Новый взгляд на проблему послеоперационной когнитивной дисфункции

Проблема повреждения центральной нервной системы (ЦНС) после оперативных вмешательств под общей анестезией является одной из актуальных в неврологии и анестезиологии. Пристальный интерес к ней обусловлен, прежде всего, высокой частотой осложнений [1–5], спорностью вопроса о возможности их предотвращения, банальностью их причин и повреждающей способностью, увеличением (в западных странах) числа и размеров судебных исков по поводу анестезиологических ошибок [6–8].

Общая анестезия (ОА) может быть причиной различных повреждений нервной системы в послеоперационный период — развития психопатологических и психотических реакций, делирия, судорожного синдрома, опистотонуса, послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД), нарушения цикла сон – бодрствование, возникновения расстройств координации, хореоатетоза, инсульта, острой сенсоневральной тугоухости, спастической параплегии, злокачественной гипертермии, летального исхода. При этом патологические изменения функции ЦНС зависят от типа анестезии, состояния соматического и неврологического статуса пациента в предоперационный период, возраста больного и множества других факторов. Поэтому нельзя делать вывод, что ОА дает какой-то определенный тип повреждения ЦНС. Однако в большинстве исследований, посвященных этой проблеме, приводятся данные о некотором общем угнетении ее функционального состояния в послеоперационный период: снижении памяти, реактивности, внимания, появлении координаторных нарушений. Отмечено, что на когнитивные (познавательные) и психомоторные функции оказывают неблагоприятное влияние фактически все известные анестетики. Так, в современной литературе имеются сведения о негативном влиянии на ЦНС даже среднетерапевтических доз анестетиков и наркотических анальгетиков, в том числе морфина, фентанила, амфетамина, галотана, oксибутирата натрия, гексенала, кетамина, нембутала, пропофола (дипривана) [9–13]. В последние годы поднимается вопрос о повреждающем влиянии на головной мозг гипотензивной анестезии.

Вследствие многофакторности ПОКД в последние годы отмечается тенденция к мультидисциплинарному подходу к решению данной проблемы с привлечением специалистов различных областей — не только анестезиологов, но и неврологов, клинических нейрофизиологов, патофизиологов, медицинских психологов [12, 14, 15].

Послеоперационная когнитивная дисфункция (postoperative cognitive dysfunction) — это когнитивное расстройство, развивающееся в ранний и сохраняющееся в поздний послеоперационный периоды (рrolonged postoperative cognitive dysfunction), клинически проявляющееся в виде нарушений памяти, трудности сосредоточения (концентрации) внимания и нарушений других высших корковых функций (мышления, речи и т.п.), подтвержденное данными нейропсихологического тестирования (в виде снижения показателей тестирования в послеоперационный период не менее чем на 10% от дооперационного уровня), что влечет за собой проблемы обучения, снижение умственной работоспособности, настроения (депрессию) [16]. Степень выраженности ПОКД у детей и взрослых варьирует от легкой до выраженной. Ряд авторов рассматривают ОА как детерминанту или фактор риска ускоренного возрастного снижения когнитивных функций [17, 18, 19], но этот вопрос в настоящее время остается открытым.

Практическая значимость концепции ПОКД состоит в возможности ранней диагностики когнитивных расстройств и раннего начала нейропротективного лечения [20, 23].

Эпидемиология

В виду неоднородности проводимых исследований эпидемиологические данные о частоте ПОКД разноречивы. Частота ранней ПОКД в хирургической практике достигает 30%, а стойкая ПОКД, сохраняющаяся более 3 месяцев, наблюдается в среднем у 10% пациентов [24, 25].

По данным исследования M.L. Ancelin [24], стойкая ПОКД в виде вербальных, зрительно-пространственных и семантических нарушений в сочетании с депрессивной симптоматикой и снижением качества повседневной жизни регистрируется у пожилых людей (старше 60–70 лет) в 56% случаев в течение, как минимум, первых 3 месяцев после перенесенной операции. У пациентов среднего возраста (40–60 лет) субъективные жалобы на когнитивные нарушения через 3 месяца после оперативного вмешательства зарегистрированы в 29% случаев, при этом отмечена ассоциация субъективной симптоматики с депрессией [26]. P. Williams-Russo (1995) показал, что ПОКД сохраняется у 4–6% пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) в течение 6 месяцев послеоперационного периода [27].

Более убедительные данные получены в результате международного проспективного рандомизированного контролированного исследования International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction — ISPOCD1 (1998), продемонстрировавшего сохранение когнитивного дефицита у 9,9% больных в течение 3 месяцев после операции. У пациентов старшей возрастной группы (более 75 лет) стойкая ПОКД выявлена в 14% случаев [28]. По итогам международного мультицентрового исследования ISPOCD2 (2000) частота ранней ПОКД после некардиохирургических операций под ОА у пациентов среднего возраста (40–60 лет) составляет 19,2% случаев; стойкой ПОКД — 6,2% (рисунок 1). В течение 1–2 лет ПОКД сохраняется у 10,4% больных, по истечении 2 лет — у 1–2%. Определено, что риск развития ПОКД, сохраняющейся 2 года после операций, составил 1:64 000 случаев ОА, однако проспективное исследование в течение двухлетнего периода выполнено на небольшой группе пациентов [29]. По нашим данным, частота встречаемости ПОКД у пациентов молодого возраста после микрохирургических операций в условиях длительной (более 4 ч) ОА составила 12,8% [66].

Этиология и патогенез

Среди этиологических факторов ПОКД рассматривают ОА [30], высокие (или относительно высокие) дозы средств для ОА, хронические цереброваскулярные заболевания и состояние когнитивных функций в дооперационный период [31, 32], а также длительность наркоза, группу общих анестетиков и возраст пациентов [33, 34]. На частоту и тяжесть ПОКД влияют доза анестетиков и длительность ОА. Увеличение риска поражения ЦНС отмечается при длительности ОА более 3,5–4 часа, максимальных значений он достигает к 5–6-му часу [35, 36].

В патогенезе ПОКД принимают участие многие факторы ОА, в том числе метаболические, гемореологические, гипоксические, токсические, приводящие к повреждению стенок церебральных сосудов на уровне микроциркулярного русла, нарушению обмена внутриклеточного кальция, разобщению ассоциативных и межнейрональных связей на уровне различных структур головного мозга. Считается, что механизм действия ОА реализуется в центральных структурах, преимущественно в ретикулярной формации, торможение которой приводит к снижению восходящего активирующего влияния на кору большого мозга, последнее усугубляется при глубокой наркотической депрессии ЦНС во время длительного наркоза. До сих пор неясно, действуют ли анестетики на липидный или белковый слой плазмолеммы нейронов, либо на тот и другой вместе.

Отмечено, что центральные анестетики в основном накапливаются в головном мозге, а скорость их выведения и метаболизма в организме находится в обратной зависимости от длительности ОА [37, 38]. По современным представлениям в цитоплазме клеток существует специальный механизм возврата рецепторов, направленный на восстановление и поддержание клеточной поверхности. Однако остается неясным: все ли рецепторы возвращаются на исходные позиции и достаточно ли одного рециклирирования мембран для восстановления протяженности плазмолеммы. Повреждение нейронов, возникающее при действии большого количества экзогенных и эндогенных факторов, в том числе ксенобиотиков, к числу которых относятся и средства для ОА, реализуется за счет ряда механизмов, включающих в себя нарушение ионного гомеостаза клеток, изменение активности клеточных сигнальных рецептор-активируемых систем, изменение экспрессии генов, инициацию и прогрессию запрограммированной (апоптоз) и патологической (некроз) гибели клеток. С учетом данных о ключевой роли изменений синаптической передачи в развитии апоптоза нейронов важным компонентом действия анестетиков может быть изменение чувствительности клеток к действию эндогенных и экзогенных индукторов запрограммированной клеточной гибели, причем, вероятно, этот эффект может существенно изменяться по мере увеличения длительности анестезии. Вследствие этого ряд авторов объясняют развитие стойкой ПОКД и медленное прогрессирование когнитивных нарушений в отдаленный послеоперационный период запуском запрограммированной гибели нейронов (апоптоза) под влиянием средств для ОА, особенно в случаях их абсолютной (или относительной) передозировки или при длительной экспозиции [39–42].

Этиология и патогенез ПОКД могут определяться тремя группами факторов:
• остаточным действием компонентов ОА, прежде всего анестетиков, а также продуктов их биотрансформации, активных в отношении ЦНС (в их эффектах определяющее значение имеет доза и длительность воздействия, функциональное состояние органов, участвующих в их биотрансформации, органов выделения);
• уровнем достигаемой во время операции антиноцицептивной защиты мозговых структур, несостоятельность которой приводит к перевозбуждению и истощению энергетического баланса нейронов коры большого мозга и подкорковых образований, обеспечивающих достаточный уровень сознания;
• повреждающим действием гипоксии как общей (гипоксемия, острая анемия, гипоциркуляция), так и локальной (падение мозгового кровотока, его перераспределение), вследствие отека мозга и повышения внутричерепного давления [43]. Безусловно, в постнаркозный период свое неблагоприятное воздействие на ЦНС могут проявить несколько факторов. Однако вопрос о роли периоперационной гипотензии и гипоксии в патогенезе ПОКД в настоящее время является дискутабельным.

Международное мультицентровое проспективное рандомизированное исследование ISPOCD1 (1998) показало, что ни периоперационная гипотензия (снижение систолического артериального давления менее 60% в течение 30 мин), ни гипоксия (SpO₂ 80% более 2 мин) не являются предикторами ПОКД, в то же время была убедительно доказана ведущая этиологическая роль ОА в развитии стойкой ПОКД. Некоторые авторы говорят о наличии генетической предрасположенности к возникновению ПОКД, другие — объясняют ПОКД развитием интраоперацинной эмболии церебральных сосудов, стрессом, социальной изоляцией, иммобилизацией пациента. Разумеется, каждый из вышеперечисленных факторов может влиять на тяжесть ПОКД, однако прямых доказательств их ведущего участия в этиологии и патогенезе ПОКД в настоящее время нет [28].

Чтобы исключить влияние других факторов на когнитивные функции, D.J. Culley и соавторы (2003) исследовали долгосрочные эффекты двухчасовой ОА (1,2% изофлюрана/70% закиси азота/30% кислорода) без операции (хирургического вмешательства) и выявили негативное влияние ее на пространственное обучение и память у молодых и пожилых крыс. После ОА крысы отдыхали в течение 24 ч, а затем экспериментаторы ежедневно исследовали их когнитивные функции в лабиринте в течение 4–8 недель. Выявлены довольно серьезные повреждения мозговых клеток у всех животных. При тестировании интеллекта и памяти (с помощью лабиринта) крысы, подвергавшиеся ОА, показали заметно худшие результаты. Во всех других отношениях подопытные крысы ничем не отличались от обыкновенных. Поскольку наркотические агенты в течение такого времени изучения когнитивных функций уже элиминировались из мозга испытуемых, авторы пришли к выводу, что ОА непосредственно повреждает ЦНС, изменяет нейрохимические каскады медиаторов памяти, и что этот негативный фармакологический след продолжается значительно дольше, чем предполагалось ранее. Таким образом, было сделано заключение: ОА является одним из ведущих этиологических факторов развития ПОКД [44].

Cреди факторов риска развития ПОКД помимо типа анестезии выделяют: возраст пациентов, низкий образовательный (интеллектуальный) уровень и депрессивные нарушения у них в дооперационный период, а также отягощенный неврологический и соматический анамнез. Значение возраста как фактора риска ПОКД связано с существенными различиями как в возрастной физиологии, так и в фармакокинетике. Высокий риск развития ПОКД у пожилых связывают также с возможным взаимодействием средств для ОА с препаратами, применяемыми ими для лечения текущих соматических и неврологических заболеваний. Значение возраста пациента в этиологии ПОКД также подчеркивается с позиции наличия определенных связей между образовательным уровнем и степенью (скоростью) нарастания когнитивных нарушений через какое-то время после операций в условиях ОА. Считается, что большие нейрональные резервы имеют более образованные люди, что дает им возможность временно компенсировать развившееся патологическое состояние ЦНС за счет включения сложных межнейрональных, ассоциативных связей и вовлечения в работу других регионов мозга.

Клиника и диагностика ПОКД

Наиболее уязвимыми к действию ОА являются функция внимания, краткосрочная память, скорость психомоторных реакций и когнитивных функций. Наличие эмоциональных нарушений способно усугублять выраженность когнитивных расстройств из-за повышения уровня тревоги и связанных с этим трудностей сосредоточения, неуверенности и ожидания неудачи. Взаимосвязи когнитивных и эмоциональных нарушений достаточно сложны. Оба вида психических расстройств связаны наличием общих патогенетических факторов, а также способны непосредственно влиять друг на друга. Большинство исследователей указывают на сочетание ПОКД и депрессии. Кроме того, пациенты с ПОКД предъявляют жалобы на нарушения цикла сон — бодрствование, быструю утомляемость при умственной нагрузке, снижение качества и темпов обычного ритма умственной и физической деятельности [14, 15, 21, 23, 25, 26]. Имеются единичные описания более грубых расстройств высших корковых функций, в том числе у пациентов молодого возраста: нарушений сознания (отсроченное пробуждение), амнестической афазии, аграфии, акалькулии, прозопагнозии и др. [1, 2, 8, 9, 32, 33].

Для раннего выявления и оценки степени риска ПОКД рекомендованы Краткая шкала исследования психического статуса (Mini-Mental State Examination), тесты на запоминание и воспроизведение смысловых фрагментов, тесты на зрительную память, тест запоминания «5 слов», батареи нейропсихологических тестов, включающих исследование внимания, краткосрочной и долговременной памяти (слухоречевой и зрительной), зрительно-пространственной ориентации, языка (понимание синтаксиса, значения слов, скорость устной и письменной речи др.) [29, 32, 33, 45, 46]. В Японии разработана и внедрена в клиническую практику методика Yamaguchi University Mental Disorder Scale для диагностики ПОКД у пациентов пожилого возраста [47].

В целях уточнения этиологии ПОКД ряд авторов рекомендует использовать лабораторные исследования газов крови (артериальной и венозной), гемоглобина, электролитов, глюкозы, сывороточного протеина S-100, нейронспецифической энолазы (NSE). Показано, что сывороточный протеин S-100 может быть значимым маркером развития когнитивных нарушений в послеоперационный период после большинства некардиохирургических операций, в то время как NSE не отражает послеоперационный когнитивный дефицит в общехирургической практике [48]. Другие авторы предлагают включать в объем исследований определение осмолярности сыворотки крови, содержания креатинина, мочевины, кальция и магния в крови, а также анализ состояни функции печени. Отмечено, что риск развития ПОКД в большей мере зависит от степени выраженности ацидоза, чем от алкалоза (умеренно выраженный ацидоз может приводить к серьезным нарушениям в ЦНС). Изменения осмолярности крови, гипонатриемия или гипернатриемия, гипокальциемия или гиперкальциемия также повышают риск развития ПОКД.

Если этиология ПОКД по данным вышеперечисленных лабораторных тестов не уточнена, то следует думать о непосредственном цитотоксическом (нейротоксическом) влиянии на ЦНС отдельных компонентов ОА. Для подтверждения или исключения цитотоксичности анестетиков предложено использовать такие препараты, как налоксон, флумазенил, физостигмин. Введение препаратов рекомендовано осуществлять с использованием метода титрования дозы, начиная с минимальной и учитывая ответ организма пациента (и степень выраженности ПОКД) на ступенчатое ее повышение.

В случаях, когда при комплексном анализе историю развития ПОКД не удается установить с помощью вышеперечисленных методик, включая детальный неврологический осмотр, то в объем обследования включают компьютерную томографию, магнитно-ядерную томографию или позитронно-эмиссионную томографию головного мозга.

Профилактика и лечение ПОКД

В последние годы появились сообщения о том, что профилактический эффект по отношению к развитию ПОКД наблюдается при проведении операций под ОА в условиях гипервентиляции. Выявленную корреляцию объясняют снижением концентрации общих анестетиков в мозге на фоне гипервентиляции, так как известно, что она приводит к снижению объемного кровенаполнения головного мозга [16]. Однако преднамеренные методики выполнения оперативного вмешательства в условиях снижения перфузионного давления в головном мозге вносят существенный вклад в развитие послеоперационных гемодинамических и лакунарных инсультов, особенно у пациентов с предшествующей операции хронической церебровакулярной патологией и артериальной гипертензией, так как продленная гипокапния приводит к церебральной вазоконстрикции и, следовательно, к гипоксии и гипоперфузии мозга.

При планировании ОА рекомендуется использовать анестезиологическую диаграмму, в которой учитывается взаимодействие препаратов для ОА друг с другом, а также с теми лекарственными средствами, которые пациент принимал в дооперационный период. Случайную относительную или абсолютную передозировку центральных анестетиков можно заподозрить при обзоре анестезиологической диаграммы и наркозной карты пациента, а также при использовании во время проведения ОА компьютерных методов обработки и мониторинга электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Наиболее перспективным является биспектральный индекс — эмпирически полученный, обработанный параметр ЭЭГ, измеряющий степень гипнотического эффекта действия анестетиков и седативных препаратов на головной мозг [49, 50].

В настоящее время обнаружены специфические особенности психоповреждающего действия различных средств ОА (кетамина, бриетала, галогенсодержащих анестетиков и др.), как минимум, по трем признакам: характеру, длительности, степени повреждения на всех трех уровнях психических процессов — сенсорном, эмоциональном, интеллектуальном. Только с учетом перечисленных особенностей возможен адекватный выбор вида анестезии. Это первый и самый неизученный путь минимизации психоповреждающего действия ОА. Воздействуя на всех уровнях психических процессов — сенсорном, эмоциональном и интеллектуальном, их ранняя фармакокоррекция в послеоперационный период способствует нормализации когнитивных функций, нарушенных после применения изученных вариантов ОА, реализуя таким образом второй путь снижения ее психоповреждающего действия. В то же время коррекция дисфункции мозга в послеоперационный период возможна только в том случае, если эта проблема идентифицирована [14,15].

Что может предпринять невролог относительно ПОКД? Во-первых, идентифицировать пациентов с высоким риском ее развития и рекомендовать определенные группы или минимальные дозы конкретных общих анестетиков, уточнить планируемую продолжительность ОА. К факторам риска ПОКД, как уже отмечалось, относят: тип и длительность анестезии, возраст пациента, низкий образовательный (интеллектуальный) уровень, депрессивные нарушения в дооперационный период, отягощенный неврологический и соматический анамнез. Mногие факторы риска ПОКД в условиях стационара не могут быть модифицированы (например, возраст пациента, тип и продолжительность оперативного вмешательства и др.), поэтому важно уточнить модифицируемые факторы риска. Во-вторых, в группе высокого риска возникновения ПОКД следует провести нейропсихологическое тестирование: памяти (методика заучивания 10 слов), умственной работоспособности, интеллектуальной лабильности и др. — как в дооперационный, так и в послеоперационный период (на 7–10-й день). Наконец, если профилактические мероприятия были безуспешны, необходимо провести своевременную (раннюю) коррекцию когнитивных нарушений в послеоперационный период, так как, по всей вероятности, ПОКД в большинстве случаев — явление потенциально обратимое.

Понимание механизмов повреждения нейронов после операций в условиях ОА позволяет расширить существующие методы фармакологической протекции клеток нервной системы. Так, к числу препаратов, имеющих перспективы широкого клинического применения при ПОКД, относятся антиоксиданты (N-ацетилцистеин, танакан [51–54], идебенон, флупиртин, альфа-липоевая кислота и др.), агонисты рецепторов дофамина (ропинирол, прамипексол), нестероидные противовоспалительные средства, ингибирующие циклооксигеназу-2, различные цитокины, факторы роста, пептидергический препарат церебролизин, ингибиторы протеаз. Использование этих лекарственных средств при различных типах неврологических нарушений с высоким риском нейродегенеративных процессов или сопровождающихся таковыми является перспективным направлением современной клинической медицины.

Проведенные ранее исследования свидетельствуют о том, что процессы, ведущие к повреждению нейронов и обеспечивающие нейрональную пластичность, разделены во времени. Таким образом, есть терапевтическое окно для осуществления нейропротекции и терапевтическое окно для стимулирования пластичности, что важно, поскольку большинство нейропротекторов негативно влияет на пластичность, а стимуляторы пластичности — на нейропротекцию. Исключение составляет EGb 761 (танакан), который обладает как нейропротективными свойствами, так и свойствами стимулятора пластичности [55, 56]. Исследование на добровольцах двойным слепым методом показало, что танакан значительно улучшает кратковременную память и психомоторные реакции [57–59], достоверно уменьшает эмоционально-аффективные и поведенческие нарушения, улучшает психомоторные функции, внимание, увеличивает языковую активность [52–54, 59].

Кроме того, пациентам с ПОКД рекомендуется воздерживаться от умственных нагрузок, вождения автомобиля, сдачи экзаменов и тестов в течение, как минимум, первых 1–3 месяцев после операции. При стойкой ПОКД (более 3 месяцев), подтвержденной данными медико-психологического тестирования, рассматривается вопрос о повторных курсах нейропротективной терапии. Подчеркивается, что роль невролога-консультанта заключается не в том, чтобы по каким-либо показаниям отменить оперативное вмешательство под ОА, а в проведении экспертной оценки риска периоперационных неврологических осложнений, включая ПОКД, для каждого конкретного пациента; участии в обсуждении выбора метода анестезии и группы анестетиков; определении мероприятий, необходимых для минимизации осложнений в послеоперационный период и их квалифицированной коррекции, а также регистрации уровня обслуживания пациента в лечебном учреждении путем точного документирования [60–63, 66, 67].

Заключение

Несмотря на то что наличие стойкой ПОКД было достоверно подтверждено психометрическими тестами во всех возрастных категориях пациентов, недостаточно изучены социальные и экономические ее последствия, если таковые имеются. В то же время следует признать, что стойкая ПОКД после операций под ОА реальна и намного чаще встречается, чем это было принято считать ранее. Если операционное вмешательство необходимо и запланировано, то одним из важнейших условий предоперационной подготовки пациентов с высоким риском ПОКД является консультация его опытным неврологом, а также проведение дополнительных методов диагностики, включая нейрофизиологические и медико-психологические. Учет рекомендаций невролога позволяет анестезиологу, по возможности, минимизировать риск развития стойкой ПОКД и прогрессирования когнитивных нарушений в отдаленный послеоперационный период [1, 2, 9, 11, 15, 24, 64].

К сожалению, до настоящего времени не разработаны стандартизированные неврологические рекомендации по поводу выбора метода анестезии. Кроме того, прогрессирующее старение населения и увеличение продолжительности активной жизни ставят перед анестезиологами задачу выработки стандарта, обеспечивающего безопасное выполнение ОА у больных преклонного возраста и/или со значительным соматическим и неврологическим отягощением. Риск ПОКД у таких пациентов должен обсуждаться на междисциплинарном уровне, включая помимо узких специалистов (невролога, нейрофизиолога, по показаниям — медицинского психолога), хирурга, больного и его родственников. Кроме того, пациенты с высоким риском ПОКД должны быть осмотрены и обследованы в динамике в течение, по крайней мере, первых 7–10 дней послеоперационного периода [27, 28, 43, 65–68].

Литература

1. Tiret L., Nivoche Y., Hatton F. et al. Complications related to anaesthesia in infants and children. A prospective survey of 40240 anaesthetics // Br.J. Anaesth. — 1988. — Vol. 61, № 3. — P. 263–269.
2. Pedersen T., Johansen S.H. Serious morbidity attributable to anaesthesia. Considerations for prevention // Anaesthesia. — 1989. — Vol. 44, № 6. — P. 504–508.
3. Johansen J.W. Esmolol promotes electroencephalographic burst suppression during propofol/alfentanil anesthesia // Anesth Analg. — 2001. — Vol. 93. — P. 1526–1531.
4. Holtzer S., Marty J. Anesthesia risks // Rev Prat. — 2001. — Vol. 51, № 8. — P. 851–858.
5. Шитиков И.И. Практические шаги в решении проблемы безопасности больного во время анестезиологического пособия // Анестезиология и реаниматология. — 1995. — № 2. — С. 70–80.
6. Handley G.H., Silbert B.S., Mooney P.H. et al. Combined general and epidural anesthesia versus general anesthesia for major abdominal surgery: postanesthesia recovery characteristics // Reg Anesth. — 1997. — Vol. 22, № 5. — P. 435–441.
7. Hallan S., Molaug P.O., Arnulf V. et al. Causes and risk factors of intraoperative anesthesia complications. A prospective study of 14.735 anesthesias // Tidsskr Nor Laegeforen. — 1990. — Vol. 110, № 1. — P. 38–41.
8. Беляевский А.Д., Шагин В.Н. Опасные осложнения сомбревинового наркоза // Вестн. хирургии. — 1981. — Т. 127, № 9. — С. 108–110.
9. Егоров В.М., Вербук А.М., Вербук В.М. Сравнительная характеристика психоповреждающего действия общей анестезии на основе фторотана и кетамина после операций на лице у детей с врожденными расщелинами лица и нёба // Анестезиология и реаниматология. — 1996. — № 6. — С. 31–33.
10. Плотников М.Б., Плотников Т.П. Влияние оксибутирата натрия на кровоснабжение мозга в зависимости от его дозы // Анестезиология и реаниматология. — 1985. — № 5. — С. 33–36.
11. Воробьев А.А. Медикаментозная профилактика нарушений функционального состояния центральной нервной системы после кетаминовой анестезии: Автореф. Дис. … канд. мед. наук. — Л.: ВМА, 1986. — 22 с.
12. Швец-Тэнэта-Гурий Т.Б., Иванова-Анинская Е.Л. Изменение потенциала окислительно-восстановительного состояния головного мозга крысы в процессе нембуталового наркоза // Журн. высш. нервной деятельности. — 1997. — Т. 47, № 3. — С. 523–532.