Оптимізація лікування загострень бронхіальної астми: роль і місце холінолітиків

Бронхіальна астма (БА) — одна з найпоширеніших хронічних хвороб, що вражає людей усіх вікових груп [2, 5, 7, 18]. Згідно зі статистичними даними, на сьогодні у світі налічується близько 300 млн хворих на БА, а за прогнозами до 2025 року це число зросте до 400 млн [7, 18]. БА є причиною кожної 250-ї смерті у світі та 1% втрати працездатності. В Європі за останні 20 років смертність від БА зросла майже у 3 рази, підвищилася й частота звертань за екстреною допомогою.

Неухильне зростання захворюваності, необхідності тривалого лікування, значні фінансові витрати держави та хворого визначають важливість проблеми БА не лише з медичного, а й із фармакоекономічного погляду, адже ця патологія є одним із найвитратніших станів, що помітно впливає на життєву активність та якість життя пацієнтів [4].

Згідно з результатами численних досліджень, більшість пацієнтів усе ще не контролюють хворобу та продовжують використовувати препарати швидкої дії [13]. На недостатній контроль захворювання скаржаться 82% хворих у Європі та 75% — у США [13]. GINA-2006 (Глобальне керівництво з діагностики та лікування БА) наголошує на необхідності попередження симптомів БА з метою протидії розвитку незворотних ускладнень її перебігу. Контроль над захворюванням має дуже важливе значення, оскільки кожне загострення БА — це зрив процесів адаптації у бік прогресування незворотних, а отже, малокурабельних патологічних змін.

Загострення БА — це епізоди прогресуючого утрудненого (зі скороченням дихання) кашлю, свистячого дихання, скутості грудної клітки або комбінація цих симптомів, що характеризуються зменшенням потоку повітря на видиху (кількісно визначається під час вимірювання об’єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ₁) та пікової об’ємної швидкості видиху (ПОШ_вид) [2, 5, 7].

Як випливає з даних, наведених у таблиці, починаючи із середньотяжкого ступеня загострення БА після швидкодіючих β₂-агоністів призначають холінолітики [2, 5, 7].

З давніх-давен відомі рекреаційні та медичні властивості атропіну, що міститься в різних рослинах. Атропін у вигляді листя і коріння Datura stramonium (дурман) запровадили в лікувальну практику західної медицини на початку ХІХ століття медики розквартированого в Індії британського військового корпусу, які використовували цю рослину для лікування респіраторних розладів [16]. Лише відкриті у 1920-х роках адренергічні агоністи витіснили ці засоби з позицій препаратів першої лінії лікування БА і бронхообструктивного синдрому.

На початку 1970-х років інтерес до дослідження антихолінергічних речовин зріс через збільшення поширеності, захворюваності та смертності від БА і внаслідок розуміння потреби розвитку альтернативи терапії β-агоністами [16].

На сьогодні природний антихолінергетик атропін використовують дуже рідко через велику кількість побічних ефектів, пов’язаних із системним впливом препарату.

Створення нових антихолінергічних речовин — водорозчинних четвертинних амонієвих сполук, що погано адсорбуються, а відтак викликають незначні системні побічні ефекти, — відновило інтерес до антихолінергічних бронходилататорів. До того ж досягнуто успіхів у розумінні механізмів, що контролюють просвіт дихальних шляхів у здоровому та хворобливому станах.

Для підтвердження раціональності використання антихолінергічних препаратів у пацієнтів із гострою БА слід різнопланово розглянути механізми бронхоконстрикції та дилатації, опосередковані автономною нервовою системою.

Безумовно, холінергічні шляхи мають важливе значення в регуляції бронхомоторних відповідей, оскільки багато зовнішніх стимулів через активацію іритантних рецепторів і вільних закінчень С-волокон можуть викликати рефлекторне підвищення активності парасимпатичної нервової системи, що провокує бронхоконстрикцію, яка реалізується через блукаючий нерв [11].

Іннервація дихальних шляхів здійснюється парасимпатичним і симпатичним відділами автономної нервової системи за участю норадренергічних і холінергічних медіаторів [9]. Більшість автономних нервів у дихальних шляхах людини — це розгалуження блукаючого нерва, еферентні прегангліонарні волокна якого сягають легень у ділянці коренів і йдуть уздовж бронхів у легені, забезпечуючи базальний тонус бронхіального дерева [9].

Еферентну іннервацію представлено постгангліонарними волокнами, які закінчуються як в епітелії, підслизових залозах та гладком’язових клітинах дихальних шляхів, так і в судинних структурах [16].

Аферентну (сенсорну) іннервацію парасимпатичної іннервації легень представлено іритантними рецепторами та вільними закінченнями С-волокон. Активація цих рецепторів може зумовлювати рефлекторне підвищення активності парасимпатичної нервової системи, що провокує бронхоконстрикцію, яка реалізується через блукаючий нерв [11]. Вивільнення ацетилхоліну (Ах) в цих ділянках через стимуляцію мускаринових рецепторів призводить до скорочення гладких м’язів і підвищення секреції підслизовими залозами.

У дихальних шляхах людини мускаринові рецептори розміщені у гладких м’язах уздовж усього бронхіального дерева, а також у дихальному епітелії та підслизових залозах [9]. Виділяють, принаймні, п’ять фармакологічно різних підтипів мускаринових рецепторів, проте найбільш вивченими є М₁-, М₂- і М₃-рецептори [11]. М₁-рецептори локалізуються у парасимпатичних гангліях і беруть участь у нейротрансмісії, медійованої нікотиновими рецепторами (рис. 1). Вони сприяють передачі нервових імпульсів через пресинаптичні ганглії завдяки модуляції функціонування нікотинових рецепторів і відповідають за підтримку холінергічного тонусу. Блокування М₁-рецепторів зменшує холінергічний тонус, а відтак редукує бронхоконстрикцію. М₁-рецептори локалізуються також у стінках альвеол, де їх функцію остаточно не вивчено, проте існують гіпотетичні теорії щодо впливу на регуляцію процесів катаболізму фосфатидилхоліну [14].

Пресинаптичні М₂-рецептори розташовані на постгангліонарних закінченнях холінергічних нервів [11]. Вони інгібують вивільнення Ах, діючи як ауторецептори (за типом негативного зворотного зв’язку в нейрональній трансмісії), їх блокада призводить до вагусної бронхоконстрикції. М₂-рецептори активуються вивільненим Ах і сприяють перериванню вивільнення у синаптичну щілину останнього, тим самим обмежуючи ступінь бронхоконстрикції. Вважається, що при БА функція цих рецепторів порушується, що призводить до посилення холінергічних рефлексів. Втрату функції М₂-рецепторів спостерігають при вірусних інфекціях [9]. Подібні зміни мають місце також після експозиції озону чи «атаки» антигенів. Наслідком порушення функції М₂-рецепторів є надмірна концентрація ацетилхоліну в нервових закінченнях, що сприяє посиленню бронхоконстрикції.

М₃-рецептори розміщуються на поверхні гладком’язових клітин дихальних шляхів [11]. Їх активація призводить до вивільнення іонів кальцію і зниження рівнів внутрішньоклітинного аденозин-3'-, 5'-циклічного монофосфату, в результаті чого відбувається скорочення гладких м’язів дихальних шляхів. М₃рецептори локалізуються на підслизових залозах, де вони беруть участь у процесі регуляції секреції слизу. Стимуляція мускаринових рецепторів призводить до вазоконстрикції (шляхом активації М₃-рецепторів клітин ендотелію і виділення оксиду азоту) [9].

Наявність М₂- і М₃-рецепторів у гладкій мускулатурі повітропровідних шляхів, а також у підслизових залозах доведено ауторадіографічним методом [9, 11]. Розміщення М₁-рецепторів у паренхімі легень підтверджено генетичними дослідженнями, які виявили високий рівень експресії М₃-рецепторного гена впродовж усієї гладенької мускулатури дихальних шляхів із чіткою перевагою у периферичних відділах і підслизових залозах. Вірогідної експресії М₄- або М₅-рецепторів у легенях людини не зареєстровано.

Донедавна більшість дослідників вважали, що існує нерівномірний розподіл холінергічних рецепторів у бронхіальному дереві з переважним їх розташуванням у великих бронхах. Однак останні дослідження доводять, що ефекторні холінорецептори розташовані й у дистальних (дрібних) бронхах та підслизових залозах, а також в епітелії повітропровідних шляхів. Це так звані екстранейрональні холінорецептори, що не пов’язані з гілками парасимпатичної нервової системи.

Як виявилося, клітини епітелію повітропровідних шляхів у відповідь на дію прозапальних медіаторів виробляють Ах, який активує екстранейрональні холінорецептори, що зумовлює скорочення гладких м’язів периферичних дихальних шляхів (бронхоспазм) та збільшення секреції підслизових залоз (рис. 2) [12].

Отже, погляди на те, що холінолітики є ефективними лише у разі обструкції верхніх дихальних шляхів, є застарілими і підлягають перегляду. Успішний досвід застосування холінолітиків при такому типовому захворюванні нижніх дихальних шляхів, як хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), підтверджує цю думку.

Значення симпатичної іннервації у повітропровідних шляхах досі не з’ясовано. Показано, що електрична стимуляція симпатичних нервів не може усунути бронхоспазм, зумовлений стимуляцією блукаючого нерва.

Одним із імовірних шляхів адренергічної регуляції дихання є інтеграція імпульсів від рецепторів бронхіального дерева і каротидного синуса на рівні стовбура мозку з подальшою стимуляцією викиду катехоламінів (переважно адреналіну) мозковою речовиною наднирників [9–11].

Cучасна концепція [8, 11] розглядає БА як хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, що регулюється еозинофілами, Т-лімфоцитами, опасистими клітинами, макрофагами та їх медіаторами.

Запалення дихальних шляхів відображає комплексний процес, що починається із пошкодження епітелію бронхів, розладів мікроциркуляції та подальшої взаємодії ефекторних клітин та їх медіаторів. При антигенній стимуляції первинних ефекторних клітин (епітелій дихальних шляхів, опасисті клітини, макрофаги) вивільняються медіатори як негайного (рання фаза алергічної реакції), так і сповільненого (пізня фаза алергічної реакції) типів [8].

За даними К.Ф. Чернушенко (2003) та M. Wills-Kerp et al. (2003), запалення при БА є результатом змін імунної системи, що проявляються депресією СD8-Т-лімфоцитів-супресорів, активацією ІЛ-2 (Т-хелперів-1), збільшенням рівня ІЛ-4 (проліферація активованих В-лімфоцитів), активацією ІЛ-13 та Т-лімфоцитів-хелперів, що стимулюють синтез IgE В-клітинами [14].

Рання фаза алергічної реакції є результатом активації опасистих клітин та макрофагів, укритих специфічними IgЕ. Зв’язування кількох сусідніх молекул IgЕ, що покривають клітини, розпочинає серію біохімічних реакцій, які призводять до виділення попередньо синтезованих та накопичених у гранулах і зернистостях клітин медіаторів запалення: гістаміну, гепарину, протеолітичних та гліколітичних ензимів, серотоніну, фактора активації тромбоцитів (ФАТ), хемотаксичного фактора анафілаксії еозинофільних і нейтрофільних гранулоцитів [8]. Крім того, de novo утворюються такі медіатори, як простагландин D2, лейкотрієн С4, аденозин і вільні перекисні радикали [8]. Разом ці медіатори викликають спазм гладких м’язів стінки дихальних шляхів.

Пізня фаза алергічної реакції починається з процесів активації вторинних ефекторних клітин (еозинофіли, нейтрофіли, моноцити) та викиду їх клітинних продуктів (лейкотрієни, простагландини, тромбоксан, інтерлейкіни, ТNF, білки теплового шоку), що різко збільшує і поширює запальну реакцію через підвищення судинної проникності (гістамін, лейкотрієни С4, D4, брадикінін), експресію молекул адгезії на ендотелії, трансмембранну міграцію та діапедез запальних клітин (рис. 3) [8].

Зазначені плейотропні впливи призводять до погіршення мікроциркуляції, активації процесів перекисного окислення ліпідів, гіпоксії, стимуляції проліферації фібробластів (рис. 4), синтезу ними проколагену/колагену, а отже, прогресування незворотного фіброзу, ремоделювання бронхів, атрофії слизових оболонок (рис. 5) [14].

Біологічні ефекти вивільнених медіаторів можуть реалізовуватися безпосередньо чи опосередковано за такими механізмами [8]:
• спазм периферійних відділів бронхіального дерева провокується дією медіаторів, що виділяються з опасистих клітин, розміщених у великій кількості в дистальних ділянках бронхіального дерева (гістамін, лейкотрієни, фактори позитивного хемотаксису еозинофілів та нейтрофілів); ці механізми превалюють у ранній фазі алергічної реакції;
• вивільнені медіатори стимулюють аферентні закінчення блукаючого нерва і викликають генералізоване нейрогенне холінергічне звуження центральних бронхів і гіперсекрецію слизу, що характеризує розвиток пізньої фази алергічної реакції.

Поєднанням та взаємопотенціюванням зазначених механізмів пояснюється гіперреактивність бронхів при БА. З огляду на це постає закономірне питання щодо можливості/доцільності/ймовірності впливу на низку епігенетичних механізмів становлення, перебігу й прогресування такого мультифакторного захворювання, як БА [6].

Доцільність та ефективність використання β₂-агоністів у лікуванні БА, безсумнівно, грунтуються на їх впливі на ранню фазу алергічної реакції, оскільки вони здатні блокувати вивільнення таких попередньо утворених медіаторів алергічного запалення, як гістамін, гепарин, серотонін, ФАТ, хемотаксичний фактор анафілаксії еозинофілів і нейтрофілів, а також зменшувати проникність капілярів бронхіального дерева та поліпшувати слизово-війчасте очищення [6]. Проте у фармакологічних дослідженнях було встановлено, що при тривалому застосуванні β₂-агоністів, особливо пролонгованої дії, бронходилатаційний ефект поступово знижується [12] внаслідок як зменшення чутливості β₂-рецепторів (тахіфілаксія), так і ефектів активації холінергічних механізмів у процесах бронхоспазму на етапах взаємодії вторинних ефекторних клітин у пізніх фазах алергічної реакції.

Стратегія застосування холінолітичної терапії полягає у розумінні ролі генералізованого нейрогенного холінергічного медіаторспровокованого бронхоспазму при загостренні БА та фундаментальній оцінці можливостей холінолітиків у корекції цього процесу, особливо ефектів пізньої фази алергічної реакції.

Антихолінергічні засоби протидіють передачі нервових імпульсів та впливу ацетилхоліну на мускаринові рецептори. На сьогодні найпопулярнішим антихолінергічним препаратом є іпратропію бромід — неселективний мускариновий антагоніст [13]. Цей препарат має місцеву активність, характеризується поганими ліпофільністю й адсорбцією із респіраторного і шлунково-кишкового трактів. Іпратропію бромід не впливає на секрецію слизу і циліарний кліренс. Важливою перевагою його використання при критичних станах у хворих на БА є відсутність збільшення кількості серцевих скорочень, що спостерігається при застосуванні β₂-агоністів. Препарат майже не впливає на сечовиділення та внутрішньоочний тиск. Початок дії іпратропію броміду спостерігається через 3–30 хвилин зі збільшенням відповіді від 50% через 3 хвилини до 80% — через 30 хвилин. Максимальний бронходилатуючий ефект настає через 1–2 години; тривалість дії препарату — близько 8 годин [9].

Іпратропію бромід блокує пресинаптичні (М₂) і постсинаптичні (М₃) рецептори. З огляду на блокаду пресинаптичних М₂-рецепторів препарат може збільшувати кількість ацетилхоліну, який вивільняється при холінергічній нервовій стимуляції, що послаблює ефект блокади постсинаптичних М₃-рецепторів у гладком’язових клітинах і підслизових залозах проксимальних дихальних шляхів [9].

Іпратропію бромід має бронходилатуючу дію, знижуючи тонус гладкої мускулатури дихальних шляхів та збільшуючи об’єм ОФВ₁ [9]. Бронходилатація, зумовлена іпратропію бромідом, пояснюється конкурентним зв’язуванням із М-холінорецепторами гладких м’язів бронхів [13]. Препарат зменшує секрецію залоз, у тому числі бронхіальних, запобігає звуженню бронхів, що виникає внаслідок вдихання цигаркового диму, холодного повітря, дії різних бронхоконстрикторних речовин [9, 13].

Іпратропію бромід сприяє більш комфортному диханню і зменшенню задишки [9]. Позитивна динаміка симптомів може бути більш виразною, ніж ОФВ₁, що особливо важливо для хворих із діагнозом ХОЗЛ ІІ–ІІІ ступенів тяжкості та середньотяжкою й тяжкою БА [9, 13]. У цієї категорії пацієнтів застосування холінолітика може поліпшити переносимість фізичних навантажень й оптимізувати мукоциліарний кліренс.

Холінолітики мають деякі протизапальні властивості. Їх пряма протизапальна дія зумовлена зниженням експресії М₃-рецепторів, що зумовлює зменшення утворення ацетилхоліну, хемотаксису нейтрофілів і продукції лейкотрієну B4 [9]. Холінолітики регулюють деякі клітинні функції, секрецію, активність миготливого епітелію, його проліферацію і диференціацію, міжклітинну взаємодію, продукцію цитокінів і медіаторів запалення [9]. В експерименті вони запобігають індукованій алергеном мутагенній відповіді гладких м’язів [13].

Протизапальна дія холінолітиків зумовлює [9]:
• зменшення запальних явищ у дихальних шляхах;
• поліпшення бронхіальної прохідності;
• значне зменшення колонізації дихальних шляхів патогенними мікроорганізмами;
• зниження секреції слизу слизистими залозами і келихоподібними клітинами, що сприяє зменшенню проявів запалення.

При інгаляційному застосуванні холінолітики практично не здійснюють резорбтивного впливу [9]. Після інгаляції максимальна концентрація препарату у плазмі крові спостерігається через 1–3 години (виводиться нирками). Початок дії холінолітиків більш відстрочений, ніж β₂-агоністів, пік дії спостерігається через 30–90 хвилин, ефект більш тривалий — 6–8 годин. Тривале застосування холінолітика забезпечує стабільний бронхолітичний ефект, при цьому на відміну від прийому β₂-агоністів не спостерігається розвитку тахіфілаксії або десенситизації рецепторів. Згідно з експериментальними даними, у разі тривалого застосування іпратропію броміду щільність мускаринових рецепторів у бронхах і легенях може навіть збільшуватися.

Найтиповішими побічними ефектами іпратропію броміду є сухість у роті, головний біль, нудота, підвищення в’язкості харкотиння, іноді — тахікардія, серцебиття, послаблення моторики шлунково-кишкового тракту, закрепи, затримка сечі, кашель, парадоксальний розвиток бронхоспазму, алергічні реакції; при потраплянні в очі — мідріаз, підвищення внутрішньоочного тиску (у пацієнтів із закритокутовою глаукомою), біль в оці, зрідка можуть спостерігатися легкі зворотні порушення акомодації. У разі передозування спостерігається посилення антихолінергічних реакцій. Препарат слід обережно використовувати у пацієнтів із закритокутовою глаукомою, обструкцією сечовивідних шляхів унаслідок гіперплазії передміхурової залози.

У дослідженнях Brophy et al. (1998) було показано, що застосування іпратропію броміду у хворих із загостренням БА як мінімум протягом 36 годин дає змогу прискорити відновлення функціональних показників і зменшити час перебування у стаціонарі: тривалість госпіталізації пацієнтів, які отримували цей холінолітик протягом 12, 36 та 60 годин, становила відповідно 5,4; 4,1 і 4 дні.

Холінолітики не є препаратами першого вибору терапії при загостренні БА, оскільки за ефективністю і швидкістю дії поступаються β₂-агоністам [5]. Саме тому на сьогодні при загостреннях БА, починаючи з середнього ступеня тяжкості, рекомендується застосовувати комбінації холінолітиків короткої дії та β₂-агоністів. На фармацевтичному ринку України представлена комбінація іпратропію та фенотеролу — беродуал Н виробництва Boehringer-Ingelheim.

Бронходилатуючий ефект β₂-агоністів короткої дії, зокрема фенотеролу, настає через 4–5 хвилин, сягаючи максимуму через 40–60 хвилин, тривалість дії — 4–5 годин.

Відомі ефекти фенотеролу [9]:
• виразна бронходилатуюча (бронхолітична) дія, запобігання генерації бронхоспазму, зниження опору дихальних шляхів, збільшення життєвої ємності легень;
• запобігання розвитку індукованого алергічного бронхоспазму;
• пригнічення гіперреактивності бронхів;
• позитивний вплив на мукоциліарний кліренс, стимуляція секреції слизу, активація функції миготливого епітелію;
• зниження тонусу і скоротливої активності міометрію;
• практично не впливає на α₁-адренорецептори серця, при інгаляційному введенні переважно діє на β₂-адренорецептори бронхів, практично не впливаючи на β₂-адренорецептори іншої локалізації;
• у терапевтичних дозах практично не викликає хронотропного та інотропного ефектів на серцево-судинну систему, не сприяє підвищенню артеріального тиску, зумовлює розширення вінцевих артерій.

Типовим побічним ефектом дії усіх β₂-агоністів короткої дії є тремор скелетних м’язів. Регулярне використання β₂-агоністів короткої дії у монотерапії може призвести до зниження контролю перебігу БА, підвищення гіперреактивності дихальних шляхів як відповіді на вплив прямих і непрямих провокуючих факторів (фізичні навантаження, алергени і т.д.) [9].

Отже, обгрунтуванням для використання комбінації β₂-агоністів і антихолінергічних препаратів у пацієнтів із гострою БА є такі фактори, як різні механізми дії, початок бронходилатуючого ефекту і профілі побічних ефектів.

Терапія комбінованим препаратом із вмістом іпратропію броміду та фенотеролу має переваги перед монотерапією кожним із них. Ефективність їх комбінації зумовлюють різні механізми [9]:
• β₂-агоністи діють через симпатичну нервову систему, холінолітики — через парасимпатичну;
• синергічний ефект;
• різні початок і тривалість дії (швидший початок у β₂-агоністів і більш пролонгована дія у холінолітиків);
• удвічі знижена доза β₂-агоніста порівняно з дозами при монотерапії зумовлює меншу частоту виникнення побічних ефектів при більшій клінічній ефективності препарату;
• простота у використанні; поліпшує комплаєнс, зменшує вартість та економить ресурси лікувальної установи (пацієнта).

Переваги подібних комбінацій підтверджено методами доказової медицини, зокрема даними мета-аналізу 32 рандомізованих досліджень [9].

1. У дорослих і дітей при ранньому використанні комбінації бронхолітиків короткої дії кількість госпіталізацій зменшилася на 30–45%.
2. Визначено дозозалежний ефект — найефективнішим виявилося використання трьох і більше доз холінолітика у поєднанні з β₂-агоністом.
3. Зареєстровано клінічно значуще збільшення показників бронхіальної прохідності — ОФВ₁ і ПОШ_вид.

Безфреонний комбінований препарат беродуал Н після заміни фреонумісного газу-наповнювача на гідрофторалканумісний пропелент набув нових властивостей [9], що підвищило його ефективність унаслідок:
• формування більш дрібнодисперсної та низькошвидкісної «хмарки» аерозолю, що покращило доставку препарату в дистальні відділи дихальних шляхів;
• значного зниження ризику розвитку ефекту «холодного фреону» (рефлекторна затримка вдиху через низьку температуру потоку);
• можливості ефективного застосування інгалятора за низьких температур;
• відсутності ефекту нестабільності дози;
• значного зростання екологічної безпечності (не руйнує озонового шару).

У деяких випадках застосування комбінації холінолітика з β₂-агоністами може бути ефективним у хворих, рефрактерних до монотерапії β₂-агоністами [2, 5, 7]. Безумовним показанням до призначення антихолінергічних препаратів при загостренні БА є бронхоспазм, зумовлений застосуванням β-блокаторів та інгібіторів моноамінооксидази (МАО) [9]. Холінолітики у комбінації з β₂-агоністами показані при нічній БА, патології в осіб похилого віку та БА, індукованій атмосферними полютантами і хімічними ірритантами [9]. Доведено протекторну роль іпратропію броміду проти бронхоспазму, зумовленого вдиханням парів діоксиду сірки, озону, диму (особливо цигаркового). Хворі на БА віком від 40 років та хворі на ендогенну БА краще відповідають на лікування іпратропію бромідом, ніж молодші пацієнти та хворі на атопічну БА [9].

Нещодавно було розроблено селективний антимускариновий препарат тривалої дії тіотропію бромід [1, 11], що селективно впливає на М₁- і М₃-рецептори. У бронхах людини тіотропію бромід здійснює інгібуючий ефект із повільним початком дії (максимальний бронходилатуючий ефект отримано через 1,5–2 години).

Розуміння лікарями-інтерністами всієї складності та багатогранності патогенетичних механізмів БА має реалізовуватися у застосуванні холінолітика пролонгованої дії тіотропію броміду в схемах курації хворих із тяжкою БА, що погано контролюється, як препарату планової базисної терапії, а також на більш пізніх етапах захворювання, що супроводжуються ремоделюванням бронхіального дерева на тлі зменшення чутливості β₂-рецепторів.

Насамкінець слід зазначити, що стратегія застосування холінолітичної терапії при загостренні БА відповідає сучасній концепції, наведеній у GINA-2006 [2, 5, 7], адже доповнення терапії іншими контролюючими засобами має такі переваги перед призначенням більших доз інгаляційних ГКС:
• досягнення та утримання контролю БА на тривалий період;
• швидке зменшення обструкції дихальних шляхів та профілактика гіпоксемії;
• призначення інгаляційних ГКС значно зменшує запалення дихальних шляхів, тоді як бронхіальна гіперреактивність знижується значно повільніше, що потребує додаткового призначення бронхолітика;
• вплив на генералізований нейрогенний медіаторопосередкований холінергічний бронхоспазм;
• вплив на секрецію слизу — «волога» БА (М₂- і М₃-холінорецептори у підслизових залозах);
• перевага нічних симптомів БА чи підвищення їх частоти («нічна» БА);
• наявність вірусних інфекцій, особливо хронічних: гепатити, ВІЛ, цитомегаловірусна інфекція, герпесна і папіломавірусна інфекція (дисфункція М2-холінорецепторів зворотного зв’язку, стимуляція n. vagus та викид ацетилхоліну);
• бронхоспазм, зумовлений застосуванням β₂-блокаторів та інгібіторів МАО;
• вплив на різні ланки запального процесу (ІЛ-4, ІЛ-1, Т-хелпери, Т-супресори, TNF, INF) [14];
• поліморфізм β₂-адренорецепторів за гомозиготним типом В16 Аrg/Arg (15% — європейці, 30% — монголоїдна, 30% — негроїдна раса) [17];
• БА у пацієнтів старших вікових груп:
– зменшення чутливості β₂-рецепторів без зміни кількості М-холінорецепторів чи навіть її збільшення при тривалому застосуванні іпратропію броміду [19];
– остеопороз [3];
• комбінація β₂-агоніста з холінолітиком іпратропію бромідом може сприяти більш виразному ефекту, ніж застосування кожного препарату окремо;
• наявність супутньої серцево-судинної патології;
• поєднання БА з ХОЗЛ.