Аспирин для профилактики кардиоваскулярных заболеваний

Рекомендации Американской рабочей группы по профилактическим мероприятиям (USPSTF)

Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям (U.S. Preventive Services Task Force [USPSTF]) разрабатывает рекомендации для пациентов, у которых отсутствуют характерные признаки или симптомы заболевания. Эти рекомендации основываются на данных систематических обзоров, касающихся преимуществ, недостатков и анализа результатов лечебных методик. Клиницисты при выборе индивидуальной лечебной тактики для каждого пациента должны учитывать эти рекомендации.

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания, включая инфаркт миокарда (ИМ) и ишемический инсульт (ИИ), являются ведущей причиной смертности.

Клинические аспекты

Исследуемая популяция

Данные рекомендации предназначены для профилактики кардиоваскулярных событий (КВС) у взрослых мужчин и женщин без ишемической болезни сердца (ИБС) или инсульта в анамнезе (табл. 1).

Исследование риска КВС у мужчин

Суммарная польза от профилактического применения аспирина как у мужчин, так и у женщин, зависит от начального риска развития ИМ и желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) [1]. Таким образом, при принятии решения о начале лечения аспирином необходимо учитывать совокупный риск ИМ и ЖКК. При оценке степени риска возникновения ИМ у мужчин принимают во внимание следующие факторы: возраст, наличие сахарного диабета (СД), уровни холестерина, липопротеинов высокой плотности, величину артериального давления (АД), курение. Для оценки риска ИМ можно воспользоваться доступным в Интернете калькулятором: http://healthlink.mcw.edu/article/923521437.html.

В таблице 2 [2, 3] показана приблизительная частота предупрежденных случаев ИМ при использовании аспирина у мужчин в возрасте 45–79 лет с учетом уровня риска его развития. На основании приведенных данных можно сделать вывод, что при использовании аспирина количество предотвращенных случаев ИМ больше, чем число развившихся ЖКК и геморрагических инсультов, которое увеличивалось с возрастом. Данные пациенты не принимали других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), и у них отсутствовали другие факторы, повышающие риск ЖКК. Кроме того, окончательный уровень риска, при котором потенциальные выгоды превалировали над недостатками, рассчитывался индивидуально. Мужчинам с высокой вероятностью благоприятного и низкой вероятностью неблагоприятного исхода необходимо назначать аспирин. И наоборот, аспирин нужно отменить при малой от него пользе и высокой вероятности ЖКК.

Если у пациента-мужчины польза от применения аспирина и риск массивного кровотечения одинаковы, решение о его назначении нужно обсуждать и принимать непосредственно с ним (табл. 3). При этом учитываются потенциальные вред и польза и предпочтение пациента. Если польза превалирует над риском, а пациент отказывается принимать данный препарат, рекомендации должны быть более настойчивыми.

Поскольку риск развития ИМ у мужчин моложе 45 лет низкий, потенциальная польза от приема аспирина в этой возврастной группе соответственно меньше.

Исследование риска КВС у женщин

К факторам риска развития инсульта у женщин относятся: возраст, высокое АД, наличие СД, курение, кардиоваскулярные заболевания или фибрилляция предсердий в анамнезе, гипертрофия левого желудочка. Доступный инструмент для вычисления риска развития инсульта у женщин можно найти в Интернете по адресу: http://www.westernstroke.org.

В таблице 4 приведена частота предотвращенных случаев инсульта при использовании аспирина у женщин в возрасте 55–79 лет с учетом уровня риска его возникновения. По этим данным можно сделать аналогичные выводы: количество предотвращенных случаев инсульта больше, чем ЖКК, частота которых увеличивается с возрастом. Исследуемые женщины других НПВС также не принимали. Следовательно, женщинам с высокой вероятностью благоприятного и низкой вероятностью неблагоприятного исхода необходимо назначать аспирин. И наоборот, его нужно отменить при малой от него пользе и высокой вероятности ЖКК.

Если у пациентки-женщины польза от аспирина и риск массивного кровотечения одинаковы, решение о его назначении следует обсуждать и принимать вместе с ней (рис. 3). При этом учитываются потенциальные вред и польза и предпочтение пациентки. Если польза превалирует над риском, а пациентка отказывается от лечения аспирином, его необходимо рекомендовать более настоятельно.

Ввиду низкого риска развития инсульта у женщин моложе 55 лет потенциальная польза от приема аспирина в этой возрастной группе соответственно снижается.

Исследование риска ЖКК

Риск возникновения ЖКК с возрастом повышается как при приеме аспирина, так и без него [2, 4].

При работе над данными рекомендациями возраст и пол пациента рассматривались как основные факторы риска развития ЖКК. Также учитывались наличие боли в верхних отделах живота, диагноз язвенной болезни, использование НПВС. При комбинировании аспирина с другими НПВС риск массивного кровотечения увеличивался в 4 раза по сравнению с таковым при приеме только аспирина. При наличии ЖКК в анамнезе риск развития массивного кровотечения у пациентов, принимавших аспирин, больше в 2–3 раза. У мужчин он больше, чем у женщин, в 2 раза [2, 4]. Перед назначением аспирина все эти факторы необходимо принимать во внимание. Кишечнорастворимые и создающие защитный слой препараты побочные действия аспирина на пищевой канал не уменьшают. Также риск массивного кровотечения повышается при нелеченной артериальной гипертензии и сопутствующем использовании антикоагулянтов.

Дозирование

Оптимальная доза для профилактики КВС не установлена. По результатам исследований, для первичной профилактики наиболее удачными были следующие режимы дозирования: 75 и 100 мг/день, 100 и 325 мг — через день. Доза 75 мг/день, вероятно, столь же эффективна, как и более высокие дозы. С увеличением дозы повышается риск возникновения кровотечения.

Периодичность лечения

Хотя оптимальные время и частота курсов приема аспирина неизвестны, обоснованным считается проводить лечение каждые 5 лет в среднем возрасте и позже, а также каждый раз при наличии кардиоваскулярных факторов риска.

Особое указание для клиницистов

Частота ИМ и инсульта у лиц 80 лет и старше высока, и, следовательно, потенциальная польза от применения аспирина в этой возрастной группе тоже высокая. Однако ввиду увеличения с возрастом частоты ЖКК потенциальный вред аспирина у этих больных повышен. Польза от использования аспирина у лиц старше 80 лет более выражена при отсутствии факторов риска развития ЖКК и при способности организма перенести кровотечение (нормальный уровень гемоглобина, хорошая почечная функция, возможность быстро получить экстренную помощь). Врач должен рассказать пациенту о неблагоприятных последствиях кровотечения и о первых признаках его возникновения (темные каловые массы либо прожилки крови в них, выделение алой крови из заднего прохода, рвота кровью, обморок, головокружение). Все нюансы назначения аспирина пациенту старше 80 лет, а также возможные пользу и недостатки этого лечения врач обязан обсудить с ним.

Обсуждение

Оценка риска профилактического лечения

На основании данных Framingham Heart Study был разработан метод прогнозирования событий при ИБС. В качестве факторов риска учитываются пол, возраст, курение, наличие сахарного диабета, величина АД, уровень холестерина в крови [6]. На основании базы данных Framingham также разработан метод прогнозирования риска развития инсульта. В этой шкале главным фактором риска является артериальная гипертензия. К другим факторам риска относятся возраст, пол, наличие СД, курение, КВС в анамнезе, фибрилляция предсердий, гипертрофия левого желудочка [7].

В рекомендациях USPSTF 2002 года рассмотрены данные нескольких рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), свидетельствующие о снижении частоты ИМ у мужчин. Только в двух из них участвовали женщины. О достоверной разнице в частоте развития ИМ у мужчин и женщин не сообщается.

Для оценки преимуществ и недостатков применения аспирина для первичной профилактики КВС было проведено двойное слепое РКИ — Women's Health Study (WHS) [8]. В рандомизированном порядке 39 876 работникам здравоохранения женского пола был назначен аспирин в дозе 100 мг через день или плацебо. Средний срок приема препаратов составил 10,1 года. В результатах исследования сообщалось об уменьшении частоты инсультов у женщин, принимавших аспирин (относительный риск [ОР] 0,83; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,69–0,99). Особо отмечено снижение частоты ИИ (ОР 0,76; ДИ 0,63–0,93), незначительное уменьшение общего числа КВС (инсульт, ИМ, смерть по другим причинам), ИМ, случаев смерти от кардиоваскулярных заболеваний или летальности по всем причинам.

Недавно выполненный мета-анализ результатов 6 исследований по первичной профилактике, включая WHS, в которых участвовали 51 342 женщины и 44 114 мужчин, предполагает разделение эффектов аспирина в зависимости от пола [3]. Применение аспирина у женщин было связано со значительным уменьшением общего числа КВС — случаев инсульта, ИМ, смерти от любой причины (отношение шансов [ОШ] 0,88; ДИ 0,79–0,99) и ИИ (ОР 0,76; ДИ 0,63–0,93). Преимущественного снижения частоты ИМ и летальности вследствие КВС у женщин, принимавших аспирин, не обнаружено. Среди мужчин, принимавших аспирин, наблюдалось значительное уменьшение общего числа КВС (ОР 0,86; ДИ 0,78–0,94) и случаев ИМ (ОР 0,68; ДИ 0,54–0,86). Преимущественного снижения частоты развития ИИ или летальности вследствие кардиоваскулярных причин не выявлено.

Побочные эффекты профилактического лечения

Использование аспирина для первичной профилактики КВС повышает риск возникновения массивного кровотечения как у мужчин, так и у женщин. По итогам мета-анализа, геморрагические инсульты чаще встречались у мужчин, чем у женщин. WHS также сообщает о побочных эффектах аспирина при использовании его для первичной профилактики КВС [8]. В отличие от женщин, получавших плацебо, у пациенток, принимавших аспирин, наблюдались случаи ЖКК, язвенной болезни, гематурии, появления незначительных кровоподтеков, носовых кровотечений. Массивные кровотечения, требующие переливания крови, также чаще наблюдались в группах больных, принимавших аспирин: 127 случаев в группе аспирина и 91 случай — в группе плацебо (ОР 1,40; ДИ 1,07–1,83). Зафиксировано 5 случаев смертельного исхода, из них 3 — в группе плацебо. Не обнаружено статистически достоверного увеличения частоты геморрагических инсультов в группе лиц, леченных аспирином (ОР 1,24; ДИ 0,82–1,87).

При проведении мета-анализа результатов исследований в зависимости от половой принадлежности при использовании аспирина для первичной профилактики у 51 342 женщин и 44 114 мужчин выявлено большее количество побочных явлений, связанных с приемом этого препарата [3]. Большие кровотечения чаще встречались у лиц, принимавших аспирин (ОШ 1,68, ДИ 1,13–2,52 — у женщин и ОШ 1,72, ДИ 1,35–2,20 — у мужчин). Вероятность развития геморрагического инсульта у женщин была ниже (ОШ 1,07; ДИ 0,42–2,69), чем у мужчин (ОШ 1,69; ДИ 1,04–2,73). Результаты изучения баз данных свидетельствуют об увеличении вероятности развития ЖКК на фоне приема аспирина при наличии следующих факторов риска: боль в верхних отделах живота, язвенная болезнь в анамнезе [2, 4]. У женщин моложе 60 лет при отсутствии этих факторов повышение частоты обильных кровотечений в среднем составляет 0,4 случая на 1 тыс. человеко-лет. Этот показатель равен 0,8 у женщин с наличием боли в верхних отделах живота и 2,4–4,0 — при язвенной болезни в анамнезе. У мужчин моложе 60 лет без указанных факторов риска увеличение частоты массивных кровотечений, связанных с приемом аспирина, встречается в 0,8 случая на 1 тыс. человеко-лет. Этот показатель составляет 1,6 при наличии боли в верхних отделах живота и 4,8 — при язвенной болезни в анамнезе. Как уже упоминалось, риск ЖКК повышается с возрастом. У женщин без факторов риска показатель учащения массивных кровотечений, связанных с приемом аспирина, в возрасте 60–69 лет составляет 1,2 случая на 1 тыс. человеко-лет, 70–79 лет — 1,8, старше 79 лет — 3. У мужчин эти показатели составляют соответственно 2,4; 3,6 и 6 на 1 тыс. человеко-лет. Использование на фоне аспирина других НПВС увеличивает частоту кровотечений в 3–4 раза [2].

Анализ преимуществ

У мужчин и женщин, у которых риск развития ИМ или ИИ выше риска возникновения ЖКК, использование аспирина для первичной профилактики КВС имеет больше преимуществ, чем недостатков. Среди мужчин, принимавших аспирин в целях профилактики, в течение 5 лет зарегистрирован один случай ИМ на 118 человек, при этом одно массивное кровотечение и один геморрагический инсульт за тот же период — на 303 и 769 соответственно. Равновесие между пользой и вредом нарушается при наличии риска ИМ и ЖКК. Гипотетически у 1 тыс. мужчин моложе 60 лет с 6% 10-летним риском развития ИМ использование аспирина предотвратит приблизительно 19 случаев ИМ и 1 случай геморрагического инсульта (табл. 2). По окончательному заключению USPSTF, у мужчин польза от применения аспирина для профилактики ИМ больше, чем опасность повышения риска обильных кровотечений.

Среди женщин, принимавших аспирин в целях профилактики, в течение 5 лет зарегистрирован один случай ИМ на 417 человек, одно массивное кровотечение — на 392. Равновесие между пользой и вредом нарушается при наличии риска развития инсульта и кровотечения. Гипотетически у 1 тыс. женщин моложе 60 лет с 6% 10-летним риском развития инсульта применение аспирина позволит предотвратить около 10 случаев инсульта и станет причиной 4 массивных кровотечений (табл. 4). К тому же с возрастом частота массивных кровотечений, в отличие от частоты инсультов, не увеличивается. Вывод USPSTF: у женщин использование аспирина является эффективным в отношении профилактики инсульта без повышения риска развития обильных кровотечений с возрастом.

Биологические причины различий в развитии КВС у мужчин и женщин

Сложный процесс тромбообразования в артериях, в котором важную роль играют адгезия и активация тромбоцитов, приводит к окклюзии сосуда с последующим развитием ИМ и инсульта. Доказано, что аспирин (благодаря инактивации циклооксигеназы) является эффективным средством первичной и вторичной профилактики КВС, происходящих вследствие скопления тромбоцитов [9].

Эпидемиология КВС у мужчин и женщин различна. Мужчины имеют более высокий риск развития ИМ. Кроме того, наблюдается тенденция к тому, что это происходит у них в более раннем возрасте. После 40 лет у мужчин риск развития ИМ составляет 49%, у женщин — 32%. Средний возраст развития первого ИМ у мужчин равен 65,8 года, у женщин — 70,4. Однако от ИМ чаще умирают женщины. В течение одного года после перенесенного ИМ умирает 38% женщин и 25% мужчин. Вероятно, отчасти это связано с тем, что первый ИМ у женщин встречается в более старшем возрасте [7, 10].

Частота инсульта также выше у мужчин, чем у женщин, однако, несмотря на это, от него чаще умирают женщины. Это может быть объяснено тем, что у женщин больше средняя продолжительность жизни. Согласно данным Framingham, 10-летний риск возникновения первого ИИ в 55 лет составляет 1,8% для женщин и 2,4% — для мужчин. В возрасте 65 лет риск повышается до 3,9% у женщин и до 5,8% — у мужчин. Риск развития ИИ в возрасте 55–75 лет больше у женщин, чем у мужчин (17–18% и 13–14% соответственно). После 75 лет риск снижается до 14% у женщин и до 8% — у мужчин. Биологические причины отличий в эпидемиологии и эффектах аспирина не ясны.

Другие рекомендации

В 2006 году Американская ассоциация по диабету и Американская ассоциация сердца единогласно рекомендовали использовать аспирин в дозе 75–162 мг/сут для первичной профилактики заболеваний сердца на фоне СД у пациентов старше 40 лет или при наличии факторов риска КВС и отсутствии противопоказаний к его применению [11]. Позже Американская ассоциация инсульта вместе с Американской ассоциацией сердца рекомендовали применять аспирин для профилактики КВС у лиц с более высоким риском КВС, чем риск осложнений медикаментозного лечения (10-летний риск КВС — 6–10%). Кроме того, они не рекомендовали аспирин для первичной профилактики инсульта у мужчин, однако указали на целесообразность его использования с этой целью у женщин с более высоким риском развития инсульта, чем риск возникновения осложнений [12].

Полный текст рекомендаций читайте на сайте: www.ahrq.gov