Антибиотикотерапия при тяжелом сепсисе и септическом шоке 

В настоящей публикации речь пойдет об особенностях использования антибиотиков: гликопептидов, оксазолидинонов, линкозамидов и фторхинолонов.

Гликопептиды
Фармакокинетика
Гликопептиды представлены двумя антибиотиками – ванкомицином и тейкопланином. Оба они выводятся преимущественно почками. Ванкомицин оказывает нефротоксическое действие, частота которого снижается при проведении терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) [1]. Под ТЛМ понимают определение концентрации препарата в крови в различные промежутки времени после введения в организм для соотнесения ее с терапевтическим диапазоном и разработки рекомендаций по коррекции режима дозирования.
Объем распределения (Vd) тейкопланина сопоставим с таковым ванкомицина, однако период полувыведения (T_1/2) у больных с нормальной функцией почек и степень связывания с белками крови – существенно выше. 
При снижении концентрации альбумина в плазме крови увеличиваются Vd и клиренс тейкопланина [2]. Нет необходимости в проведении ТЛМ тейкопланина для преду-преждения токсичности, хотя у отдельных пациентов мониторинг может быть полезен, например, чтобы убедиться, что терапевтическая концентрация в крови дейст-вительно достигнута.

Фармакодинамика
Ванкомицин обладает постантибиотическим действием. Данные о фармакокинетической и фармакодинамической характеристике гликопептидов противоречивы. Результаты некоторых исследований позволяют рассматривать ванкомицин и тейкопланин как времязависимые антибиотики [3-5]. В экспериментальных исследованиях на модели перитонита у мышей без нейтропении, вызванного S. pneumoniae и S. aureus, показано, что бактерицидное действие гликопептидов коррелировало с отношением максимальной концентрации антибиотика в плазме крови (C_max) к минимальной подавляющей концентрации (МПК). Следовательно, относительно некоторых микроорганизмов гликопептиды способны оказывать действие в зависимости от концентрации [6]. Связан ли этот эффект прежде всего с наличием нейтрофилов в обсуждаемой модели, неясно [7]. Наконец, авторы ряда исследований полагают, что с эффективностью гликопептидов наилучшим образом коррелирует соотношение площади под фармакокинетической кривой (ПФК) и МПК [8, 9].
В клиническом исследовании, специально спланированном для сравнения длительной инфузии и интермиттирующего болюсного введения ванкомицина у 160 больных, различий в клинической эффективности выявлено не было [10]. Преимущество длительной инфузии ванкомицина удалось продемонстрировать в группе больных с вентилятор-ассоциированной пневмонией, вызванной резистентными к метициллину S. aureus [11]. Таким образом, неизвестно, какой именно режим дозирования гликопептидов (болюс или продленная инфузия) является оптимальным.

Дозирование гликопептидов у септических больных в критическом состоянии
У септических больных без полиорганной недостаточности увеличиваются Vd и почечная экскреция ванкомицина, поэтому для поддержания оптимальной плазменной концентрации антибиотика может потребоваться введение повышенных (по сравнению с общепринятыми) доз ванкомицина – близких к педиатрической дозировке 40 мг/кг/сут [12].
Если отсутствуют нарушения функции почек, доза тейкопланина составляет 6 мг/кг. Первые три дозы вводят с интервалом 12 часов, последующие – один раз в сутки. ТЛМ показан только при использовании высоких доз 
(12 мг/кг/сут). В настоящее время предлагают поддерживать плазменные концентрации тейкопланина выше 
10 мг/л (15-20 мг/л у больных с инфекционным эндокардитом) [9].
У пациентов с дисфункцией почек замедляется выведение гликопептидов, которые накапливаются в плазме [13-15]. Рекомендуется ТЛМ ванкомицина, концентрация которого в плазме перед введением очередной дозы должна быть в пределах 15-20 мг/л (данные величины рассчитаны на основании предположения, что ванкомицин считается времязависимым антибиотиком) [16].
У больных с нейтропенией более частое дозирование или длительные инфузии гликопептидов, по-видимому, имеют преимущество перед стандартным дозированием [7].
Ванкомицин плохо проникает в плотные органы, особенно в легкие, поэтому при сепсисе, исходящем из легких, его назначают в комбинации с рифампицином [17, 18]. Монотерапия рифампицином не рекомендуется, во-первых, из-за быстрого развития к нему резистентности, во-вторых, из-за опасности межлекарственных взаимодействий (рифампицин является индуктором цитохрома CYP 3A4 в печени – фермента, участвующего в метаболизме большинства медикаментов с печеночным путем выведения). Альтернативный подход при сепсисе, исходящем из плотных органов, заключается в повышении разовых доз ванкомицина с таким расчетом, чтобы его концентрация в плазме перед введением очередной дозы была 20 мг/л [19]. Следует учесть также возможность использования других антибиотиков, например фузидовой кислоты [20] и линезолида [21], которые лучше гликопептидов проникают в легочную ткань. С этой точки зрения тейкопланин не обладает существенными преимуществами перед ванкомицином и не должен рассматриваться в качестве возможной замены последнего [7].

Линезолид
Линезолид – первый (и пока единственный) представитель нового класса антибиотиков – оксазолидинонов, зарегистрированный в Украине. Препарат используют для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамположительными (в том числе резистентными) микроорганизмами.

Фармакокинетика
Линезолид хорошо проникает в ткани и среды организма, включая экссудаты при воспалении, внеклеточную и цереброспинальную жидкость. Антибиотик метаболизируется в печени без участия цитохрома CYP 3A4, неактивные метаболиты выводятся из организма почками [22-24].

Фармакодинамика
Результаты экспериментальных исследований на животных при пневмококковых инфекциях кожи и мягких тканей у мышей, а также пневмониях у крыс позволяют рассматривать линезолид как времязависимый антибиотик, а величину Т > МПК (время, в течение которого плазменная концентрация антибиотика превышает МПК возбудителя), составляющую 40-45% от интервала времени между введением очередных доз линезолида, как наи-лучший предиктор клинической эффективности препарата. С другой стороны, в некоторых экспериментальных моделях инфекций, вызванных S. pneumoniae и S. aureus, с клинической эффективностью линезолида лучше всего коррелировало соотношение ПФК и МПК, находившееся в пределах 50-80 [25-27]. При использовании стандартных дозировок линезолида у людей (600 мг каждые 12 часов) такие величины ПФК/МПК достигаются, если МПК чувствительного к линезолиду возбудителя не превышает 2-4 мг/л [7].
В некоторых публикациях сообщается о максимальном уничтожении S. aureus в случаях, когда плазменная концентрация линезолида превышает МПК на протяжении всего промежутка времени между введениями очередных доз антибиотика [8].

Дозирование линезолида у септических больных в критическом состоянии
У септических больных без полиорганной недостаточности повышается Vd и снижается C_max линезолида, что, впрочем, не имеет клинического значения. 
Нет необходимости корректировать дозы антибиотика при нетяжелой дисфункции почек и печени. Фармакокинетика линезолида у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Несмотря на то что при тяжелой почечной недостаточности в организме накапливаются метаболиты антибиотика, корректировка доз в настоящее время не рекомендуется [22, 24].

Межлекарственные взаимодействия
Хотя линезолид метаболизируется в печени без участия цитохрома CYP 3A4, он способен вступать в клинически важные взаимодействия с лекарствами и компонентами продуктов питания. У здоровых добровольцев при совместном использовании линезолида и варфарина выявлено снижение международного нормализованного отношения на 10%, что требует тщательного контроля за свертыванием крови при лечении больных этими медикаментами [28].
Кроме того, линезолид – обратимый неселективный ингибитор моноаминоксидазы (МАО) [22]. При совместном использовании с ингибиторами МАО возможно усиление прессорной реакции, что, впрочем, не имеет существенного значения при условии мониторирования величины артериального давления в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
При одновременном применении с симпатомиметическими аминами или употреблении с пищей тирамина (содержится в зрелом сыре, соевых бобах, дрожжах) линезолид оказывает влияние на развитие серотонинового синдрома. Это взаимодействие трудно идентифицировать у больных в ОРИТ, в особенности находящихся на искусственной вентиляции легких и получающих миорелаксанты, поскольку классические признаки серотонинового синдрома (спутанность сознания, делирий, беспокойство и тремор) могут отсутствовать.

Миелосупрессия и линезолид
Линезолид в дозе 600 мг каждые 12 часов безопасен и хорошо переносится пациентами при длительности терапии до 
28 дней [29]. В некоторых публикациях сообщалось о редких случаях обратимой миелосупрессии при лечении линезолидом более 14 дней, хотя причинная связь этого феномена с антибиотиком установлена не была. Тем не менее, больным, получающим линезолид более двух недель, следует еженедельно проводить клинический анализ крови [29, 30].

Линкозамиды
В группу линкозамидов входят линкомицин и клиндамицин.

Фармакокинетика
Клиндамицин хорошо проникает и достигает терапевтических концентраций в большинстве тканей и сред организма. Он метаболизируется в печени и выводится почками, T_1/2 увеличивается при дисфункции печени [31, 32].
Фармакокинетические характеристики линкомицина близки к таковым клиндамицина, за исключением худшего проникновения в ткани [33]. Хотя линкомицин также метаболизируется в печени, его T_1/2 увеличивается при тяжелой почечной и печеночной недостаточности.

Фармакодинамика
Линкозамиды относятся к времязависимым антибиотикам. Концентрация несвязанного с белками антибиотика должна превышать МПК возбудителя в течение не менее 40-50% времени между введением очередных доз линкозамидов [34].

Дозирование линкозамидов у септических больных в критическом состоянии
Увеличение Vd не имеет клинического значения ввиду незначительного влияния на величину Т > МПК, 
поскольку линкозамиды изначально хорошо проникают 
и распределяются в тканях и средах организма [7].
Рекомендуется корректировать дозы обоих линкозамидов при тяжелой печеночной недостаточности, а линкомицина – и при тяжелой почечной недостаточности [35].
Благодаря хорошему распределению в тканях и жидкостях линкозамиды особенно показаны для лечения больных сепсисом, вызванным предполагаемой/подтвержденной анаэробной инфекцией.

Фторхинолоны
Фармакокинетика
Фторхинолоны хорошо проникают в органы, ткани и жидкости организма, в высоких концентрациях накапливаются во внеклеточном пространстве и внутри клеток, в том числе в нейтрофилах и лимфоцитах [36].

Фармакодинамика
Фторхинолоны являются зависимыми от концентрации антибиотиками, хотя проявляют и некоторые свойства времязависимых препаратов. В исследованиях показано, что соотношение C_max/МПК, равное 10, позволяет предсказывать эрадикацию возбудителей при использовании ципрофлоксацина [37]. У больных в критическом состоянии при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями, с успешными кли-ническими исходами ассоциируется показатель ПФК/МПК > 125 [38]. При инфекциях, вызванных грамположительными бактериями, этот показатель должен быть > 30 [38-40], причем фторхинолоны в подобных случаях необходимо комбинировать с другими антибиотиками.
Использование неадекватных (низких) доз ципрофлоксацина ассоциируется с появлением резистентных штаммов бактерий, в особенности энтерококков, Pseudomonas spp., резистентных к метициллину S. aureus [41-43]. Для достижения рекомендуемых величин C_max/МПК и ПФК/МПК доза ципрофлоксацина должна составлять 400 мг каждые 8 часов. У больных сепсисом она остается неизменной, за исключением случаев с дисфункцией почек [44, 45]. В ходе фармакодинамического анализа было показано, что вероятность достижения целевого показателя ПФК/МПК > 125 при использовании указанной 
выше максимальной дозы ципрофлоксацина – 55% [46]. 
В будущем, вероятно, будут использоваться большие дозы или иные схемы дозирования антибиотика [7]. Собираются данные в пользу применения у больных сепсисом повышенных доз левофлоксацина (1 000 мг/сут) [47, 48]. По мере накопления данных о безопасности и эффективности фторхинолонов можно ожидать изменений в дозировании (в сторону увеличения) и других антибиотиков этого класса (моксифлоксацина, гатифлоксацина) [7].

Дозирование фторхинолонов у септических больных в критическом состоянии
В исследованиях фармакокинетики ципрофлоксацина у больных тяжелым и интраабдоминальным сепсисом установлено отсутствие изменений Vd препарата как при перераспределении жидкостей в организме, так и с течением времени, поскольку антибиотик проникает внутрь клеток и связывается с внутриклеточными структурами [45]. Поэтому для больных в критическом состоянии нет необходимости в коррекции дозы ципрофлоксацина при изменении величины Vd.
Ципрофлоксацин метаболизируется в печени с образованием многочисленных метаболитов. Во избежание накопления активного препарата и метаболитов в крови рекомендуется корректировать дозу при нарушении функции почек. Опубликованы также данные, что клиренс ципрофлоксацина у больных с почечной недостаточностью нарушается только при наличии сопутствующего поражения кишечника или печени. По мнению авторов, у септических больных с острой почечной недостаточностью корректировать дозу антибиотика следует лишь при сопутствующем интраабдоминальном заболевании [49].
Липофильность левофлоксацина и гатифлоксацина невелика, оба препарата выводятся преимущественно почками, при поражении почек дозы антибиотиков снижают (таблица). В настоящее время рекомендации по изменению дозировок у больных с повышенной функцией почек отсутствуют.
Дозы моксифлоксацина остаются неизменными у больных с почечной и нетяжелой печеночной недостаточностью. Четких инструкций по дозированию у больных с тяжелой печеночной недостаточностью пока нет.

Заключение
Фармакодинамика гликопептидов в настоящее время изучена недостаточно. У септических больных в критическом состоянии следует стремиться к поддержанию плазменной концентрации ванкомицина перед введением очередной дозы антибиотика на уровне 15-20 мг/л. 
Для быстрого достижения терапевтических концентраций тейкопланина рекомендуется введение трех нагрузочных доз (6-10 мг/кг с интервалом 12 часов), после чего перейти на поддерживающие дозы (6 мг/кг один раз в сутки). При нарушении функции почек может потребоваться коррекция доз гликопептидов.
У больных в критическом состоянии линезолид применяют в стандартной дозе 600 мг каждые 12 часов, даже при почечной и/или печеночной недостаточности.
При отсутствии тяжелой печеночной недостаточности суточная доза клиндамицина составляет 1 200-2 700 мг, разделенная на 3 или 4 приема. В зависимости от тяжести инфекции линкомицин вводят по 600-2 400 мг каждые 
8 часов, дозу снижают при выраженной почечной или печеночной недостаточности.
Фторхинолоны следует вводить болюсом. Коррекцию доз левофлоксацина, гатифлоксацина и ципрофлоксацина проводят у больных сепсисом при наличии почечной недостаточности.

Литература
1. Fernаndez de Gatta M.D., Calvo M.V., Hernаndez J.M., Caballero D., San Miguel J.F., Dominguez-Gil A. Cost-effectiveness analysis of serum vancomycin concentration monitoring in patients with hematologic malignancies // Clin Pharmacol Ther. – 1996. – 
60 (3). – Р. 332-340.
2. Barbot A., Venisse N., Rayeh F., Bouquet S., Debaene B., Mimoz O. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sequential intravenous and subcutaneous teicoplanin in critically ill patients without vasopressors // Intens Care Med. – 2003. – 29. – 1528-1534.
3. Larsson A.J., Walker K.J., Raddatz J.K. and Rotschafer J.C. 
The concentration-independent effect of monoexponential and biexponential decay in vancomycin concentrations on the killing of Staphylococcus aureus under aerobic and anaerobic conditions // 
J Antimicrob Chemother. – 1996. – 38. – Р. 589-597.
4. Lоwdin E., Odenholt I., Cars O. In vitro studies of pharmacodynamic properties of vancomycin against Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis // Antimicrob Agents Chemother. – 1998. – 42 (10). – Р. 2739-2744.
5. Chambers H.F., Kennedy S. Effects of dosage, peak and trough concentrations in serum, protein binding, and bactericidal rate on efficacy of teicoplanin in a rabbit model of endocarditis // Antimicrob Agents Chemother. – 1990. – 34 (4). – Р. 510-514.
6. Knudsen J.D., Fuursted K., Raber S., Espersen F., Frimodt-Miller N. Pharmacodynamics of glycopeptides in the mouse peritonitis model of Streptococcus pneumoniae or Staphylococcus aureus infection // Antimicrob Agents Chemother. – 2000. – 44. – Р. 1247-1254.
7. Roberts J.A., Lipman J. Dose adjustment and pharmacokineticks of antibiotics in severe sepsis and septic shock. In: Rello J., Kollef M., Diaz E., Rodriguez A., editors. Infectious Diseases in critical care. 
2nd edition. – Berlin: Springer-Verlag, 2007. – P. 122-146.
8. Craig W.A. Basic pharmacodynamics of antibacterials with clinical applications to the use of b-lactams, glycopeptides, and linezolid // Infect Dis Clin North Am. – 2003. – 17. – Р. 479-501.
9. Rybak M.J. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin // Clin Infect Dis. – 2006. – 42 (Suppl. 1). – P. S35-S39.
10. Wysocki M., Delatour F., Faurisson F., Rauss A., Pean Y., Misset B. et al. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe Staphylococcal infections: prospective multicenter randomized study // Antimicrob Agents Chemother. – 2001. – 45. – Р. 2460-2467.
11. Rello J., Sole-Violan J., Sa-Borges M., Garnacho-Montero J., Munoz E., Sirgo G. et al. Pneumonia caused by oxacillin-resistant Staphylococcus aureus treated with glycopeptides // Crit Care Med. – 2005. – 33 (9). – Р. 1983-1987.
12. Gous A.G., Dance M.D., Lipman J., Luyt D.K., Mathivha R., Scribante J. Changes in vancomycin pharmacokinetics in critically ill infants // Anaesth Intensive Care. – 1995. – 23. – Р. 678-682.
13. Elting L.S., Rubenstein E.B., Kurtin D., Rolston K.V., Fangtang J., Martin C.G. et al. Mississippi mud in the 1990s: risks and outcomes of vancomycin-associated toxicity in general oncology practice // Cancer. – 1998. – 83 (12). – 2597-2607.
14. Riley H.D. Jr. Vancomycin and novobiocin // Med Clin North Am. – 1970. – 54 (5). – Р. 1277-1289.
15. Matzke G.R., McGory R.W., Halstenson C.E., Keane W.F. Pharmacokinetics of vancomycin in patients with various degrees of renal function // Antimicrob Agents Chemother. – 1984. – 25 (4). – 
P. 433-437.
16. MacGowan A.P. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and therapeutic drug monitoring of glycopeptides // Ther Drug Monit. – 1998. – 20 (5). – Р. 473-477.
17. Bodi M., Ardanuy C., Olona M., Castander D., Diaz E., Rello J. Therapy of ventilator-associated pneumonia: the Tarragona Strategy // Clin Microbiol Infect. – 2001. – 7 (1). – Р. 32-33.
18. Cruciani M., Gatti G., Lazzarini L., Furlan G., Broccali G., Malena M. et al. Penetration of vancomycin into human lung tissue // J Antimicrob Chemother. – 1996. – 38. – Р. 865-869.
19. Lipman J. Is the end-game penetration (of the airway)? // Crit Care Med. – 2005. – 33 (7). – Р. 1654-1655.
20. Turnidge J. Fusidic acid pharmacology, pharmacokinetics and pharmacodynamics // Int J Antimicrob Agents. – 1999. – 12 (Suppl. 2). – S23-34.
21. Conte J.E. Jr, Golden J.A., Kipps J., Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacokinetics of linezolid // Antimicrob Agents Chemother. – 2002. – 46. – Р. 1475-1480.
22. MacGowan A.P. Pharmacokinetic and pharmacodynamic of linezolid in volunteers and patients with Gram-positive infections // 
J Antimicrob Chemother. – 2003. – 51 (Suppl. 2). – Р. 17-25.
23. Boselli E., Breilh D., Rimmelе T., Djabarouti S., Toutain J., Chassard D. et al. Pharmacokinetics and intrapulmonary concentrations of linezolid administered to critically ill patients with ventilator-associated pneumonia // Crit Care Med. – 2005. – 33 (7). – Р. 1529-1533.
24. Brier M.E., Stalker D.J., Aronoff G.R., Batts D.H., Ryan K.K., O'Grady M. et al. Pharmacokinetics of linezolid in subjects with renal dysfunction // Antimicrob Agents Chemother. – 2003. – 47 (9). – 
Р. 2775-2780.
25. Andes D., van Ogtrop M.L., Craig W.A. Pharmacodynamic activity of a new oxazolidinone, linezolid, in an animal infection model. In: 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. – San Diego, CA, 1998, Abstract A9. American Society for Microbiology, Washington, DC: 3.
26. Gentry-Nielsen M.J., Olsen K.M., Preheim L.C. Pharmacodynamic activity and efficacy of linezolid in a rat model of pneumococcal pneumonia // Antimicrob Agents Chemother. – 2002. – 46 (5). – Р. 1345-1351.
27. Andes D., van Ogtrop M.L., Peng J., Craig W.A. In vivo pharmacodynamics of a new oxazolidinone (linezolid) // Antimicrob Agents Chemother. – 2002. – 46. – P. 3484-3489.
28. Azie N.E., Stalker D.J., Jungbluth G.L., Sisson T., Adams G. Effect of linezolid on CYP2C9 using racemic warfarin (W) as a probe. Abstract PI-81 // Clin Pharmacol Ther. – 2000. – 69. – P. 21.
29. French G. Safety and tolerability of linezolid // J Antimicrob Chemother. – 2003. – 51 (Suppl. 2). – Р. 45-53.
30. Gerson S.L., Kaplan S.L., Bruss J.B., Le V., Arellano F.M., Hafkin B. et al. Hematologic effects of linezolid: summary of clinical experience // Antimicrob Agents Chemother. – 2002. – 46 (8). – 
Р. 2723-2726.
31. Fass R.J., Saslaw S. Clindamycin: clinical and laboratory evaluation of parenteral therapy // Am J Med Sci. – 1972. – 263 (5). – 
Р. 368-382.
32. Mueller S.C., Henkel K.O., Neumann J., Hehl E.M., Gundlach K.K., Drewelow B. Perioperative antibiotic prophylaxis in maxillofacial surgery: penetration of clindamycin into various tissues // 
J Craniomaxillofac Surg. – 1999. – 27 (3). – Р. 172-176.
33. Gwilt P.R., Smith R.B. Protein binding and pharmacokinetics of lincomycin following intravenous administration of high doses // J Clin Pharmacol. – 1986. – 26 (2). – Р. 87-90. 


Полный список литературы, включающий 49 пунктов, находится в редакции.