Антибіотикопрофілактика та антибіотикотерапія у постраждалих із поєднаною травмою

В останні десятиліття спостерігається суттєве збільшення числа тяжких множинних і поєднаних травм із високим рівнем летальності, яка може становити від 15 до 50%. Значна частина постраждалих потребує проведення оперативного втручання на різних анатомічних ділянках. При цьому тактика лікування такого контингенту повинна бути спрямована на максимальне зменшення післяопераційних ускладнень, зокрема інфекційних. Одним з важливих методів попередження розвитку інфекційних ускладнень є антибіотикопрофілактика (АП) [1, 3].

Хірургічна АП — це попередження інфекцій, що виникають внаслідок хірургічних або інших інвазивних втручань або мають прямий зв'язок з ними, а не лікування фонової інфекції, на усунення якої спрямоване втручання. Суть АП полягає в досягненні необхідних концентрацій антибіотиків у тканинах до моменту їх можливої мікробної контамінації та підтримка цього рівня протягом проведення оперативного втручання і перших 3–4 годин після нього.

Доведено, що профілактичне призначення антибіотиків знижує частоту післяопераційних ускладнень з 40–20% до 5–1,5% [2]. При цьому мають значення:

• ступінь бактеріальної контамінації рани, вірулентність і токсичність збудника;
• стан рани (наявність сторонніх предметів, дренажів, згустків крові й омертвілих тканин, недостатнє кровопостачання);
• стан хворого (цукровий діабет, лікування стероїдами, імунодепресія, ожиріння, пухлинна кахексія, вік);
• технічні фактори (передопераційна підготовка, оперативна техніка, тривалість операції, якість асептики).

Вирішальними для розвитку інфекції є перші 3–6 годин з моменту потрапляння бактерій у рану, протягом яких відбувається їхнє розмноження й адгезія на компетентних клітинах хазяїна, що є пусковим механізмом для початку інфекційно-запального процесу в рані. Застосування антибіотиків після закінчення цього терміну є запізнілим, а продовження їхнього введення після закінчення операції у більшості випадків є зайвим і не приводить до подальшого зниження відсотка інфікування рани, оскільки профілактична роль цих засобів полягає в основному у зменшенні граничної концентрації бактерій у рані і перешкоді їхній адгезії.

При проведенні АП використовують класифікацію хірургічних ран за ступенем інтраоперційної мікробної контамінації [1]:
клас І — чисті, неінфіковані операційні рани, в ділянці яких немає запалення, без проникнення в грудну, черевну порожнини, без контакту із сечостатевими шляхами; такі рани закриваються первинним натягом і, у разі необхідності, дренуються закритим дренажем; до них можна віднести операційні розрізи з приводу непроникаючої травми, якщо дотримано вищевказаних умов;
клас ІІ — умовно чисті рани; операційні рани з певним доступом до дихальної, травної та сечостатевої систем без значної контамінації (операції на жовчовивідних шляхах, піхві, ротоглотці, якщо не було ознак інфекції й порушень правил асептики під час операційного втручання);
клас ІІІ — контаміновані рани; відкриті свіжі травматичні рани; крім того, у цю категорію входять операційрі розтини із серйозними порушеннями правил асептики в ході операції (наприклад, відкритий масаж серця) або значним витоком вмісту із травного каналу, а також розрізи, при яких виявляються ознаки гострого негнійного запалення;
клас ІV — брудні, інфіковані рани; старі травматичні рани із нежиттєздатними тканинами, а також післяопераційні рани, в ділянці яких уже була інфекція або відбулася перфорація кишки.

У таблиці наведені мікроорганізми, які найчастіше висіваються з рани [5].

З огляду на можливість негативного впливу антибіотиків на організм їхнє профілактичне застосування має обмежуватися лише такими ситуаціями, при яких є обґрунтований ризик виникнення ранової інфекції. При чистих (асептичних) ранах на післяопераційні ускладнення доводиться не більше 1–4% випадків, тому антибіотики призначають тільки тоді, коли розвиток інфекції може звести нанівець ефект складного оперативного втручання або являти загрозу для життя і здоров'я хворого. До таких втручань, зокрема, належать [5]:
• великі ортопедичні операції;
• реконструктивні операції на кістках із використанням металоконструкцій;
• відновлювальні операції на судинах кисті, стопи;
• будь-які чисті операції тривалістю понад 3 години.

Як показує аналіз, при ретельному дотриманні асептики вже на першій хвилині після розрізу у 8% випадків чиста рана може стати контамінована мікробами; до кінця першої години операції цей показник досягає 18%, під час першої перев'язки майже у половини (47,8%) хворих із поверхні рани висівають бактерії.

При умовно чистих ранах, пов'язаних із плановими операціями на органах черевної, грудної порожнин і малого тазу, частота післяопераційних ускладнень досягає 7–9%, що є показанням до проведення АП.

Усі травматичні рани належать до бактеріально забруднених — частота раньової інфекції досягає 25% і більше. Введення антибіотиків при травмі слід починати якомога раніше, а тривалість їх застосування обмежена 48–72 годинами, якщо перебіг захворювання не вимагає продовження антибіотикотерапії. При цьому рекомендується контролювати ступінь контамінації рани шляхом кількісного визначення вмісту в ній мікробних тіл (критичним вважається рівень бактеріального забруднення 100 тис. мікробних клітин на 1 г тканини).

Слід пам'ятати, що профілактичне застосування антибіотиків без хірургічної обробки травматичної рани не гарантує виліковування від ранової інфекції, а видалення некротизованих тканин у перші 6 годин після травми навіть без АП знижує частоту нагноєнь із 40 до 14,7% [3].

При травмах із ушкодженням різних органів доведена доцільність коротких (3–4 дня) профілактичних курсів лише у разі:
• проникаючої травми живота, якщо встановлено або передбачається ушкодження порожнистих органів, особливо товстої кишки;
• відкритих переломів великих кісток.

Профілактична ефективність антибіотиків не встановлена при травмах головного мозку, щелепно-лицьової ділянки, органів грудної клітки (у тому числі ускладнених пневмо- і гемотораксом), невеликих травмах кисті, при травматичному шоці.

При операціях на інфікованих (брудних) ранах із вмістом гною, перфорованих органах або старих травматичних ранах (при яких частота післяопераційних ускладнень досягає 40%), необхідною є АП із призначенням препаратів перед хірургічним втручанням, під час його проведення та у післяопераційний період під бактеріологічним контролем стану рани.

З метою отримання максимального ефекту АП слід дотримуватися низки рекомендацій [1].
1. АП є необхідною для всіх операцій, при яких у клінічних дослідженнях доведено зниження частоти інфекційних ускладнень в результаті її застосування, а також для операцій, при яких виникнення ускладнень призведе до катастрофічних наслідків.
2. Для АП доцільно використовувати безпечні й недорогі препарати, що мають бактерицидну дію проти більшості найбільш імовірних для даної операції контамінуючих організмів.
3. Час введення початкової дози антимікробного засобу визначається так, щоб була забезпечена бактерицидна концентрація препарату в сироватці й тканинах до моменту розрізу шкіри.
4. Слід підтримувати терапевтичні рівні концентрації антимікробного препарату в сироватці й тканинах під час усієї операції та протягом декількох годин після того, як рана закрита в операційній; оскільки всі хірургічні рани містять зсілу кров, важливою є підтримка терапевтичної концентрації препарату не тільки в тканинах, але й у сироватці.

За тривалістю розрізняють 4 схеми АП [1]:
• профілактика однієї дози (під час премедикації; 2-гу дозу вводять тільки у разі, якщо операційне втручання триває більше 3 годин);
• надкоротка (під час премедикації, потім 2–3 дози препарату протягом доби);
• короткочасна (за 1,5–2 години до операції й протягом 48 годин після операції);
• тривала (за 12 годин і більше до операції й кілька днів після операції).

Численні клінічні й експериментальні спостереження показали перевагу профілактики за схемами однієї дози та надкороткої. Така тактика є цілком ефективною, знижує ймовірність побічних дій антибіотиків, обмежує можливість розвитку стійкості бактерій до хіміопрепаратів, забезпечує більш низьку вартість лікування. Це пояснюється тим, що профілактичне застосування антибіотика задовго до операції або більше 48 годин у післяопераційний період призводить до порушення біоценозу травного каналу і колонізації верхніх його відділів мікрофлорою товстої кишки з можливим розвитком ендогенної інфекції шляхом бактеріальної транслокації умовно-патогенної флори через лімфатичну систему відділів тонкої кишки. Крім того, зростає небезпека виникнення суперінфекції за рахунок селекції антибіотикорезистентних штамів. Тому антибіотик варто вводити хворому у відповідній дозі безпосередньо за 10–15 хвилин до початку операції (внутрішньовенно під час наркозу) або за 40–60 хвилин до втручання (внутрішньом'язово) з наступними повторними ін'єкціями за показаннями.

Результативність АП багато в чому залежить від правильного вибору антибіотика. Рекомендовано керуватися такими положеннями [4]:
• не застосовувати без особливих показань антибіотики широкого спектру дії, які використовуються для лікування хірургічної інфекції (цефалоспорини 4-го покоління, карбопенеми, фторхінолони, уреїдопеніциліни: азло-, мезло- і піперацилін);
• не використовувати препарати з бактеріостатичною дією (тетрацикліни, хлорамфенікол, сульфаніламіди);
• не призначати токсичні антибіотики (аміноглікозиди, поліміксини);
• слід враховувати, що деякі антибіотики (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, уреїдопеніциліни) можуть впливати на систему згортання крові й підсилювати кровотечу;
• недоцільно застосовувати антибіотики з коротким періодом напіввиведення (бензилпеніцилін, ампіцилін);
• небажано використовувати антибіотики, що сприяють швидкому розвитку резистентності бактерій (карбеніцилін, тикарцилін, піперацилін, азлоцилін);
• при тривалості операції, яка більше ніж удвічі перевищує період напіввиведення препарату, рекомендується повторне його введення; при тривалості операції більше 6–7 годин доцільно використовувати антибіотики із тривалим періодом напіввиведення (наприклад, цефтріаксон).

У червні 2004 року опубліковані рекомендації робочої групи з розробки керівництва щодо попередження хірургічної інфекції (surgical infection prevention guidelines writers workgroup), які ґрунтуються на аналізі всіх раніше опублікованих рекомендацій. Основними їх положеннями є [4]:
• інфузію антибактеріального препарату слід починатися за 60 хвилин до операційного розрізу;
• АП не повинна тривати більше 24 годин після оперативного втручання;
• у разі використання цефалоспоринів необхідно виключити наявність алергічних реакцій на β-лактамні антибіотики в анамнезі. Однак при наявності алергії на β-лактами в анамнезі можуть бути використані шкірні проби та інші методи діагностики;
• дозу антибактеріального препарату визначають на підставі даних про масу тіла пацієнта або індекс маси тіла; повторну дозу вводять при тривалості операції, що удвічі перевищує період напіввиведення препарату;
• при алергії на β-лактами рекомендуються кліндаміцин з гентаміцином або ципрофлоксацин.

Препарати, що використовуються для профілактики ранової інфекції, повинні відповідати наступним критеріям:
• мати високу бактерицидність до мікрофлори, яка може бути у рані;
• доза, фармакокінетика і спосіб застосування повинні гарантувати високу концентрацію в оперованих тканинах;
• бути малотоксичними і давати мінімум побічних дій;
• мати активність проти стафілококів (найбільш часто зустрічаються в операційній рані).

Серед багатьох груп антибіотиків цефалоспорини найбільше відповідають переліченим вимогам, тому що мають широкий спектр бактерицидної дії, який включає пеніцилінназопродукуючі стафілококи, значний інтервал між терапевтичною й токсичною дозами. До числа основних їх недоліків відносяться [2, 4]:
• неефективність при ентерококовій інфекції
• погане проникнення через гематоенцефалічний бар'єр (за винятком деяких цефалоспоринів 3-го покоління);
• можливе збільшення нефротоксичності в комбінації з аміноглікозидами.

Для профілактики інфекційних ускладнень звичайно використовують цефалоспорини 1-го (цефазолін) і 2-го (цефуроксим і цефамандол) поколінь, з яких цефуроксим має переваги перед цефазоліном за спектром дії на грамнегативні бактерії (E. coli, Klebsiella spp., P. mirabilis), а перед цефамандолом — за терміном циркулювання в організмі (період напіввиведення — 1,3 і 0,5 години відповідно). Цефалоспорини 3-го покоління з цією метою застосовують рідко (за винятком цефтріаксона — препарату пролонгованої дії, який вводять одноразово у добовій дозі), тому що вони у 2–4 рази менш активні відносно стафілококів і у кілька разів дорожчі за препарати 1-го й 2-го поколінь. Однак ці цефалоспорини є незамінними в терапії при важких і змішаних інфекціях, зумовлених грамнегативною флорою.

Профілактику вважають неефективною, якщо в ділянці первинного розрізу відбувається розвиток інфекції, а також у разі невиправданого застосування антибіотиків протягом 4 тижнів після первинної операції. Інфекцію у віддалених ділянках (наприклад, пневмонію, інфекцію сечовивідних шляхів та інше) не розглядають як неефективність АП.

Слід зазначити, що:
• широке застосування антибіотиків із профілактичною метою неминуче призводить до селекції резистентних штамів і підвищує ймовірність виникнення суперінфекції в оперованих хворих; цей ризик можна звести до мінімуму, якщо антибіотик застосовується безпосередньо перед операцією, а не задовго до її початку, і використовується менше 24 годин у післяопераційний період; така тактика є виправданою і з економічних позицій;
• для профілактики ранової інфекції й антибіотикотерапії бажано уникати застосування тих самих антибіотиків.

АП не виключає необхідність дотримання правил асептики під час оперативного втручання.

Тактика раціональної антибактеріальної терапії передбачає [1]:
• правильний вибір препаратів з урахуванням природної та набутої стійкості виявлених або передбачуваних (до одержання результатів бактеріологічного дослідження) збудників;
• застосування оптимальних доз для досягнення терапевтичної концентрації у вогнищі інфекції;
• оптимальні способи і кратність введення препаратів;
• адекватну тривалість курсів лікування;
• обґрунтовану ритмічну зміну антибіотиків або призначення їх у припустимих комбінаціях, що підсилюють терапевтичний ефект.

Знання етіологічної структури ранової інфекції при різних формах перебігу й локалізації процесу та головних характеристик антибіотиків є основою для проведення емпіричної (у тому числі комбінованої) антимікробної терапії до виділення збудника. Наступна корекція лікування здійснюється з урахуванням характеру виділеної мікрофлори та її чутливості до антибіотиків. Якщо є вибір, перевагу віддають препаратам першого ряду, які при необхідності заміняють антибіотиками резерву або препаратами другого ряду за показаннями.

Так, наприклад, у разі відкритих переломів з ознаками нагноєння рани призначають комбіновану терапію до виділення збудника, виходячи з положення про провідну роль стафілококів і високу питому вагу мікробних асоціацій при післятравматичних інфекціях. У даному випадку використовують гентаміцин (4,5 мг/кг на добу) разом із оксациліном (4–6 г/добу), цефазоліном (3 г/добу) або лінкоміцином (1200–1800 мг/добу) — при високому ризику розвитку анаеробної інфекції.

При інфікуванні післяопераційних ран можливі різні варіанти емпіричної антибіотикотерапії залежно від тяжкості перебігу ранової інфекції й особливостей формування резистентності бактерій до антибіотиків в умовах конкретного стаціонару. При інфекціях м'яких тканин без ознак сепсису препаратами вибору можуть бути цефазолін, ампіцилін з оксациліном, а препаратами резерву — макроліди, ципрофлоксацин окремо або у поєднанні з ампіциліном або лінкоміцином (так само як і комбінація останнього з аміноглікозидами). При сепсисі до виділення збудника частіше використовують комбіновану терапію: оксацилін + аміноглікозид (краще нетилміцин або амікацин, оскільки число резистентних до гентаміцину збудників ранової інфекції неухильно зростає); ципрофлоксацин + лінкоміцин (або кліндаміцин); або починають із монотерапії карбопенемами (меропенем або імепенем).

Для правильного трактування результатів бактеріологічного аналізу необхідно пам'ятати, що [4]:
• пеніциліназопродукуючі стафілококи (стійкі до бензилпеніциліну) резистентні до амінопеніцилінів (ампіциліну й амоксициліну), карбоксипеніцилінів (карбеніцилін і тикапцилін), уреїдопеніцилінів;
• стафілококи, стійкі до метациліну й оксациліну, резистентні до всіх β-лактамних антибіотиків (включаючи цефалоспорини) і, як правило, стійкі до аміноглікозидів і лінкозамінів;
• якщо стафілококи стійкі до кожного з аміноглікозидів, призначати ці препарати недоцільно, тому що швидко розвивається стійкість до всіх антибіотиків цієї групи;
• для грамнегативних бактерій стійкість до аміноглікозидів є частково перехресною: мікроби, стійкі до гентаміцину (тобраміцину), є чутливими до нетилміцину, амікацину, але не навпаки.

Таким чином, знання спектру антимікробної дії антибіотиків і здійснення моніторингу антибіотикорезистентності збудників ранової інфекції є основою правильного застосування антимікробних препаратів у клініці, а для прогнозування клінічного ефекту антибіотиків при проведенні етіотропної терапії необхідно враховувати їхню ймовірну концентрацію у вогнищі інфекції й накопичені дані про результати застосування препарату для лікування конкретних інфекцій.

Література

1. Зубков М.Н. Антибиотикопрофилактика и антибиотикотерапия гнойных осложнений в травматологии и ортопедии // Ортопедия и травматология. — 2006. — № 6. — С. 12–18.
2. Andrews W.W., Hauth J.C., Cliver S.P. et al. Randomized clinical trial of extended spectrum antibiotic prophylaxis with coverage for Ureaplasma urealyticum to reduce post-cesarean delivery endometritis // Obstetrics and Gynecology. — 2003. — V. 101, № 6. — Р. 1183–1189.
3. Bolon M.K., Morlote M., Weber S.G. et al. Glycopeptides are no more effective than beta-lactam agents for prevention of surgical site infection after cardiac surgery: a meta-analysis // Clin Infect Dis. — 2004. — V. 38, № 10. — Р. 1357–1363.
4. Bratzler D.W., Houck P.M. For the Surgical Infection Prevention Guidelines Writers Workgroup. Antimicrobial Prophylaxis for Surgery: An Advisory Statement from the National Surgical Infection Prevention Project // Clin Infect Dis. — 2004. — V. 38. — Р. 1706–1715.
5. Mangram A.J., Horan T.C., Pearson M.L. et al. Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Guideline for prevention of surgical site infection, 1999. Hospital Infection Control Practices Advisory Committee // Infect Control Hosp Epidemiol. — 1999. — V. 20, № 4. — Р. 250–280.