ламберт-Бауманн Й. Эффективность гранул L-орнитин-L-аспартата при лечении хронических заболеваний печени// Мед. мир. — 2001. — № 7–8.
14. Kawada N., Tran-Thi T.A., Klein H. et al. The contraction of hepatic stellate cells stimulated with vasoactive substances// Eur. J. Biochem. — 1993. — Vol. 213. — P. 815–823.
15. Kircheis G., Nilius R., Held C. et al. Therapeutic efficacy of L-ornithin-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: Results of a placebo-controlled double-blind study// Hepatology. — 1997. — Vol. 25. — P. 1351–1360.
16. Reynolds N., Downie S., Smith K. et al. Treatment with L-ornithine-L-aspartate infusion restores muscle protein synthesis responsiveness to feeding in patients with cirrhosis// J. Hepatol. — 1999. — Vol. 30 (Suppl. 1): abstact.
17. Rees C.J., Oppong K., Mardin H.Al. et al. Effect of L-ornithin-L-aspartate on patients with and without TIPS undergoing glutamine challenge: a double blind, placebo controlled trial// GUT. — 2000. — Vol. 47. — P. 571–574.
18. Rose C., Michalak A., Pannunzio P. et al. Ornithine-L-Aspartate in experimental portalsysemic encephalopathy: therapeutic efficacy and mechanism of action// Metab. Brain Dis. — 1998. — Vol. 13. — P. 147–157.
19. Stauch S., Kircheis G., Adier G. et al. Oral L-ornithin-L-aspartate therapy of chronic encephalopathy: results of a placebo-controlled double-blind study// J. Hepatol. — 1998. — Vol. 28. — P. 856–864.