Антибиотикотерапия тяжелого сепсиса и септического шока

При проведении антибактериальной терапии (АБТ) больным в критическом состоянии требуется динамическое наблюдение. Многие патофизиологические изменения, такие как органная дисфункция, нарушения иммунного статуса, способны снижать эффективность АБТ, поэтому разумное использование антибиотиков базируется на знании патофизиологических и последующих фармакокинетических изменений на всем протяжении сепсиса [1, 2].

Патофизиологические изменения при сепсисе, влияющие на распределение лекарственных средств
Сепсис без органной дисфункции
Эндотоксины, вырабатываемые бактериями и грибами, стимулируют образование различных эндогенных медиаторов. Последние оказывают прямое или непрямое действие на эндотелий сосудов, что проявляется либо вазоконстрикцией, либо вазодилатацией с перераспределением кровотока, повреждением эндотелия и повышением проницаемости капилляров. В результате значительная часть жидкости перемещается из внутрисосудистого в интерстициальное пространство, что обусловливает увеличение объема распределения (Vd) водорастворимых лекарственных средств и снижение их концентрации в плазме крови.

Повышение клиренса креатинина у больных в критическом состоянии без дисфункции почек
У больных с сепсисом нередко отмечается гипотензия вследствие воспалительной реакции. Стандартная терапевтическая тактика в подобных случаях включает внутривенное введение жидкостей для повышения артериального давления (АД). При персистирующей гипотензии применяют инотропные средства, поэтому у многих септических больных сердечные индексы выше нормальных [3-5]. При отсутствии выраженной органной дисфункции нередко имеют место повышение почечной преднагрузки и, следовательно, увеличение клиренса креатинина и медикаментов [6-8].
Увеличение клиренса креатинина, которое, вероятно, связано с повышением почечного (и печеночного) кровотока, способствует чрезмерному увеличению клиренса антибиотиков с почечным путем выведения, что является главной причиной различий дозирования у больных, госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии и в обычные отделения стационаров [9, 10]. Данное соображение, вероятно, справедливо и по отношению к антибиотикам, которые выводятся печенью [11].

Патофизиология сепсиса с полиорганной дисфункцией
По мере прогрессирования сепсиса развивается выраженная депрессия миокарда, что влечет за собой снижение перфузии органов [4]. Нарушения макро- и микроциркуляции могут прогрессировать в синдром полиорганной недостаточности [12]. В случае дисфункции почек и/или печени снижается клиренс антибиотиков, увеличивается период полувыведения и повышается плазменная концентрация антибиотиков и/или накопление метаболитов [13].
На рисунке 1 представлены патофизиологические нарушения у больных с сепсисом и связанные с ними изменения фармакокинетики (ФК).

Определение функции почек у септических больных в критическом состоянии
Поскольку большинство антибиотиков выводится почками, точная оценка функции почек у больных в критическом состоянии приобретает ключевое значение для адекватного дозирования медикаментов. Общепринятые формулы (Кокрофта-Голта, группы исследователей MDRD) для расчета клиренса креатинина, как маркера функции почек, у госпитализированных в обычные отделения стационаров утрачивают свою точность у больных, находящихся в критическом состоянии [14-16]. Наиболее эффективным способом оценки функции почек остается расчет клиренса креатинина по его плазменной концентрации и экскреции за 8, 12 либо 24 часов [17-19]. Вопросы коррекции АБТ у больных с острой почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, выходят за рамки данной публикации.

Клиническая фармакология антибиотиков
Рекомендации по АБТ обычно базируются на результатах исследований у добровольцев или пациентов, которые не находились в критическом состоянии. Необходимо учитывать влияние, которое оказывают патофизиологические изменения, вызванные сепсисом, на ФК и фармакодинамику (ФД) антибиотиков. Более того, физиология и патофизиология многих больных в критическом состоянии может меняться за сравнительно небольшой промежуток времени, в связи с чем для своевременной корректировки доз антибиотиков необходимо оценивать тяжесть заболевания в динамике.

Фармакокинетика
ФК изучает с количественной и качественной сторон закономерности прохождения и превращения лекарственных средств в организме. Применительно к антибиотикам наибольшее значение имеют следующие параметры:
• объем распределения;
• клиренс;
• максимальная концентрация в плазме при введении одной дозы (C_max);
• период полувыведения из плазмы крови (Т_1/2);
• площадь под фармакокинетической кривой (ПФК).

Фармакодинамика
ФД связывает показатели ФК с фармакологическим эффектом. Эффективность АБТ наиболее точно можно предсказать с помощью параметров ФК/ФД. В экспериментальных условиях установлено, что скорость и выраженность антимикробной активности антибиотиков зависит от сложных взаимодействий между концентрациями препарата в очаге инфекции, бактериальной нагрузкой, фазой бактериального роста и минимальной подавляющей концентрацией (МПК) возбудителя [20]. Изменение любого из этих факторов будет влиять на ФК/ФД профиль антибиотика в отношении конкретного возбудителя и, вероятно, на исходы лечения.
Разработка режимов дозирования, способных увеличивать долю больных с сепсисом, ответивших на лечение, чрезвычайно важна для ускорения выздоровления пациентов и уменьшения риска развития антибиотико-резистентности [20, 21].
Для предсказания эффективности того или иного класса антибиотиков или отдельного антибактериального средства используют следующие ФК/ФД параметры:
• C_max /МПК;
• ПФК/МПК;
• (Т > МПК/ИД) х 100% (рис. 2).
В зависимости от того, какое из перечисленных отношений позволяет наилучшим образом определить эффективность антимикробных средств, все антибиотики разделены на три группы. В таблице 1 отражены существующие в литературе разночтения по классификации отдельных препаратов (фторхинолонов, аминогликозидов, линезолида). Более детальная ФК характеристика классов антибиотиков и отдельных препаратов представлена в таблице 2.

Постантибиотическое действие
Многие антибиотики проявляют постантибиотическое действие (ПАД), которое заключается в продолжающемся подавлении роста бактерий даже при снижении концентрации антибиотика ниже МПК возбудителя. Бета-лактамы способствуют умеренному ПАД в отношении грамположительных бактерий, кроме карбапенемов (в отношении грамотрицательных микроорганизмов) [22, 23]. Аминогликозиды вызывают выраженное ПАД (> 3 ч), длительность которого зависит от дозы препарата [24-28]. Фторхинолоны также оказывают продолжительное ПАД [29, 30]. Длительность ПАД антибиотиков может изменяться при нарушениях иммунного статуса пациентов, например при нейтропении [31, 32], или у больных с сепсисом, находящихся в критическом состоянии. Эффективность аминогликозидов уменьшается при снижении числа лейкоцитов в крови, однако этот феномен изучен в настоящее время далеко не у всех антибиотиков.

Постантибиотическое действие ингибитора β-лактамаз
Постантибиотическое действие ингибитора β-лактамаз характеризует период продолжающегося угнетения роста бактерий после удаления ингибитора β-лактамаз. Наличие данного эффекта продемонстрировано in vitro у амоксициллин/клавуланата и цефтазидим/сульбактама [33, 34]. Полагают, что комбинацию β-лактама с ингибитором β-лактамаз (клавулановой кислотой, сульбактамом) можно использовать при инфекциях, вызванных продуцентами β-лактамаз расширенного спектра действия с целью снижения доз β-лактамных антибиотиков [33]. Тем не менее, в настоящее время накоплены весьма ограниченные доказательства клинической значимости постантибиотического действия ингибитора β-лактамаз.

Инокулюм-эффект
В присутствии высоких начальных концентраций бактерий возрастает МПК возбудителя и снижается бактерицидная активность антибиотиков. Этот феномен получил название инокулюм-эффект и сначала был продемонстрирован в отношении E. coli и цефалоспоринов 3-го поколения [35]. Его связывают с продукцией β-лактамаз, в отношении которых более стойкими оказываются другие β-лактамы широкого спектра действия [36, 37, 38]. Проблема инокулюм-эффекта не лишена определенного академизма, в клинической практике идентифицировать бактериальную нагрузку затруднительно, поэтому в настоящее время коррекция доз не рекомендуется.

Бета-лактамные антибиотики
Фармакокинетика
Бета-лактамы представлены большим числом антибиотиков, обладающих уникальными особенностями. Например, период полувыведения цефтриаксона у взрослых достигает 5,8-8,7 ч, степень его связывания с белками крови – более 80% [39]. При общепринятом болюсном введении β-лактамов плазменная концентрация этих антибиотиков значительно снижается в период между введением очередных доз [40-42]. Почечная экскреция β-лактамов зачастую линейно связана с клиренсом креатинина, поэтому при дисфункции почек плазменные концентрации антибиотиков будут возрастать за исключением β-лактамов с существенным печеночным клиренсом (цефтриаксона, оксациллина) [9, 43-48]. Напротив, в острую фазу сепсиса плазменные концентрации β-лактамов могут быть низкими вследствие повышения деятельности сердца, почек (возможно, печени), приводящими к возрастанию клиренса медикаментов.
Имипенем дозируется вместе с ингибитором почечной дегидропептидазы I – циластатином, который в большей степени, чем антибиотик, связывается с белками крови и может накапливаться при почечной недостаточности. Клиническая значимость этого факта остается неизвестной [45].

Фармакодинамика
В экспериментальных исследованиях на животных in vivo показано, что бактерицидное действие β-лактамов проявляется в течение времени, когда концентрации антибиотиков в тканях и плазме крови превышают пороговый уровень (обычно – МПК) для возбудителя (Т > МПК) [49]. Как только концентрация антибиотиков оказывается ниже этого уровня, почти сразу начинают размножаться все уцелевшие микроорганизмы [24-27, 50-52]. Если плазменные концентрации β-лактамов ниже МПК возбудителей в течение длительного времени между введениями очередных доз антибиотиков, возрастает риск формирования резистентности [53]. Некоторые авторы полагают, что при отсутствии ПАД, плазменная концентрация β-лактамов должна превышать МПК возбудителя в течение 90-100% времени между введением очередных доз антибиотиков [54]. В исследованиях на животных и in vitro у β-лактамов установлено наличие ПАД в отношении ряда грамположительных бактерий (стафилококков, стрептококков, энтерококков); ПАД в отношении грамотрицательных микроорганизмов проявляют только карбапенемы [21, 23, 55-58]. Возможно, из-за ПАД у карбапенемов величина (Т > МПК/ИД) х 100% ниже, чем у пенициллинов и цефалоспоринов [57]. Для проявления бактериостатического действия она должна быть не менее 20%, бактерицидного действия – 40% [59].
Максимальный лизис бактерий наблюдается в том случае, если концентрация β-лактамов превышает МПК в 4-5 раз; дальнейшее повышение концентрации не приводит к увеличению эффективности [60, 61]. Исходя из этого, предлагается поддерживать концентрацию β-лактамов на уровне 4-5 МПК на протяжении длительных периодов времени в промежутках между введениями очередных доз препаратов [25-27]. При болюсном введении β-лактамов пиковая концентрация существенно выше указанной величины, а время, в течение которого концентрация антибиотиков ниже МПК возбудителя, составляет значительную часть промежутка между введением очередных доз [40, 42, 62, 63]. Добиться улучшения ФК/ФД профиля можно либо путем увеличения кратности введения антибиотиков, либо путем длительных инфузий [42, 52, 54, 60, 62-65].

Дозирование β-лактамов при сепсисе у больных в критическом состоянии
Фармакокинетика β-лактамов у септических больных в критическом состоянии отличается от таковой у других категорий пациентов [66, 67]. В ряде исследований продемонстрировано увеличение Vd, которое может вызывать снижение концентрации антибиотиков [1, 40, 45, 68-70]. Например, у больных с септическим шоком после болюсного введения пиперациллина концентрации несвязанного с белками антибиотика в подкожной внеклеточной жидкости были в 5-10 раз ниже плазменных. Выявленные различия связывают с увеличением Vd [2]. В настоящее время неизвестно, какое влияние на ФК β-лактамов у больных в критическом состоянии оказывают увеличение кратности введения или длительные инфузии антибиотиков, поэтому в рутинной практике корректировка доз с учетом Vd не производится.
У больных с сепсисом при отсутствии дисфункции органов повышается клиренс β-лактамов, что влечет за собой снижение их плазменных концентраций [27, 40, 42, 60, 62-64, 66, 67]. В двух исследованиях у больных с нормальной плазменной концентрацией креатинина продемонстрирована линейная связь между клиренсом цефалоспоринов IV поколения (цефепима и цефпирома) и клиренсом креатинина [40, 42]. Таким образом, клиренс креатинина является независимым предиктором клиренса этих антибиотиков. С помощью ФК/ФД моделирования установлено, что величину Т > МПК можно предсказать по клиренсу креатинина, а плазменные концентрации цефепима и цефпирома при использовании стандартных режимов дозирования низкие [40, 42].
Для обеспечения оптимального лечения необходима коррекция доз в соответствии с повышением функции почек. С этой целью можно увеличивать разовые дозы или, что предпочтительнее, кратность применения. Предварительные данные свидетельствуют о клиническом и бактериологическом превосходстве длительных инфузий цефтриаксона над его болюсным введением у больных с сепсисом [71].
При тяжелом сепсисе с дисфункцией почек и/или печени возможно замедление клиренса β-лактамов. В зависимости от инфекционного агента, профиля безопасности и пути метаболизма антибиотика проводят корректировку дозы (уменьшение разовой дозы и/или кратности введения).
Клиническую эффективность длительных инфузий β-лактамов по сравнению с интермиттирующим болюсным введением сравнивали в нескольких исследованиях [66, 71-73], причем в большинстве случаев она оказалась сопоставимой. Только в одной работе длительная инфузия цефтриаксона в дозе 2 г превосходила по клинической и бактериологической эффективности болюсное введение аналогичной дозы 1 раз в сутки [71]. Истинное место длительных инфузий β-лактамов в лечении больных с сепсисом еще предстоит установить. Среди возможных достоинств данного метода введения можно назвать снижение суточной дозы антибиотика, сокращение сроков лечения и, возможно, снижение формирования резистентных микроорганизмов [62, 64, 74]. Недостатками длительных инфузий являются:
• необходимость обеспечивать стабильность антибиотика в течение 24 ч (например, меропенем сохраняет стабильность в течение 8 ч и для продолжения длительной инфузии требуется замена емкости с антибиотиком) [75, 76];
• потребность в дополнительном доступе к вене (из-за опасений межлекарственных взаимодействий при использовании одного катетера).
В ряде исследований продемонстрирована непригодность меропенема для 8-часовых инфузий в тропических странах, где комнатная температура составляет 32-37 °С. Спонтанная деградация антибиотика наступает в солевых растворах менее чем через 6 часов при нормальной комнатной температуре (25 °С) [77, 78]. В других публикациях указывается, что меропенем сохраняет стабильность в течение 8 ч (в холодных емкостях – до 12 ч) и соответственно его можно использовать для 8-часовых инфузий [75, 76, 79]. Опубликованы работы и об интермиттирующих 3-часовых инфузиях препарата [80]. Предварительные данные свидетельствуют о клиническом превосходстве длительных инфузий меропенема над его болюсным введением у больных в критическом состоянии [81]. Превосходство продленных инфузий в настоящее время убедительно продемонстрировано только в исследованиях in vitro [76, 82]. Определить клиническую эффективность длительных инфузий карбапенемов еще предстоит.
Одним из проявлений дисфункции иммунной системы у больных с тяжелым сепсисом является нейтропения. Результаты экспериментальных исследований при
инфекциях, вызванных Klebsiella pneumoniae, свидетельствуют, что нейтропения может не оказывать выраженного негативного эффекта на антибактериальную активность β-лактамов, однако возрастает частота рецидивов после прекращения АБТ [83, 84]. Отсюда следует, что у больных в критическом состоянии может потребоваться введение β-лактамов вплоть до восстановления числа лейкоцитов.

Выводы
Дозирование β-лактамов у септических больных в критическом состоянии нередко отличается от режимов, выработанных в ходе исследований на здоровых добровольцах. При увеличении объема распределения или повышении клиренса креатинина у больных без дис-функции почек может быть необходимо увеличение кратности введения антибиотиков или назначение длительной инфузии. Доза препарата для длительной инфузии обычно меньше той, которая применяется для интермиттирующего болюсного введения.

Литература
1. Kieft H., Hoepelman A.I., Knupp C.A., Van Dijk A., Branger J.M., Struyvenberg A. et al. Pharmacokinetics of cefepime in patients with the sepsis syndrome // J Antimicrob Chemother. – 1993. – Vol. 32. – P. 117-22.
2. Joukhadar C., Frossard M., Mayer B.X., Brunner M., Klein N., Siostrzonek P. et al. Impaired target site penetration of beta­lactams may account for therapeutic failure in patients with septic shock // Crit Care Med. – 2001. – Vol. 29. – P. 385­91.
3. Parillo J.E. Pathogenetic mechanisms of septic shock // N Engl J Med. – 1993. – Vol. 328. – P. 1471-7.
4. Parillo J.E., Parker M.M., Natanson C. et al. Septic shock in humans: advances in the understanding of pathogenesis, cardiocascular dysfunction, and therapy // Ann Intern Med. – 1990. – Vol. 113. – P. 227-42.
5. Pea F., Porreca L., Baraldo M., Furlanut M. High vancomycin dosage regimens required by intensive care unit patients cotreated with drugs to improve haemodynamics following cardiac surgical procedures // J Antimicrob Chemother. – 2000. – Vol. 45. – P. 329-35.
6. Di Giantomasso D., Bellomo R., May C.N. The haemodynamic and metabolic effects of epinephrine in experimental hyperdynamic septic shock // Intensive Care Med. – 2005. – Vol. 31. – P. 454-62.
7. Di Giantomasso D., May C.N., Bellomo R. Norepinephrine and vital organ blood flow // Intensive Care Med. – 2002. – Vol. 28. – P. 1804-9.
8. Di Giantomasso D., May C.N., Bellomo R. Norepinephrine and vital organ blood flow during experimental hyperdynamic sepsis // Intensive Care Med. – 2003. – Vol. 29. – P. 1774-81.
9. Lipman J., Wallis S.C., Boots R.J. Cefepime versus cefpirome: the importance of creatinine clearance // Anesth Analg. – 2003. – Vol. 97. – P. 1149-54.
10. Pinder M., Bellomo R., Lipman J. Pharmacological principles of antibiotic prescription in the critically ill // Anaesth Intens Care – 2002. – Vol. 30. – P. 134-44.
11. Roberts J.A., Lipman J. Dose adjustment and pharmacokine-ticks of antibiotics in severe sepsis and septic shock // In: Rello J., Kollef M., Diaz E., Rodriguez A., editors. Infectious Diseases in critical care. Berlin: Springer-Verlag. – 2007. – P. 122-146.
12. Marshall J.C. Inflammation, coagulopathy and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome // Crit Care Med. – 2001. – Vol. 29. – P. 99-106.
13. Power B.M., Forbes A.M., van Heerden P.V., Ilett K.F. Pharmacokinetics of drugs used in critically ill adults // Clin Pharmacokinet. – 1998. – Vol. 34 (1). – P. 25-56.
14. Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine // Nephron. – 1976. – Vol. 6(1). – P. 31-41.
15. Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B., Greene T., Rogers N., Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease study group // Ann Intern Med. – 1999. – Vol. 130. – P. 461-470.
16. Roberts G., Ibsen P., Teglman C. Renal function in elderly patients grossly overestimated by MDRD approach to renal function estimation / In: Society of Hoapital Pharmacists of Australia. 27th Federal Conference. Brisbane, 2005. –P. 71.
17. Pong S., Seto W., Abdolell M., Trope A., Wong K., Herridge J. et al. 12-hour versus 24-hour creatinine clearance in critically ill pediatric patients // Pediatr Res. – 2005. – Vol. 58 (1). – P. 83-8.
18. Wells M., Lipman J. Pitfalls in the prediction of renal function in the intensive care unit // S Afr J Surg. – 1997. – Vol. 35. – P. 16-9.
19. Wells M., Lipman J. Measurements of glomerular filtration in the intensive care unit are only a rough guide to renal function // S Afr J Surg. – 1997. – Vol. 35. – P. 20-3.
20. Nicolau D.P. Optimizing outcomes with antimicrobial therapy through pharmacodynamic profiling // J Infect Chemother. – 2003. – Vol. 9. – P. 292-6.
21. Gudmundsson S., Vogelman B., Craig W.A. The in-vivo post-antibiotic effect of imipenem and other new antimicrobials //
J Antimicrob Chemother. – 1986. – Vol. 18 (Suppl E). – P. 67-73.
22. Rodvold K.A. Pharmacodynamics of antiinfective therapy: taking what we know to the patient's bedside // Pharmacotherapy. – 2001. – Vol. 21 (Suppl. 2). – P. 319-330.
23. Craig W.A., Ebert S.C. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a review // Scand J Infect Dis. – 1991. – Vol. 74 (suppl). – P. 63-70.
24. Vogelman B., Gudmundsson S., Leggett J., Turnidge J., Ebert S., Craig W. Correlating antimicrobial pharmacokinetic parameters with therapeutic efficacy in an animal model // J Infect Dis. – 1988. – Vol. 158. – P. 831-7.
25. Vogelman B., Craig W. Kinetics of antimicrobial activity //J Pediatr. – 1986. – Vol. 108 (2). – P. 835-40.
26. Roosendaal R., Bakker-Woudenberg I.A., van den Berghe-van Raffe M., Vink-van den Berg J.C., Michel B.M. Impact of the dosage schedule on the efficacy of ceftazidime, gentamicin and ciprofloxacin in Klebsiella pneumoniae pneumonia and septicemia in leukopenic rats // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. – 1989. – Vol. 8 (10). – P. 878-87.
27. Bakker-Woudenberg I.A., Roosendaal R. Impact of dosage schedule of antibiotics on the treatment of serious infections // Intensive Care Med. – 1990. – Vol. 16. – P. 229-S234.
28. Mouton J.W., Vinks A.A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling of antibacterials in vitro and in vivo using bacterial growth and kill kinetics: the minimum inhibitory concentration versus stationary concentration // Clin Pharmacokinet. – 2005. – Vol. 44. – P. 201-10.
29. Turnidge J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluoroquinolones // Drugs – 1998. – Vol. 58. – P. 29-36.
30. Lode H., Borner K., Koeppe P. Pharmacodynamics of fluoroquinolones // Clin Infect Dis. – 1998. – Vol. 27. – P. 33-39.
31. Fisman D.N., Kaye K.M. Once-daily dosing of aminoglycoside antibiotics // Infect Dis Clin North Am. – 2000. – Vol. 14. – P. 475-87.
32. Kapusnik J.E., Hackbarth C.J., Chambers H.F., Carpenter T., Sander M.A. Single, large daily dosing versus intermittent dosing of tobramycin for treatment of pseudomonal pneumonia // J Infect Dis. – 1988. – Vol. 158. – P. 7-12.
33. Thorburn C.E., Molesworth S.J., Sutherland R., Rittenhouse S. Postantibiotic and post-beta-lactamase inhibitor effects of amoxicillin plus clavulanate // Antimicrob Agents Chemother. – 1996. – Vol. 40 (12). – P. 2796-2801.
34. Lavigne J.-P., Bonnet R., Michaux-Charachon S., Jourdan J., Caillon J., Sotto A. Post-antibiotic and post-β-lactamase inhibitor effects of ceftazidime plus sulbactam on extended-spectrum β-lactamase-producing Gram-negative bacteria // J Antimicrob Chemother. – 2004. – Vol. 53. – P. 616-9.

Полный список литературы, включающий 84 пункта, находится в редакции.