Современные подходы к лечению язвенной болезни 

Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки является ярким примером того, как фундаментальные открытия в области медицины позволяют полностью пересмотреть существующие представления о лечении и вылечивании заболевания, которое ранее считалось хроническим. 
На протяжении многих десятков лет ЯБ ввиду своей высокой распространенности (10-15% взрослого населения), хронического рецидивирующего течения и высокого уровня осложнений считалась одной из наиболее актуальных проблем гастроэнтерологии. До недавнего времени ни один из существовавших методов лечения не обеспечивал ее полного вылечивания. Хотя применение самых сильных кислотоснижающих препаратов – ингибиторов протонной помпы (ИПП) – при курсовом лечении сопровождалось почти 100% рубцеванием язв, все равно в течение ближайшего года они рецидивировали в 60-80% случаев [7]. 
Хронический рецидивирующий характер течения ЯБ у большинства больных был связан с тем, что вплоть до середины 90-х годов прошлого века до конца не были ясны основные причины возникновения и рецидивирования пептических язв. Поэтому этиологическое лечение почти не применялось.
В настоящее время в этом вопросе практически расставлены все точки над «i». Четко установлено и доказано, что пептические язвы в гастродуоденальной зоне могут возникнуть по многим причинам. Общепризнаны четыре основные причины пептических язв: 
• инфекция Helicobacter pylori (Нр); 
• пептические язвы вследствие приема медикаментов, в первую очередь аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов; 
• язвы при патологической гиперсекреции (при гастриноме, гиперкальциемии, идиопатических гиперсекреторных состояниях и др.); 
• смешанные [7, 12, 23]. 
Выдающееся открытие инфекции Нр, за которое в 2005 г. австралийским ученым Б. Маршаллу и Р. Уоррену была присуждена Нобелевская премия по медицине, и внедрение принципиально новых видов терапии полностью изменили существовавшие представления как о причинах и механизмах возникновения ЯБ, так и о возможностях ее лечения и вылечивания терапевтическим путем. В настоящее время твердо установлено, что Нр-инфекция, в первую очередь ее вирулентные штаммы СаgА и VacA, играет решающее значение в возникновении и рецидивировании более 95% всех дуоденальных язв и около 70% язв желудка [12, 16, 22]. 
Уже первые контролируемые исследования показали, что антихеликобактерная терапия (АХТ) оказывает не только язвозаживляющий эффект, но и резко снижает число рецидивов и осложнений, то есть меняет весь естественный ход течения ЯБ.
В двойном слепом рандомизированном контролируемом плацебо исследовании E. Hentschel et al. изучали уровень рецидивов дуоденальных язв у больных после эрадикации Нр-инфекции и без таковой [10]. Оказалось, что в течение года рецидивы отмечались всего у 2% Нр-негативных больных по сравнению с 85% у Нр-позитивных пациентов (p < 0,001). В двойном слепом рандомизированном мультицентровом исследовании, проведенном 
S. Miehlke, E. Bayerdorffer, L. Lehn et al., обнаружено, что у Нр-негативных пациентов после эрадикации рецидивы дуоденальных язв в течение года не развивались вообще, двух лет – у 7% больных, причем все они оказались Нр-позитивными [21]. В то же время среди больных, у которых дуоденальные язвы зажили после лечения омепразолом, рецидивы в течение года возникли у 52%, двух лет – у 76% больных (p < 0,001). Двойное слепое рандомизированное контролируемое плацебо мультицентровое исследование, проведенное R. Logan et al. на 148 больных, показало, что рецидивы дуоденальных язв в течение года зарегистрированы у 
6% больных, получавших омепразол (40 мг 1 раз в день) и кларитромицин (500 мг 3 раза в день), по сравнению с 
76% больных, которым назначали омепразол и плацебо вместо кларитромицина (p < 0,001) [15]. В двойном слепом рандомизированном исследовании K. Bardhan et al. было показано, что рецидивы дуоденальных язв на протяжении 
24 месяцев наблюдения после лечения ранитидин висмут цитратом (400 мг 2 раза в день) в сочетании с кларитромицином (250 мг 4 раза в день) наблюдались у 7% больных по сравнению с 44% рецидивов, отмеченных у больных, леченных такими же дозами ранитидин висмут цитрата с плацебо вместо кларитромицина (p < 0,001) [15]. В известном двойном слепом мультицентровом исследовании GU-MACH изучали заживление и частоту рецидивов желудочных язв после различных режимов лечения (омепразолом, омепразолом в сочетании с амоксициллином, омепразолом с амоксициллином и метронидазолом) [18, 19]. За 6 месяцев наблюдения рецидивы были у 20% больных 1-й группы, у 10% – 2-й группы и их не было, у больных 3-й группы (р < 0,001). В мультицентровом исследовании Munich Duodenal Ulcer Trial изучали частоту возникновения рецидивов дуоденальных язв после эрадикации 
Нр-инфекции в течение пяти лет [20]. Наблюдения за больными показали, что рецидивы в течение этого срока возникли у 9% пациентов, у которых была достигнута 
эрадикация, и 81,7% больных, которые оставались 
Нр-позитивными (р = 0,001). Рандомизированное двойное исследование DU-MACH, целью которого было изучение частоты рецидивов дуоденальных язв после тройной терапии омепразолом в сочетании с кларитромицином и метронидазолом или амоксициллином, показало, что на протяжении 6 месяцев после применения тройной терапии и заживления язв рецидивы возникли у 9,8% больных, после монотерапии омепразолом их частота за то же время составила 52% (р < 0,001) [28]. 
Мы привели наиболее известные исследования, опубликованные в солидных научных гастроэнтерологических изданиях. На самом деле число таких работ значительно больше. 
Именно с учетом данных вышеприведенных исследований и был сформулирован сначала первый, а затем – 
второй и третий Маастрихтские консенсусы по диагностике и лечению заболеваний, связанных с Нр-инфекцией 
[4, 24]. В Маастрихтском консенсусе 2 (2000) все результаты были впервые представлены с учетом данных доказательной медицины. Согласно рекомендациям, изложенным в Маастрихтских консенсусах 2 (2000) и 3 (2005), которые в настоящее время обязательны для стран Евросоюза, единственным показанием для обязательного проведения 
эрадикации Нр-инфекции, которое имеет первый уровень доказательности, являются все неосложненные и осложненные Нр-позитивные дуоденальные или желудочные язвы в активной или неактивной фазе. То есть больной с активной пептической язвой или наличием ЯБ в анамнезе должен быть обследован на наличие Нр-инфекции и вылечен консервативным путем. Только такой подход способен предупредить возникновение рецидивов ЯБ, которые нередко (примерно в 20% случаев) проявляются такими серьезными хирургическими осложнениями, как язвенные кровотечения, перфорации, пенетрации или стенозирование [1, 2, 5-7, 10, 20, 25, 26].
В Украине и странах Восточной Европы, как минимум, девять из десяти пептических язв связаны с Нр-инфекцией, проведение этиологической АХТ у таких больных в подавляющих случаях приводит к выздоровлению. Успехи АХТ при неосложненной и/или осложненной язвенной болезни в настоящее время переубедили даже самых закоренелых скептиков. Ее необходимость уже не является предметом каких-либо дискуссий. 
Современная схема терапии, рекомендуемая Маастрихтскими консенсусами 2 (2000) и 3 (2005), известная как тройная терапия, основана на применении двух антибиотиков и ИПП в стандартной дозе дважды в день коротким семидневным курсом [4]. К сожалению, к двум из трех ключевых антибиотиков – метронидазолу и кларитромицину – существует первичная или приобретенная 
резистентность, главным механизмом развития ее у Нр является мутация. Если штаммы Нр, стойкие к макролидам, сегодня распространены в основном в странах 
Западной Европы, то резистентные к метронидазолу штаммы встречаются во всех странах мира. Первичная резистентность к метронидазолу колеблется в пределах 
6-40% у европейцев и до 80% в странах Африки (Заир, Буркина-Фасо). Частота первичной резистентности к кларитромицину значительно меньше (в среднем до 5%), хотя в некоторых странах она достигает 15-20%. Cчитается, что если существует резистентность Нр к метронидазолу, то высока вероятность резистентности и к другим нитроимидазолам, в частности к орнидазолу. Первичной резистентности к амоксициллину практически не существует [22, 27]. Вторичная резистентность к метронидазолу выявляется в 60-70%, кларитромицину – в 30-50% случаев. 
Наличие первичной или вторичной резистентности к антибактериальным препаратам – важнейший фактор неудачной эрадикации Нр-инфекции. Он обязательно должен учитываться при планировании АХТ. Вторым установленным важным фактором неудачного лечения является несоблюдение больным врачебных рекомендаций (эта вероятность уменьшается при краткосрочном семи-дневном курсе лечения) [6, 7, 22]. 
Как известно, до настоящего времени ни один анти-микробный режим в контролируемых исследованиях не обеспечил 100% уровня эрадикации. Средний общеевропейский уровень эрадикации Нр при применении тройной терапии составляет 80%, поэтому при неудачном результате первой линии лечения клиницисты сразу должны планировать вторую линию, наиболее оптимальной из которых является четвертная терапия (ИПП, висмут, тетрациклин и метронидазол). Рекомендуемые на сегодняшний день способы лечения Нр-инфекции представлены в таблице [4, 6].
Рекомендуемая схема второй линии обычно успешна при первичной неэффективности схем с кларитромицином, но не всегда при первичной неэффективности схем с метронидазолом, поэтому выбор ее всегда зависит от первоначального лечения. При первоначальном использовании схемы с кларитромицином в качестве второй линии лечения методом выбора является метронидазол-содержащий режим. Неотъемлемым следствием такой терапевтической стратегии является то, что при первоначальном лечении нежелательно комбинировать кларитромицин и метронидазол [4]. 
Выбор между амоксициллином или метронидазолом также достаточно сложен. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности диарея, чаще отмечаются при назначении амоксициллина 
(20 против 10%). Однако даже несмотря на это, его применение является методом выбора в регионах, где часто встречаются стойкие к метронидазолу штаммы Нр. По мнению большинства гастроэнтерологов, первичную тройную терапию с метронидазолом можно применять только в тех странах или регионах, где уровень резистентности к метронидазолу не превышает 15% [6]. 
Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что в Украине средний уровень метронидазол-резистентности находится на уровне 35-40%, кларитромицин-резистентности – 3,5-4,8%. Исходя из этого, применение в качестве первой линии ахт любых схем тройной терапии, включающих нитроимидазолы (метронидазол или орнидазол), следует считать нецелесообразным. Базовым антибиотиком во всех случаях должен быть кларитромицин.
Второе Маастрихтское соглашение подчеркивает, что при неосложненной ЯБ двенадцатиперстной кишки после проведения курса эрадикационной терапии нет необходимости продолжать антисекреторную терапию. Однако большинство врачей-практиков после тройной терапии на основе ИПП обычно назначают долечивание антисекреторным препаратом (ИПП или Н₂-гистаминоблокатор) в стандартной дозе в течение двух недель (при язвах двенадцатиперстной кишки) или трех-шести недель (при язвах желудка). Мы также придерживаемся этой тактики. 
Контроль за эрадикацией Нр-инфекции желательно проводить путем неинвазивного ¹³С-дыхательного теста. При успешной эрадикации и отсутствии клиники контрольную эндоскопию при локализации язвы в двенадцатиперстной кишке проводить не следует, поскольку после эрадикации Нр дуоденальная язва практически всегда заживает, а возможность ятрогенной реинфекции сохраняется. Клинический опыт показывает, что вероятность рецидива у больных после успешной первичной эрадикации Нр не превышает 1-2% в развитых странах. Причем рецидивы чаще связаны либо с неполной эрадикацией, либо с реинфекцией (в развитых странах – редко), либо с воздействием другого этиологического фактора (чаще при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов), либо имеет место сочетанная этиология пептической язвы. 
В случае, если эрадикация Нр не наступила, несмотря на заживление язвы, при отсутствии дальнейшего лечения рецидив дуоденальной язвы в течение ближайших месяцев обычно возникает у 50-70% больных. При локализации язвы в желудке для подтверждения ее заживления обязательно проводят контрольную эзофагогастродуоденоскопию, при необходимости – с повторными множественными биопсиями.
При отсутствии эрадикации после первоначальной ахт рекомендуется вторая резервная линия лечения – четвертная терапия (квадротерапия).
Таким образом, основной терапевтической стратегией лечения ЯБ является лечение путем эрадикации Нр-инфекции. Имеющийся более чем 10-летний международный клинический опыт (результаты были представлены выше) показал, что успешная эрадикация Нр-инфекции позволяет практически полностью отказаться от хирургического лечения неосложненных язв, а также в десятки раз снижает риск возникновения рецидивов и осложнений ЯБ, создавая реальные условия для ее полного вылечивания. Таким образом, хеликобактерная концепция возникновения и течения ЯБ блестяще проявила себя на практике.
В тех случаях, когда Нр-инфекция отсутствует, лечение Нр-негативных пептических язв желудка или двенадцатиперстной кишки рекомендуется проводить путем 
монотерапии современными кислотоснижающими препаратами. В настоящее время доказано, что для эффективного заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки необходимо, чтобы внутрижелудочный рН был выше 3,0 на протяжении 16-18 часов в сутки. При таком уровне интрагастрального рН индекс заживления дуоденальных язв в течение первого месяца приближается к 100%, заживление доброкачественных пептических язв желудка в течение этого же периода времени – к 90%. Многочисленные контролируемые исследования эффективности применения различных антисекреторных средств показали, что наиболее эффективные противоязвенные препараты – ИПП (омепразол, эзомепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол). При их применении в стандартных дозах (омепразол или эзомепразол 20 мг, ланзопразол 30 мг, пантопразол 40 мг 1 раз в день) более 95% дуоденальных язв заживает на протяжении 3-4 недель, более 90% доброкачественных язв желудка – 4-8 недель. При отсутствии эффекта (или недостаточном эффекте) рекомендуется терапия локально действующими препаратами – сукральфат (2 таблетки 4 раза в день) или коллоидный субцитрат висмута (по 1 таблетке 4 раза в день) в течение 2-4 недель.
Таким образом, на сегодняшний день основными научно обоснованными стратегиями лечения ЯБ являются: терапия путем эрадикации Нр и подавление кислотной секреции [6]. Все остальные методы лечения неосложненных пептических язв, включая эндоскопические методы, рефлексотерапию, магнитно-резонансную терапию и другие немедикаментозные способы терапии, представляют лишь исторический интерес. Хирургическое лечение пептических язв должно проводиться только в осложненных случаях. 
На наш взгляд, уже давно пришло время, когда врачи-практики и научные работники при выборе различных методов лечения должны основываться не на собственном клиническом опыте и каких-либо бездоказательных предпочтениях, а на данных доказательной медицины, апробированных и доказавших свою эффективность в мультицентровых контролируемых исследованиях. Организаторам здравоохранения, в свою очередь, необходимо пересмотреть имеющиеся директивные документы, касающиеся обследования и лечения пациентов с ЯБ, с позиций сегодняшнего дня, чтобы кардинальным образом улучшить результаты терапии и качество жизни этой большой группы пациентов. 

Литература

1. Bayerdoffer E., Miehlke N., Lehn N. et al. Cure of gastric ulcer disease after cure of Helicobacter pylori infection – German gastric ulcer study // European Journal of Gastroenterology&Hepatology. – 1996. – Vol. 8. – P. 343-349.
2. Bell G., Bate C., Axon A. et al. Symptomatic and endoscopic duodenal ulcer rates 12 month following Helicobacter pylori eradication treatment with omeprazole and amoxicillin with or without metronidazole // Aliment Pharmacol Ther. – 1996. – Vol. 10. – P. 637-44.
3. Burget D., Chiverton S., Hunt R. Is there an optimal degree of acid supression for healing of duodenal ulcers? // Gastroenterology. – 1990. – Vol. 99. – P. 345-351. 
4. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: The Maastricht 2-2000 Consensus Report, September, Rome. – 2000.

Полный список литературы, включающий 28 пунктов, находится в редакции.