Массивная кровопотеря при оперативном вмешательстве

Патогенез коагулопатии при массивной трансфузии
Под массивной трансфузией подразумевается замещение одного объема крови в течение суток или переливание четырех кровяных концентратов (эритроцитарной массы) в течение часа. В большинстве случаев у пациентов, которым она была проведена, нарушается свертываемость крови (коагулопатия). Недавно пересмотрен патогенез развития нарушений свертываемости крови у взрослых пациентов со стабильной гемодинамикой, которым проводилась массивная трансфузия в хирургических и травматологических отделениях. Большинство ретроспективных исследований относительно этой процедуры выполнены в травматологических отделениях, где кровопотеря является главной причиной смерти [3, 4]. В отделениях общей хирургии частым и серьезным осложнением становится неконтролируемая потеря крови, которая требует массивной трансфузии. В узкой хирургии можно предвидеть развитие геморрагического диатеза, контролировать повреждение тканей, избежать аноксии (гипоксии) ткани и временно заместить кровопотерю. В таких случаях нарушение свертываемости крови лечится на ранних стадиях.
Неконтролируемое кровотечение приводит к потере кровяных телец (тромбоцитов) и факторов свертываемости [5, 6]. При травме обнажается субэндотелиальная ткань, богатая тромбопластином, что может активизировать коагуляцию и вызвать тяжелую коагулопатию [7, 8-10]. Травма тканей также является стимулом к началу коагуляционных процессов [8, 12]. Если удается избежать аноксии ткани, поддерживается нормальное давление и контролируется объем травматизации при проведении операции, то уровень развития коагулопатии низкий [13, 14]. У пациентов со сниженной свертываемостью прокоагуляционный потенциал остается низким благодаря постоянной гемодилюции при восстановлении и поддержании внутрисосудистого объема.
Степень коагулопатии при гемодилюции зависит от вида жидкости, вводимой внутривенно. Препараты гидроксиэтилкрахмала, желатина и декстрана в разной степени (в зависимости от физико-химических характеристик коллоидного раствора) влияют на функции тромбоцитов, ингибируют полимеризацию фибрина и вызывают развитие приобретенного синдрома Виллибранда [15, 16]. Гипертонический солевой раствор усиливает кровотечение в связи с антикоагуляционным и антитромбоцитарным эффектами, использование других гипертонических растворов (глицина, глюкозы, сорбитола) не вызывает таких осложнений [17]. Результаты последних тестов in vitro показали, что проведение гемодилюции кристаллоидами способствует гиперкоагуляции [18]. Неясно, является ли данный эффект клинически значимым у пациентов с массивной кровопотерей при отсутствии воздействия антикоагулянтов [19]. До «эпохи» фракционирования переливание больших объемов консервированной крови не вызывало геморрагического диатеза [20].
Дилюция может возникать после переливания 10-12 единиц эритроцитарной массы (одного кровяного объема) [21]. Повреждение ткани при травме или хирургическом вмешательстве высвобождает тканевый плазминоген, который при нарушении баланса между коагуляцией и фибринолизом приводит к гиперфибринолизу [22]. Нарушение свертываемости замедляется при гипотермии, ацидозе и других сопутствующих нарушениях. Пациенты с травмами склонны к гипотермии, которая снижает ферментные реакции, изменяет функции тромбоцитов и их количество, стимулирует фибринолиз [23-27]. Ацидоз замедляет полимеризацию фибрина и тем самым укрепляет тромб [28].
При проведении исследований (в которых учитывали пациентов с тупыми и проникающими ранениями) обнаружено, что порочный круг включает тяжесть повреждения тканей, прогрессирующую гипотермию (< 34 °С), продолжающиеся клеточные нарушения (рН < 7, низкое кровяное давление). При нарушенных процессах коагуляции возникает коагулопатия, угрожающая жизни пациентов после массивного переливания крови [10].
Низкоионизированный кальций (после массивного переливания эритроцитарной массы, содержащей цитрат) и низкий гематокрит (< 30%) в дальнейшем ухудшают течение геморрагического диатеза. Эритроциты усиливают скопление тромбоцитов возле поврежденной сосудистой стенки и их возможность прикрепляться к ней, а также влияют на биохимическую и функциональную чувствительность активированных тромбоцитов [29]. Экстракорпоральное кровообращение и антикоагулянтная терапия, способствующие активации и последующему истощению функции тромбоцитов, – дополнительные факторы для развития гемостатических нарушений. Возникает острая проблема, поскольку хирургические вмешательства проводятся также пациентам, которые принимают пероральные антикоагулянты и препараты, ингибирующие активность тромбоцитов [30]. Больные с врожденными дефектами коагуляции, получившие травму, требуют замещения недостающего специфического фактора.
При коагулопатии после массивной трансфузии возникают: дефект плотности тромба в связи с недостаточностью фибриногена (ранний признак), тромбоцитопения, нарушение стабильности тромба из-за усиленного фибринолиза и недостаточности фактора XII (поздний признак), длительное образование тромба (из-за недостаточности коагуляционных факторов).

Диагностика нарушений свертываемости крови при массивном переливании
Предоперационная оценка и подготовка
Изучение анамнеза кровотечений пациента и его родственников перед операцией помогает диагностировать приобретенные или врожденные нарушения свертываемости крови, которые повышают риск развития кровотечений во время операции [31]. Стандартные вопросы помогают определить тип кровотечения (из слизистой оболочки или нет), время (немедленное или отсроченное, в детстве или в более взрослом возрасте), а также выяснить, принимал ли пациент в последнее время антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты [32]. При клиническом осмотре перед операцией обнаруживают гематомы, петехии или трудно заживаемые раны, которые указывают на нарушения свертываемости крови. Наиболее частые причины нехирургических клинических кровотечений – нарушение функции тромбоцитов и врожденный синдром Виллибранда [33, 34]. Если обнаружены нарушения свертываемости крови (в анамнезе), следует провести дополнительные лабораторные исследования гемостаза и разработать поэтапный доступ. Рекомендуются основные исследования свертываемости крови: оценка плазматической коагуляции, анализ функций тромбоцитов [32].
Если при предоперационной подготовке обнаруживается высокий риск развития кровотечения, выполняют такие действия: прекращают назначение антикоагулянтов (если это клинически возможно), проводят профилактическую коагуляционную терапию для стимуляции свертываемости крови (антифибринолитическими препаратами, десмопрессином, витамином К), исключают внутривенное введение аллогенных трансфузионных препаратов (эритропоэтин, предварительный забор крови) [31]. Определение преимуществ и риска должно проводиться индивидуально для каждого случая [36]. Предоперационная оценка необходима для того, чтобы во время операции при устранении кровотечения были доступны кровь и ее компоненты.

Контроль потери крови во время операции
Периодическая визуальная оценка хирургического поля рекомендуется для выявления коагулопатии и определения количества потерянной крови, наличия капиллярного кровотечения из слизистой оболочки в месте введения катетера или из раны. Для диагностики интра- или постоперационной коагулопатии при массивной трансфузии следует провести необходимые исследования свертываемости крови [31]. Для контроля сложного механизма развития кровотечения используют все чувствительные маркеры. В отличие от лечения массивного кровотечения, которое возникает при хирургическом вмешательстве, помощь при травматическом кровотечении (вследствие травмы) становится трудной задачей, поскольку коагулопатия уже началась [1]. В настоящее время для контроля свертываемости крови существует несколько рутинных тестов.
Для этих целей также становятся более доступны специальные аппараты, что поможет более широкому проведению анализов свертываемости крови.

Стандартные исследования свертываемости крови
Несмотря на то, что данные тесты не созданы для прогнозирования кровотечения или проведения манипуляции для улучшения коагуляции, во многих клиниках перед операцией набирают кровь для стандартных тестов ее свертываемости.
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) использовалось для контроля гепаринизации при лечении тромбоэмболических расстройств, характеристики факторов свертываемости крови и определения гемофилии. Активация факторов свертываемости крови, известная также как внутренний каскад свертываемости, происходит в инкубированной плазме, где находятся тромбопластин, ионы кальция, порошок каолина при температуре 37 °С и стандартизированной рН. Конечная точка измерения – образование фибриновых нитей. Очень трудно провести стандартизацию в связи с большой вариабельностью констант и методов определения конечной точки, а также со значительным количеством про- и анти-коагуляционных факторов, влияющих на активированное частичное тромбопластиновое время. АЧТВ чувствительно к факторам свертываемости крови VIII, IX, XI, XII, V, II и I, к гепарину, продуктам распада фибриногена, ингибиторам, гипотермии и гипофибриногенемии. Недостаточность многочисленных факторов свертываемости крови приводит к пролонгированию.
Протромбиновое время. Это исследование разработано для того, чтобы контролировать и регулировать дозы производных кумарина. Активация факторов свертываемости крови, известная как наружный каскад свертываемости, происходит в инкубированной плазме, где находится тканевый тромбопластин и кальций при температуре 37 °С при стандартизированном рН. Данный тест чувствителен к II, VII, X, V и I факторам. Стандартизация протромбинового времени при лабораторном контроле лечения пероральными антикоагулянтами основана на чувствительности одного типа тромбопластина, которая определяется международным индексом чувствительности и переводится в международное стандартизированное соотношение. Определение последнего проводится с помощью местной калибровки при использовании плазмы с определенными значениями протромбинового времени, которое гарантирует нормальную свертываемость в пределах 30-40%.
Количество тромбоцитов. Подсчет тромбоцитов автоматически выполняют предназначенные для этого машины, однако количество тромбоцитов не отображает состояния их функции.
Концентрация фибриногена. Фибриноген играет основную роль при проведении коагуляционных тестов, таких как протромбиновое время и АЧТВ. Существует два метода специфической оценки фибриногена: определение количества молекул фибриногена per se с помощью иммунологической, гравиметрической или температурной преципитации и оценка «затромбированного» фибриногена. При стандартном методе Клаусса, когда в плазму добавляют тромбин, коцентрация фибриногена пропорциональна времени свертываемости крови. При проведении этого анализа на результат влияют гепарин и продукты распада фибриногена. Усиленное кровотечение отмечается при уровне фибриногена < 50 мг/дл [37].

Исследования свертываемости крови второго уровня
В отделении острой хирургической патологии очень редко определяют факторы свертываемости крови и биохимические маркеры (показатели) в связи с длительностью процесса и ограниченными возможностями лаборатории.
Стандартный контроль свертываемости крови – предвестник развития кровотечений и смертности. Значительное увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (> 1,8 раза) является показателем кровотечения, повышение международного стандартизированного соотношения у пациентов с травмами – показателем при превышении нормального уровня в 1,5-1,8 раза и увеличенном АЧТВ [37-39]. Значительное повышение этого показателя указывает на истощение системы свертываемости крови [6]. У пациентов с травмами изначально измененное протромбиновое время повышает риск смерти на 35%, увеличенное АЧТВ – на 32,6%.
Хотя повышенные показатели протромбинового времени и АЧТВ считаются предвестниками смерти, использование современных анализов свертываемости крови ограничено в связи с их плохими прогностическими данными [38]. В сложной регрессивной модели количество тромбоцитов в неотложной медицине не было независимым фактором смертности [4]. Снижение количества тромбоцитов – абсолютно индивидуальный феномен, у некоторых пациентов тромбоциты выходят из депо, у многих критическое число тромбоцитов 50.000 m/л возникает после потери двух кровяных объемов [40].
Пределы стандартных анализов свертываемости крови. В пред- и постоперационных отделениях, где события развиваются с молниеносной быстротой, контроль за состоянием системы свертываемости крови и многократное проведение лабораторных исследований – жизненно важные факторы при назначении адекватной заместительной терапии. Однако проведение лабораторных исследований занимает, по крайней мере, 30 минут (приготовление образцов, центрифугирование, буферизация, транспортировка образцов крови и результатов анализов), поэтому переливание крови пациентам рекомендуется проводить эмпирически, основываясь на клинических возможностях и догматических руководствах, пока не будут готовы результаты стандартных анализов [31]. Для того чтобы как-то обойти эту проблему, определяют протромбиновое время и АЧТВ у постели больного с помощью CoaguCheck, однако существуют некоторые расхождения с результатами центральной лаборатории.
Стандартные тесты для определения свертываемости крови проводят с помощью плазмы, в которой не содержатся ни тромбоциты, ни другие клетки крови, при стандартизованной температуре 37 °С. Однако стандартные тесты не могут оценить влияние гипотермии на гемостаз пациента. Фибринолиз и нарушения функции тромбоцитов также представляют собой диагностические «дыры» (белые пятна). Поскольку ответ системы свертываемости на повреждение или хирургическое вмешательство – сложный механизм, который включает в себя взаимодействие белков плазмы, тромбоцитов и сосудистой стенки (клеточная модель гемостаза), ее состояние нельзя отобразить, проводя исследования только на плазме. Определение протромбинового времени и АЧТВ, концентрации фибриногена и количества тромбоцитов используется давно, но существуют некоторые методологические проблемы: различная чувствительность реагентов, зависимость результатов от лаборатории и лаборантов, недостаточная стандартизация.
Анализы по определению свертываемости крови показывают недостаточность одного или многих факторов, но не определяют его. Определение протромбинового времени – более достоверный маркер низкого уровня свертываемости, чем АЧТВ (возможно потому, что высока часть ложноотрицательных результатов АЧТВ при высоких концентрациях VII фактора) [39]. В некоторых исследованиях показана корреляция между количеством введеных препаратов крови и тяжестью гипокоагуляции [37, 38]. Упрощенные формулы и графики кровотока, как показатели нарушения свертываемости крови при кровопотере, не применимы [42].
Наиболее важным ограничением при выполнении стандартных анализов свертываемости крови является тот факт, что невозможно определить преимущественный патомеханизм развития массовой кровопотери или коагулопатии, связанной с травмой. Так, например, увеличенное АЧТВ может быть признаком недостаточности фактора свертываемости внутреннего каскада, недостаточности фибриногена, гипотермии, гепаринизации или фибринолиза. Поэтому неправильный дифференциальный диагноз может привести к катастрофе.
Исходя из вышеизложенного, пока не существует простого, достоверного и быстрого метода определения свертываемости крови, который позволял бы доктору точно проводить массивную трансфузию [1]. При лечении кровотечений вследствие травмы или оперативного вмешательства требуется контроль гемостаза у постели больного.
Если ставится правильный диагноз, то контроль свертываемости крови поможет назначать адекватные (в нужных количествах) препараты крови.

Контроль коагуляции у постели больного
Тромбоэластография и вращательная тромбоэластометрия. Проведение вискоэластичного теста цельной крови предложено Хартертом в 1948 г., который включен Американским обществом анестезиологов в стандартный набор анализов для лабораторного контроля коагулопатии [31, 43]. С помощью тромбоэластографии и вращательной тромбоэластометрии измеряют вискоэластичные свойства неантикоагулированной или антикоагулированной (цитратной) крови после запуска тромбообразования в емкостях с маленьким срезом, которые сходны in vivo с реологическими свойствами крови в венозных сосудах. Характер изменений вискоэластичности отображает кинетику всех стадий формирования тромба (реакция, время коагуляции, свертывания, образования тромба), стабильность и плотность, которые являются взаимодействием фибрина и тромбоцитов, и полимеризацию фибрина (максимальная амплитуда и плотность тромба), а также фибринолиз [44].
Поскольку тромбоэластография и тромбоэластометрия чувствительны к фибринолизу, они помогают диагностировать гиперфибринолиз у пациентов с кровотечением [45]. Существуют стандартные процедуры для контроля качества анализа. Благодаря данным мультицентрового исследования, которое установило стойкие значения, предложено использовать общий ориентировочный диапазон для вращательной тромбоэластометрии [46]. Проводить тромбо-эластографию и вращательную тромбоэластометрию могут не только лаборанты в приемном отделении или операционной, графические и числовые показатели анализа с выделением превышения нормы значительно упрощают трактовку результатов. В связи с тем, что тромбоэластография оказалась несовершенной для проведения контроля свертываемости крови у пациентов в травматологическом отделении (нечеткая трактовка, ограниченная вариация), используют вращательную тромбоэластометрию, которая снижает влияние вибрации и транспортабельность, позволяет анализировать результаты с помощью компьютера [47].
При добавлении разнообразных реагентов для активации коагуляции и реагентов для ингибирования тромбоцитов можно количественно и качественно определить специфические дефекты системы свертываемости крови, такие как гипофибриногенемия, дефицит факторов свертываемости, тромбоцитопения, влияние гепарина и гиперфибринолиз. Все эти факторы принимают участие в свертываемости крови, как только человек получил повреждение или ему проведено оперативное вмешательство. Таким образом, вращательная тромбоэластометрия позволяет не только определить состояние гемостаза пациента, но и основной патогенез нарушения свертываемости крови. EXTEM – основной тест, который использует рекомбинантный и тканевые факторы для активации коагуляции (также как и при определении протромбинового времени), что вызывает быстрое образование тромба. При определении времени свертываемости крови с помощью ЕХТЕМ получают информацию о первичной активации и динамике образования тромба, таким образом позволяя определить недостаточность факторов и выявить антикоагулянты, необходимость назначения комплексных концентратов протромбина или свежезамороженной плазмы в течение 80 секунд после начала проведения анализа.
Вискоэластичные тесты можно проводить непосредственно при заборе крови. При определении максимальной плотности тромба с помощью ЕХТЕМ врач получает информацию о его силе и стабильности, зависящих от количества тромбоцитов и уровня фибриногена. При проведении FIBTEM используют одноразовые сосуды, которые содержат цитохалазин D (ингибитор тромбоцитов). Данный анализ показывает роль фибриногена в плотности тромба, значения максимальной плотности доступны через 10-15 минут после начала проведения анализа (в зависимости от состояния гемостаза). Низкое значение является показателем для назначения концентрата фибриногена. При нормальном и низком значениях FIBTEM следует восполнять количество тромбоцитов. Таким образом, сравнение данных FIBTEM и ЕХТЕМ позволяет дифференцировать недостаточность тромбоцитов от недостаточности фибриногена. Анализы FIBTEM и ЕХТЕМ проводят у хирургических больных одновременно, как первоочередные тесты.
С помощью ЕХТЕМ-анализа можно визуально определить гиперфибринолиз на основании характерной конической формы кривой. Проведение анализа с использованием апротинина (АРТЕМ) (содержат одноразовые сосуды) позволяет количественно оценить процесс фибринолиза и преимущество от проводимой антифибринолитической терапии. Любые различия в значениях времени свертываемости крови, максимальной плотности тромба, определен-ные с помощью методов АРТЕМ и ЕХТЕМ, указывают на низкий уровень гиперфибринолиза.
При проведении INTEM-анализа в качестве контактного активатора используют эллагиновую кислоту (аналогично реагенту, применяемому при определении АЧТВ) для оценки общего состояния системы свертываемости крови. Использование гепариназы (НЕРТЕМ) или экарина позволяет определить специфические действия антикоагулянтов. Сравнение данных анализов INTEM и НЕРТЕМ (времени свертываемости) позволяет качественно оценить гепаринизацию и эффект производных протамина [48]. Анализы INTEM и НЕРТЕМ – первоочередные тесты у пациентов с заболеваниями сердца, второочередные – у хирургических больных (при эндогенных или экзогенных операциях), если проведение гепаринизации может вызвать кровотечение. Использование ЕХТЕМ, АРТЕМ, FIBTEM, а также по показаниям INTEM и НЕРТЕМ, теоретически является наилучшей возможностью контролировать гемостаз в операционном отделении при массивном кровотечении.
Внезапная гипотермия считается причиной увеличения кровопотери у пациентов хирургического профиля [49]. Выполнение тромбоэластографии и тромбоэластометрии при фактической температуре пациента позволяет провести качественный анализ антикоагуляции, вызванной гипотермией [50]. Однако такая адаптация к температурным данным очень непрактична, поскольку врачи могут пытаться восполнять дефицит факторов свертываемости крови одновременно с согреванием пациента.
В отличие от стандартных анализов свертываемости крови, тромбоэластографию и тромбоэластометрию можно проводить у постели больного, результаты этих тестов доступны через несколько минут и благодаря этому возможно назначить адекватную коагуляционную терапию. Каждый стандартный анализ свертываемости крови направлен на определенный компонент механизма гемостаза, их невозможно проводить отдельно. При массивном кровотечении в основной набор анализов входят ЕХТЕМ и FIBTEМ, цена их приблизительно одинакова. Однако если учесть, что ROTEМ-анализы помогают значительно сократить время операции, снизить частоту повторных операций, время пребывания в отделении интенсивной терапии, затраты на приобретение препаратов крови, избежать развития побочных эффектов при переливании крови, то данные анализы значительно уменьшают затраты.
Проведение тромбоэластографии и вращательной тромбо-эластометрии для определения кровотечения во время операции. Опубликовано достаточно много статей, где упоминаются тромбоэластография и вращательная тромбоэластометрия (2 500 упоминаний). Однако нельзя утверждать, что данные анализы являются точными показателями кровотечения. Тромбоэластография не может выявить развитие кровотечения на ранних стадиях при тупых травмах [12]. Иногда результаты вискоэластич-ных тестов не достоверны, поэтому одновременно с проведением тромбоэластографии и тромбоэластометрии следует начинать поиск негемостатической причины развития кровотечения.
Алгоритм коагуляционной терапии. Критериями для данного алгоритма являются: коррекция кровотечения и предотвращение развития кровотечения перед инвазивными процедурами. Улучшение состояния свертываемости крови без наличия кровотечения не считается показанием для выполнения алгоритма. Несмотря на то, что переливание крови – жизненно важное мероприятие, оно может вызвать ряд осложнений (инфекции, связанные с переливанием крови, гемолитические реакции, перегрузка объемом при переливании эритроцитарной массы, последствия недостаточной доставки кислорода). Цель этого алгоритма – предупреждение некорректного переливания, а также его эмпирического влияния на гемостаз. Чаще всего эти действия проводят из-за отсутствия результатов исследований.
В связи со сложной природой кровотечения, особенно при травмах и оперативных вмешательствах, алгоритм переливания должен четко соблюдаться врачами. Во время кровотечения следует многократно проводить анализы в связи с динамическими изменениями гемостаза. Алгоритм переливания основывается на парамет-рах тромбоэластографии, которые снижают потребность в переливании у пациентов с заболеваниями сердца (с высоким риском и в стадии компенсации), у больных перед пересадкой печени [52-59]. Перед проведением стандартных анализов свертываемости крови назначают тромбоэластографию факторов ее свертываемости [60]. Требования к переливанию (до и после проведения вращательной тромбоэластометрии) статистически низки и клинически более точны [61]. Следует создать условия для тромбоэластографии и тромбо-эластометрии в родильном зале для определения гиперфибринолиза и других дефектов гемостаза [62]. В настоящее время переливание крови проводится на основании данных стандартных анализов и опыта врача [1-30]. Назначение антифибринолитических препаратов (методом исключения) как алгоритм лечения при нормальных показателях стандартных анализов и наличии кровотечения не позволяет устранить саму причину нарушения свертываемости крови.
Ограничения для проведения алгоритмов, основанных на данных тромбоэластографии и вращательной тромбоэластометрии. Если исследования (тромбоэластометрия и тромбоэластография) выполняют анестезиологи или сестринский персонал хирургического или травматологического отделений, возможны ошибки в проведении исследования, а также неточности в интерпретации результатов анализов. Поэтому необходимы совместные тренировки, обучающие занятия по контролю за качеством данных. Другим ограничением этих анализов является отсутствие надежности.
Будущие исследования в области неотложной медицины установят критические значения для прокоагулянтной терапии и переливания крови. Будут определены не только объем, но и место кровотечения. Следует добиваться использования этого метода не только анестезиологами, но и биологами, чтобы подтвердить данные об улучшении состояния больного и снижении стоимости манипуляций. Необходимо также выяснить, может ли данная схема лечения нарушения свертываемости крови, основанная на этих алгоритмах, предотвратить развитие коагулопатии у пациентов после проведения массивного переливания крови.
При отсутствии возможности определить нарушения функции тромбоцитов (при синдроме Виллибранда и употреблении антитромбоцитарных препаратов) рекомендуются более специфические тесты. Хотя тромбоэлас-тография является лабораторным исследованием, которое рекомендуется проводить для предоперационной оценки, авторы статьи считают, что тромбоэластография и вращательная тромбоэластометрия дают ограниченные результаты [31].

Препараты крови и гемостатические средства
Согласно международным рекомендациям и больничным соглашениям пациентам с массивными кровотечениями назначают эритроцитарную и тромбоцитарную массу, свежезамороженную плазму, концентраты факторов свертываемости крови (фибриноген, VII активированный рекомбинантный фактор) и гемостатические средства (антифибринолитические препараты, десмо-прессин). Фибриноген, как последний действующий агент системы свертываемости крови, очень уязвим при травмах, потому что достигает критического значения раньше других факторов свертываемости [14-40]. Переливание одного объема крови может привести к клинически значимому дефициту фибриногена [37, 40]. Назначение концентрата вирусинактивированного фибриногена быстро и эффективно устраняет его недостаточность (лучше, чем свежезамороженная плазма) [60]. В англо-американской литературе рекомендуется назначение криопреципитатов, которые содержат VII фактор, фактор Виллибранда и низкое количество фибриногена [68]. Некорректное переливание крови вызывает снижение фибриногена < 100 мг/дл или, согласно данным вращательной тромбоэластометрии, максимальную плотность тромба ЕХТЕМ < 50 мм и FIBTEM < 12 мм. Европейские исследователи считают, что показаниями к переливанию крови являются: ЕХТЕМ максимальная плотность тромба 55-60 мм и FIBTEM – 16-20 мм. В связи с динамической природой гемостатического эффекта критические значения выше у больных с травмой, чем у тех, кому предстоит пересадка печени, или у пациентов с заболеваниями сердца (ЕХТЕМ максимальная плотность тромба < 45 мм и FIBTEM < 8 мм) [69-70]. Если нет активного кровотечения, то значения еще ниже (ЕХТЕМ максимальная плотность тромба < 35 мм). Важно отметить, что для практического применения следует уточнить показания для назначения фибриногена и переливания тромбоцитарной массы (ЕХТЕМ и FIBTEM).
Восполнение фибриногена частично снижает коагулопатию, вызванную кристаллоидами и коллоидами (in vivo и in vitro) [71]. Применение тромбоэластографии и тромбоэластометрии показало, что введение фибриногена увеличивает плотность тромба даже при небольшом количестве тромбоцитов и нарушении их функции. Переливание 2,5 объемов крови может привести к существенной тромбоцитопении [40]. Эмпирическими показателями для переливания тромбоцитарной массы является количество тромбоцитов 50 000 (100 000) или ЕХТЕМ максимальная плотность тромба < 45 мм и FIBTEM < 12 мм. Следует также учитывать индивидуальный ответ (секвестрацию и выделение), поэтому рекомендации о фиксированном соотношении перелитой эритроцитарной и тромбоцитарной массы (0,5-0,8) бесполезны [41,73]. Профилактическое назначение переливания тромбоцитарной массы не предупреждает развития массивного кровотечения [74].
В отличие от свежезамороженной плазмы, концентрат протромбинового комплекса всегда доступен в травматологическом и хирургическом отделениях. Увеличение АЧТВ или времени свертываемости крови в 1,5-1,8 раза или ЕХТЕМ > 100 сек указывают на клинически значимый дефицит II, VII, IX, Х факторов свертываемости крови и являются показанием к ее переливанию. Одновременное назначение концентрата протромбинового комплекса и антитромбина не рекомендуется пациентам с травматическим кровотечением. Гепарин в концентрате протромбинового комплекса назначается пациентам с тромбоцитопенией, вызванной гепарином. Для увеличения уровня факторов свертываемости крови используют свежезамороженную плазму в дозировке > 20-30 мл/кг [60]. Ее профилактическое применение неэффективно [38, 73, 74]. Переливание свежезамороженной плазмы рекомендуется при недостаточности V фактора свертываемости крови, поскольку специфического концентрата не существует.
Эффективно назначение рекомбинантного активированного VII фактора свертываемости крови пациентам с травматическими поражениями. Физиологические дозы VII фактора (более 90 mг/кг массы тела болюсно) активируют тромбоциты и стимулируют формирование стабильного фибринового тромба. VII фактор свертываемости крови считается хорошим гемостатическим препаратом при массивной кровопотере во время оперативного вмешательства, однако следует определять оптимальное время для его введения. У пациентов с острым кровотечением данные о гемостазе неточны. Активация Х фактора свертываемости крови имеет хороший гемостатический эффект [75]. Данные тромбоэластографии, проведенные у пациентов с гемофилией, показали низкую активацию тканевого фактора [76]. При тромбоэластографии и тромбо-эластометрии эффект от введения VII фактора проявляется в виде уменьшения соотношений реакция/время свертываемости и время коагуляции/время образования тромба, а также увеличения соотношения максимальная амплитуда/максимальная плотность тромба [77]. Дополнительные параметры при проведении тромбоэласто-метрии и тромбоэластографии более чувствительны для определения эффекта VII фактора свертываемости крови, чем стандартные кинетические параметры [78]. Согласно последним данным, не следует использовать анализатор функции тромбоцитов PFA для контроля введения VII фактора у травмированных пациентов [77]. Снижение пролонгированного протромбинового времени и АЧТВ не указывает на эффект от введения VII фактора свертываемости крови. Перед введением универсального гемостатического средства VII фактора следует корректировать состояние системы свертываемости крови: уровень фибриногена должен составлять > 100 мг/дл, количество тромбоцитов – 50 000 (100 000) m/л относительно нормальное значение протромбинового времени и АЧТВ [30]. При острой коагулопатии введение VII фактора свертываемости может быть неэффективным. У пациентов, которым проводили усиленный контроль до и во время операции, затем может возникать тромботическое (тромбоэмболическое) состояние, инфаркт миокарда, эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен.
При назначении лечения пациентам с активным кровотечением следует учитывать все факторы, которые воздействуют на гемостаз. При массивном переливании крови и при коагулопатии разведения (при введении большого количества кристаллоидов и коллоидов) может развиваться недостаточность XIII фактора свертываемости, которую можно откорректировать введением его концентрата [79]. Контроль за уровнем XIII фактора помогает проводить его адекватное восполнение (благодаря проведению ЕХТЕМ анализа ex vivo).
У пациентов с врожденными дефектами системы свертываемости крови при травме или во время хирургического вмешательства возникает кровотечение, которое можно устранить только при восполнении специфических факторов (VIII, IX, фактора Виллибранда).
Перед вмешательством в систему коагуляции следует учесть все противопоказания.
Антифибринолитические препараты и десмопрессин используют как фармакологические средства, которые улучшают гемостаз и снижают побочные действия введенных препаратов крови. Апротинин блокирует активность разнообразных сериновых протеаз (плазмин, факторы свертываемости и ингибиторы), сохраняет функцию тромбоцитов. Он замедляет ускоренный фибринолиз и действие медиаторов воспаления. Аналоги лизина (трансэкзаминовая и аминокапроновая кислоты) блокируют активацию плазминогена. Метаанализ данных всех рандомизированных контролируемых исследований по трем основным медикаментозным стратегиям по снижению уровня постоперационных кровотечений (введение апротинина, аналогов лизина и десмопрессина) показал, что использование апротинина уменьшает уровень смертности у пациентов с заболеваниями сердца приблизительно в 2 раза по сравнению с плацебо [65]. Назначение антифибринолитических препаратов снижает частоту повторных вмешательств, а также количество пациентов, которым назначают аллогенные препараты крови [65]. При назначении антифибринолитических препаратов следует учитывать определенный риск [36]. Первоначально при нарушении свертываемости, подтвержденном результатами тромбоэластометрии и тромбоэластографии, необходимо скорректировать гиперфибринолиз, а также восполнить дефицит факторов свертываемости крови.
Десмопрессин (DDAVP) – аналог вазопрессина, который вызывает выделение фактора Виллибранда и VIII фактора свертываемости из эндотелиоцитов. Десмопрессин эффективен при незначительных кровотечениях в кардиохирургии, но не влияет на другие проявления [65]. У пациентов с массивным кровотечением можно определить врожденное или приобретенное нарушение функции тромбоцитов, синдром Виллибранда и предшествующее лечение антитромбоцитарными препаратами.
Поддержание адекватного гематокрита, перфузии тканей и предотвращение развития ацидоза – ключевые моменты в коррекции кровотечений. Эритроцитарную массу нужно переливать пациентам с физиологическим дефицитом, который является пагубным. Переливание эритроцитарной массы снижает время кровотечения у анемических больных с тромбоцитопенией (несмотря на присутствующую тромбоцитопению) [80]. Взятие свежей аутогенной цельной крови перед гепаринизацией и введение ее после кардиопульмонального шунтирования значительно улучшают состояние системы свертываемости крови у детей [81]. Эти данные подтверждают концепцию – минимальный гематокрит для оптимального гемостаза. Хотя значение оптимального гематокрита для поддержания гемостаза при массивном переливании остается неизвестным, но предположительно должно быть выше (> 30-35%), чем требуется для транспортировки кислорода.
Поддержание нормальной температуры тела при массивном кровотечении – также первоочередная задача для улучшения гемостаза. При наличии гипотермии и ацидоза заместительная терапия может улучшить гемостаз только до определенного уровня.
Данные большого ретроспективного исследования показали, что использование старого поколения гидрооксиэтилкрахмала в первичной кардиохирургии при кардиопульмональном шунтировании усиливает кровотечение и повышает потребность в переливании даже при введении меньших объемов (в отличие от рекомендаций производителя) [82]. В настоящее время рекомендуется использовать новые быстрораспадающиеся растворы гидрооксиэтилкрахмала или растворы желатина, которые незначительно влияют на плазматическую коагуляцию и функции тромбоцитов.

Исследование функции тромбоцитов
Широкое использование антитромбоцитарных препаратов в каждодневной клинической практике изменило современный подход по ведению пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Определение риска развития кровотечения, вызванного приемом этих средств, очень важно во время оперативного вмешательства [83, 84]. Проведение анализов функции тромбоцитов является первоочередным в предоперационном периоде, если у пациента история болезни отягощена наличием кровотечений в анамнезе [32, 34]. Данные тесты второстепенны у пациентов с активным кровотечением после проведения антитромбоцитарной терапии, с врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови, которым проводится экстракорпоральное кровообращение, а также, если тромбоэластометрия и стандартные анализы не указывают на определенный дефект свертываемости. До сих пор остается неопределенной связь между нарушениями функции тромбоцитов и развитием аномального кровотечения. Если врачи хирургического отделения (в том числе анестезиолог, который проходил обучение по ведению таких состояний) не могут назначить необходимое лечение, следует пригласить гематолога или специалиста по переливанию крови.
В настоящее время простого четкого метода для определения функции тромбоцитов не существует. Статические анализы (например, измерение β-тромбоглобулина) выявляют только определенный промежуток времени и не могут четко отобразить динамические процессы, которые возникают во время оперативных вмешательств. Динамические анализы, такие как определение времени кровотечения in vivo, показывают влияние тромбоцитов на формирование тромба в целом. Оценка времени кровотечения in vivo – один из старых методов, при котором определяется время от нанесения укола специальным приспособлением до остановки кровотечения. Время зависит от температуры, препаратов (катехоламинов), наличия сосудистых нарушений. Данное исследование неспецифично, плохо стандартизировано и не прогнозирует развитие кровотечения [85]. Время незакономерно увеличивается во время операции или переливания крови, не позволяет дифференцировать пациентов с кровотечением и без него [38, 73].
Некоторые современные исследования помогают определить реакцию тромбоцитов на введение агонистов. Анализатор функции тромбоцитов PFA позволяет измерять функцию тромбоцитов цитратной цельной крови. Аппарат измеряет функцию тромбоцитов с большой скоростью сдвига. Образец крови (800 mл) помещают в свободный резервуар, из которого он аспирирует через капиллярное и микроскопическое отверстие с мембраной, покрытой агонистами тромбоцитов, коллагеном и эпинеф-рином или аденозиндифосфатом (АДФ). Это приводит к прикреплению, активации и аггрегации тромбоцитов и формированию тромба. Время, которое требуется для закрытия отверстия, отображает функцию тромбоцитов, их реактивность, активность фактора Виллибранда и гематокрит [86]. Метод быстро определяет эффект аспирина и нарушения функции тромбоцитов перед оперативным вмешательством [32, 34, 87]. Среди пациентов, у которых в предоперационный период выявлено нарушение функции тромбоцитов, следует оценивать время закрытия PFA после введения десмопрессина (реакция на десмопрессин). У больных кардиохирургического отделения в некоторых исследованиях устанавливали соотношение предоперационного времени закрытия PFA и постоперационной кровопотери [88, 89]. Во время проведения исследования Medline по использованию PFA во время массивного переливания крови никаких характерных соотношений не обнаружено. Главными ограничениями проведения анализа с помощью PFА являются количество тромбоцитов (100 000 m/л) и гематокрит (> 30%).
Оптическая и импедансная агрегометрия тромбоцитов помогает оценить их реактивность с помощью измерения изменений в люминесценции или импенданции при стимуляции агонистами тромбоцитов. Данные исследования проводят в специализированных лабораториях обученный персонал. Необходимость приготовления плазмы с определенным количеством тромбоцитов значительно уменьшает распространенность использования метода оптической агрегометрии, которая является стандартом для определения функции тромбоцитов. Современная импендансная агрегометрия – значительный шаг вперед, она помогает избежать некоторых методологических проблем, особенно при использовании цельной крови, специальных кюветок, разнообразных коммерческих реагентов в стандартных концентрациях (коллаген, арахидоновая кислота, АДФ, активатор рецептора тромбина, ристоцетин) и системы автоматических пипеток. Данные методы предоставляют информацию для лечения активного кровотечения, успешно используются для прогнозирования кровопотери в кардиохирургии [90, 91]. Однако агрего-метрию нельзя проводить при малом количестве тромбоцитов, а также неизвестно о возможности использования метода при геморрагической тромбоцитопении.
В настоящее время применяется тромбоэластографический анализ. Цельная кровь, обработанная гепарином, тромбируется с помощью смеси рептилазы и активатора XII фактора свертываемости [92]. Максимальная амплитуда (MA_q) пропорциональна активации тромбоцитов и сравнивается с максимальной амплитудой (MA_АДФ/АК) тромбиновой крови при дополнительной активации АДФ и арахидоновой кислотой, а также с максимальной амплитудой цитратной крови, активизированной каолином и гепариназой. Реактивность тромбоцитов рассчитывается по формуле:

МА% = 100 х [(МА_АДФ/АК – МА_q) / (МА_{каолин/гепариназа} – МА_q)].

Данный метод исследования рекомендован для контроля свертываемости крови при отмене клопидогреля и противовоспалительных препаратов перед операцией [93].

Список литературы находится в редакции.

Minerva Anestesiologica 2007; 73 (7-8).