Отруєння трициклічними антидепресантами

Трициклічні антидепресивні препарати становлять групу психотропних речовин, які зменшують прояви ендогенних депресій і застосовуються для лікування депресивних станів: депресивної фази маніакально-депресивного психозу, інволюційних депресій, шизофренічних психозів (на тлі продовження терапії нейролептиками), депресій при органічному ушкодженні головного мозку, реактивних та невротичних депресій, енурезу, абстинентного синдрому на фоні зловживання алкоголем, наркотичними речовинами, у комплексній терапії хронічного больового синдрому тощо.

За своєю хімічною структурою трициклічні антидепресанти (ТЦА) подібні до фенотіазидів, розділяються на імінобензилові, іміностилбенові, дібензоциклогептенові та антидепресанти інших груп.

Прогресивному збільшенню кількості гострих отруєнь сприяє мала терапевтична широта препаратів, частий їх вибір для лікування. Трициклічні антидепресанти посідають одне з провідних місць серед причин смерті від отруєнь [10]. Суїцидальні спроби із вживанням ТЦА є основною причиною госпіталізації. Небезпека для життя пацієнтів у разі гострого передозування ТЦА полягає у вираженій кардіотоксичній та нейротоксичній дії з розвитком коматозного стану, поєднаного з грубими циркуляторними, респіраторними та метаболічними порушеннями [3].

Дані Національної Асоціації американських інформаційних токсикологічних центрів [12] свідчать про значне зростання кількості отруєнь ТЦА в останні роки (з 0,61 на 10 000 населення до 3,26 на 10 000 населення з летальністю у стаціонарі 0,73%). Ці дані збігаються з тими, що отримані у Київському токсикологічному центрі.

До найбільш поширених антидепресантів, що призначаються і вживаються населенням, слід віднести амітриптилін, іміпрамін, нортриптилін, дезипрамін. Лікування хворих із тяжким отруєнням ТЦА, окрім суто професійних труднощів, є й матеріально досить обтяжливим. За даними D.A. DeMello (1995), тривалість перебування хворих з отруєнням ТЦА на стаціонарному лікуванні в середньому становить 7 діб, що в матеріальному еквіваленті відповідає $ 22 923.

Фармакокінетика та фармакодинаміка. У разі передозування та отруєння ТЦА досить швидко адсорбуються в травному каналі. У середньому час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові становить 1 годину. Іноді цей період збільшується до 2-6 годин. Однак у разі реалізації антихолінергічної дії антидепресантів, яка сприяє уповільненню перистальтики кишечника, швидкість адсорбції набагато зменшується. Певна частина токсиканту повільно адсорбується внаслідок іонізації кислим вмістом шлунка. Таблетовані медикаменти, повільно розчиняючись, тривалий час можуть перебувати у порожнині шлунка (12 годин і більше).

Будучи ліпофільними сполуками, ТЦА швид­ко потрапляють до кровотоку, де інтенсивно зв’язуються з α-глікопротеїнами та деякими іншими білками. Спроможність до утворення білковозв’язаних комплексів у амітриптиліну сягає 95%. Але цей зв’язок досить чутливий до показників рН плазми. Решта 5%, не зв’язана з білками, одразу ж перерозподіляється у тканинах, де взаємодіє з тропними рецепторними структурами і біотрансформується у гепатоцитах та інших тканинах. Залуження плазми до рН 7,45-7,5 збільшує вільну фракцію до 21%, у  такий спосіб прискорюючи процеси метаболізму ТЦА. Гіпоальбумінемія підвищує рівень фракції вільних антидепресантів. Співвідношення розподілу між кров’ю і тканинами становить 1:10, 1:30 з переважним накопиченням препаратів у тканині мозку, печінки і міокарді. Цей факт пояснює малу ефективність форсованого діурезу і гемодіалізу в разі отруєння антидепресантами.

Потрапляючи в тканини, ТЦА фіксуються на відповідних ділянках клітинних мембран, згодом виявляються інтрацелюлярно, переважно в  ендоплазматичному ретикулумі та мітохондріях. Внаслідок високої афінності ТЦА до тканин, їх концентрація в деяких з них, зокрема у міокарді, набагато перевищує плазмовий рівень. Біотрансформація здійснюється переважно в печінці шляхом деметилювання, гідроксилювання та глюкуронізації. При цьому деякі антидепресанти трансформуються у більш токсичні метаболіти в порівнянні з вихідною молекулою, тобто відбувається токсифікація. Клінічно це виявляється погіршенням стану хворих під час токсикогенної фази отруєння. Після часткової біотрансформації в гепатоцитах ТЦА з жовчю потрапляють до дванадцятипалої кишки, шлунка, розпочинаючи ентерогепатичний шлях циркуляції. Інші 5-16% речовини екскретуються у шлунок, зв’язуються з кислим шлунковим вмістом та іонізуються, чим зменшується їх спроможність до всмоктування у тканини.

Трициклічні антидепресанти видаляються із сечею, головним чином у вигляді метаболітів (99-99,5% абсорбованої дози). Дослідження, проведені з іміпраміном, міченим С¹⁴, показали, що у людини 40% введеної дози видаляється за 24 години після абсорбції і 70% – після 72 годин. У подібних пропорціях видаляється нортриптилін, опіпрамол та ін. Виведення нетрансформованих трициклічних препаратів і їх деметильованих дериватів залежить від рН сечі. У кислому сере­довищі їх виведення відбувається швидше й інтенсивніше, а в лужному, відповідно, менше. Різниця виведення залежно від рН сечі пояснюється тим, що за кислого рН ТЦА і їх деметильовані метаболіти іонізуються і видаляються, тоді як при лужному рН вони не дисоціюють і підлягають процесу реабсорбції. Закислення сечі збільшує виведення ТЦА і їх метаболітів, але у невеликій пропорції, тому лікування методами осмотичного діурезу не є достатньо ефективним. Після прийому іміпраміну в дозі 2000 мг його виведення із сечею не перевищує 150 мг, відтак ризик ускладнень з боку серця зберігається протягом усього періоду гострого отруєння цією речовиною.

Трициклічні антидепресанти виводяться нирками в незміненому виді, що становить за 24 години близько 2% від загальної кількості прийнятого препарату. Головний спосіб елімінації із організму – це біотрансформація у печінці.

В основі дії ТЦА лежить блокада зворотного захвату норадреналіну, серотоніну і частково дофаміну. Усі препарати розрізняються за афінністю до центральних моноамінергічних нейронів. Так, кломіпрамін більш специфічний у відношенні серотонінергічних структур, дезипрамін більш специфічний стосовно норадренергічних структур. ТЦА блокують центральні М-холінореактивні системи, викликаючи центральний і периферичний «антихолінергічний (холінолітичний)» синдром, причому в токсичних дозах найбільш виражена продуктивна неврологічна симптоматика розвивається у разі отруєння амітриптиліном, найменш виражений психоз – у разі отруєння дезипраміном.

У терапевтичних дозах ТЦА діють залежно від ступеня афінності до нейротрансміттерів, збільшуючи їх концентрацію на рівні постсинаптичних структур шляхом впливу на пресинаптичні мембрани специфічних рецепторів, чутливих до гістаміну, дофаміну, ацетилхоліну та норадреналіну. Конформація пресинаптичних рецепторних структур сприяє інгібіції зворотного захоплення нейромедіаторів та їх накопичення у нейросинаптичних щілинах [9]. Завдяки цьому реалізуються терапевтичні ефекти антидепресантів. Але при передозуванні надлишок біогенних амінів у центральній нервовій системі (ЦНС) спричиняє порушення поведінки, свідомості аж до коматозного стану. Трициклічним антидепресантам властиві і певні ефекти блокування кальцієвих каналів. Окрім впливу на рецептори ЦНС, антидепресанти й передусім ТЦА подібним чином впливають на рецепторні структури периферичної нервової системи. Істотною особливістю препаратів цього класу є α-адренолітична дія, що клінічно супроводжується ортостатичною гіпотензією. Вона більш виражена у препаратів, які у своїй молекулі містять четвертинний атом азоту (амітриптилін, доксепін, триміпрамін), у порівнянні зі з’єднаннями, що містять вторинний азот (дезипрамін, нортриптилін). Слід зазначити, що α-адренолітичний ефект і «α-адренолітичний синдром» реєструють практично в усіх хворих з  отруєнням ТЦА у разі пізнього надходження в стаціонар. Нарешті, ТЦА спричиняють антигістамінну дію, що, на думку L.R. Goldfrank (1994), підсилює седацію і знижує «судомний поріг», чим сприяє виникненню судом.

Характеризуючи вплив ТЦА на міокард, слід зазначити, що вони, легко долаючи біологічні мембрани, зв’язуються з білками плазми, тканин, з елементами біологічних мембран, зумовлюючи мембранотоксичну дію на кардіоміоцити і гепатоцити, проникають у мітохондрії. У міокарді антидепресанти викликають блокаду входу натрію у волокна провідної системи, особливо у волокна Пуркіньє, подібно до антиаритмічних засобів групи ІА (хінідину і новокаїнаміду). Внаслідок цього сповільнюється швидкість розвитку потенціалу дії, знижуються провідність серцевого м’яза і сила серцевих скорочень.

Одночасне посилення активності синусного вузла (внаслідок антихолінергічної дії) на тлі зниження провідності в АV-з’єднанні, й особливо у волокнах Пуркиньє, створює умови для розвитку ектопічних вогнищ збудження, формування ідіовентрикулярних ритмів із широким комплексом QRS – по суті, предтермінальних порушень серцевого ритму. Виникнення шлуночкових аритмій у цих умовах пояснюють механізмом re-entry.

Смертельною або життєнебезпечною дозою ТЦА (амітриптилін, імізин, нортриптилін) вважається доза 1500-2000 мг, або 10-25 мг/кг маси тіла. Для дітей раннього віку небезпечною дозою є 75-100 мг. Потенційно летальною дозою вважається 70 мг/кг, але у деяких випадках ця доза може становити 250 мг і вище. Є дані про успішне одужання хворих, що вжили 40-75 мг/кг.

Клінічні прояви та діагностика гострого отруєння ТЦА

вверх

В основу розподілу проявів гострого отруєння ТЦА кладуть клінічні синдроми, найбільш характерні для цієї нозології. Це такі основні три симптомокомплекси:

• нейротоксичне ураження (депресія ЦНС, судоми);
• кардіодепресивний вплив (порушення функції серцево-судинної системи: гіпертензивні і гіпотензивні реакції, аритмії і блокади);
• антихолінергічний (холінолітичний) синдром.

Симптоми отруєння переважно виникають через 2-3 години, а більшість життєнебезпечних ускладнень розвиваються протягом 6 годин після прийому токсиканту. Першими ознаками отруєння чи передозування ТЦА є порушення свідомості (збудження, пригнічення). Ступінь клінічних проявів інтоксикації залежить від механізму дії антидепресанта, прийнятої дози і часу експозиції отруєння.

Виявлення на догоспітальному етапі елементів антихолінергічного синдрому, оглушення, судомного синдрому, девіації електричної вісі серця вправо у відведенні AVR і збільшення тривалості комплексу QRS більше 0,12 секунди завжди повинно викликати підозру на отруєння антидепресантами. Варто пам’ятати, що розвиток коми і судом без змін на електрокардіограмі (ЕКГ) властивий двом препаратам цієї групи: амоксарину і флюоксетину.

Антихолінергічний синдром

Раннім і домінуючим протягом усього періоду інтоксикації ТЦА є нейротоксичний синдром, у складі якого виокремлюють центральні антихолінергічні ефекти: респіраторну депресію, збудження, загальмованість, галюцинації, гіпертермію, розширення зіниць зі зниженням фотореакції, атаксію, хореоподібні рухи, судоми та кому. Периферичні ефекти включають гіпотензію, пригнічення перистальтики кишечника, сухі шкіру та слизові оболонки, затримку сечі, синусову тахікардію та рідше – AV-блок.

Залежно від різновиду токсиканта, його дози кожна з цих систем пошкоджується різною мірою, тому існують розбіжності у клінічних проявах у кожному окремому випадку отруєння. Токсичний вплив ТЦА на ЦНС характеризується змінами функціональної активності в серотонінергічних, дофамінергічних, норадреналінергічних та холінергічних рецепторних і провідних системах та впливом на гама-амінергічну систему. Взаємодія між дофамінергічною та холінергічною системами реалізується у розвитку міоклонусів, пірамідної та екстрапірамідної симптоматики.

Антихолінергічний синдром розвивається у пацієнтів, які вжили високі дози антидепресантів. Серед трициклічних антидепресивних медикаментів саме для амітриптиліну характерні найбільш виражені прояви ефектів холінолітичного синдрому, до яких належать сухість слизових оболонок, порушення акомодації, тахікардія, затримка сечі, уповільнення випорожнення шлунка, ілеус. Водночас у дезипраміну вираженість цих проявів менша. Серйозна антихолінергічна симптоматика може спостерігатися у літніх осіб внаслідок більшої чутливості холінергічних рецепторів у них.

Серед усіх антидепресантів найбільш вираженим холінолітичний ефект мають саме ТЦА. Коматозний стан, пов’язаний з центральною холінолітичною дією ТЦА, може тривати від 24 до 72 годин, залежно від прийнятої дози токсиканту та періоду експозиції. Розвиток коматозного стану характерний для 35% потерпілих. Судомні посмикування та міоклонічні рухи у кінцівках спостерігаються приблизно у 40% уражених; генералізовані судомні напади реєструються у 10-20% хворих і є несприятливою прогностичною ознакою. Антихолінергічний синдром є досить чутливим індикатором отруєння ТЦА, але він доволі рідко трансформується у стани, що загрожують життю.

Кардіосудинні токсичні ефекти

Кардіотоксична дія ТЦА проявляється порушенням провідності в міокарді, розвитком аритмій, артеріальною гіпертензією у ранній фазі дії (тобто до 4-8 годин внаслідок блокади зворотного захоплення норадреналіну) і гіпотензією у пізній фазі дії (після 9-12 годин і більше після отруєння як результат виснаження симпатоадреналової системи). Ортостатична гіпотензія і тахікардія є одними з перших симптомів у разі тяжкого перебігу отруєння ТЦА. У хворих літнього віку це може спричиняти падіння з ушкодженням м’яких тканин та переломами кісток.

Типові зміни на ЕКГ у разі отруєння ТЦА включають синусову тахікардію, збільшення інтервалів Р-R, Q-Т і комплексу QRS. Часто визначають блоки проведення різного рівня і різного ступеня (блокаду правої ніжки пучка Гіса, блокаду Мобітц-І).

Розвиток синусової тахікардії при широкому комплексі QRS і подовженні інтервалу Q-Т створює умови для виникнення шлуночкової екстрасистолії і шлуночкової тахікардії. Розвиток брадикардичних аритмій розцінюється як несприятливий прогноз у разі отруєння ТЦА.

Помірне передозування ТЦА викликає затримку проведення серцевого імпульсу через провідну систему передсердь та шлуночків серця, що проявляється певними змінами на ЕКГ. До них відносять збільшення інтервалу PR, розширення комплексу QRS, сплощення або інверсію зубця Т. Розлади реполяризації спостерігаються майже постійно і реєструються протягом декількох днів. Вони проявляються уплощенням або інвер­сією зубця Т (без зв’язку з будь-яким метаболічним розладом) і субденівеляцією сегменту SТ (що означає існування дифузної субендокардіальної ішемії). Інтервал Q-Т часто має подовжений вигляд на фоні відсутності гіпокальціємії.

Розвиток хінідиноподібних мембранодепресивних ефектів на міокард відбувається внаслідок зміни конфігурації швидких натрієвих каналів кардіоміоцитів, що призводить до затримки входження іонів натрію в кардіоміоцити протягом 0-фази потенціалу дії. Це є причиною того, що уповільнюється проходження імпульсу скорочення по провідній системі міокарда. Хінідиноподібні ефекти передозування антидепресантів спричиняють серцеві блокади різного ступеня з вірогідним розвитком шлуночкових і надшлуночкових аритмій, негативного інотропного ефекту, зниженням коронарного і тканинного кровотоку. Артеріальна гіпотензія є результатом сумації декількох несприятливих факторів, а саме: синдрому малого серцевого викиду, блокади периферичних α-адренорецепторів, виснаження продукції катехоламінів. Внаслідок цих змін протягом короткого часу можуть розвинутися життєзагрозливі ускладнення: ішемія міокарда, тяжка аритмія та раптова смерть.

Boehnert і Lovejoy (1985), досліджуючи величину комплексу QRS у посилених відведеннях від кінцівок при отруєнні ТЦА, визначили, що у пацієнтів з QRS менше 100 мс не спостерігається розвитку судом чи серцевих аритмій. Серед 33% хворих, у яких комплекс QRS перевищував 100 мс, розвивалися судомні напади, а у потерпілих з комплексом QRS більше 160 мс у подальшому реєструвалися серцеві аритмії.

Окрім цих ЕКГ-особливостей, у разі отруєння ТЦА досить часто спостерігається блокада ніжок пучка Гіса (переважно правої, внаслідок ураження натрієвих каналів міокарда й уповільнення провідності). Це сприяє відхиленню електричної осі серця (ЕОС) вправо і на ЕКГ проявляється появою зубця R у відведенні AVR тривалістю 40 мс і більше. Поява зубця R у AVR і зубця S у відведенні AVL (які у нормальній ЕКГ відсутні) можуть бути маркерами тяжкого отруєння ТЦА, хоча їх відсутність не виключає передозування препаратами антидепресивної дії. Сукупність згаданих ЕКГ-ознак, нейротоксичних проявів, судом дає змогу з високим ступенем вірогідності запі­дозрити отруєння ТЦА.

Слід зазначити, що серцево-судинні прояви отруєння ТЦА безпосередньо не залежать від нейротоксичних ефектів. Останні з’являються рано і тривають від 24 до 96 годин, тоді як серцево-судинні прояви реєструються пізніше і продовжуються декілька днів. І все ж судомні напади сприяють розладам провідності серця.

Основним напрямком лікування при життєнебезпечних передозуваннях антидепресантами є зменшення нейро- і кардіотоксичної дії ТЦА. Отже, серцево-судинні порушення і центральні прояви токсичної дії більшості антидепресантів лежать в основі танатогенезу в разі отруєння цією групою препаратів. Безпосередньою причиною смерті є: фібриляція шлуночків, кардіогенний шок, епілептичний статус з гіпертермією. У разі підозри на отруєння антидепресантами хворий повинен перебувати в палаті інтенсивної терапії до того моменту, доки комплекс QRS не стане меншим ніж 100 мс, і не відновиться достатній рівень свідомості.

У разі тривалої експозиції антидепресантів (чи у  випадку прийому їх у великих дозах) розвиваються кома і глибока гіпотензія. У цих випадках реєструють виражену тахікардію, мідріаз, сухі слизові оболонки і відсутність перистальтики кишок. Такий клінічний симптомокомплекс одержав назву «альфа-адренолітичний ефект». Якісною характеристикою цього синдрому є критичне зниження серцевого викиду, виснаження енергетичних ресурсів міокарда на тлі низького периферичного опору судин. Альфа-адренолітичний ефект у разі отруєнь антидепресантами є прогностично несприятливим.

Сукупність кардіостимулюючої та хінідиноподібної дії може зумовлювати складні для корекції порушення ритму серця і призводити до розвитку шлуночкової тахікардії і фібриляції шлуночків. Якщо протягом перших 6 годин після отруєння у хворого не розвивається розширення комплексу QRS більше 0,1 с, ризик розвитку аритмій і судом вважають мінімальним.

Судомний синдром як прояв токсичної дії ТЦА

Судомний синдром є частим ускладненням отруєнь антидепресантами. Розрізняють одиничні й серійні судоми, поява яких пов’язана з підвищенням рівня смертності. Украй небезпечним і прогностично несприятливим варто вважати поєднання антихолінергічного й судомного синдромів, навіть за відсутності порушень ритму серця. Таке сполучення призводить до розладу терморегуляції і є основою для розвитку гіпертермії, результатом якої є ушкодження мозку, рабдоміоліз, ниркова недостатність і смерть.

На думку К. Olson (1999), судоми розвиваються як результат блокади зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну в ЦНС. Зміни кислотно-лужного стану (КЛС), насамперед розвиток ацидозу, у разі виникнення судом у подальшому призводять до підвищення рівня вільної фракції ТЦА у плазмі крові потерпілого і послаб­люють зв’язок антидепресантів з білками плазми. Підвищення у плазмі рівня незв’язаних ТЦА може спровокувати серцеву аритмію. Збільшення вільної фракції антидепресантів у плазмі та ацидоз сприяють контакту токсиканта з натрієвими каналами клітинних мембран кардіоміоцитів і уповільнюють внутрішньоклітинний транспорт натрієвих іонів.

Судомні напади найчастіше трапляються при отруєннях дотепіном, дезипраміном та амоксапіном. Тому в разі передозування цих медикаментів судоми можуть розвиватися на фоні незначних кардіотоксичних проявів і помірних ЕКГ-змін і навіть при збереженій свідомості потерпілих. Неконтрольовані судомні напади можуть зумовлювати гіпертермію, вторинне ушкодження головного мозку, рабдоміоліз та міоглобінурію. Специфічними маркерами можливого розвитку судомних нападів є розширення комплексу QRS більше 100 мс та підвищені сухожильні рефлекси у пацієнтів з пригніченою свідомістю.

Неспецифічні клінічні прояви гострих отруєнь ТЦА

Окрім основних клінічних синдромів гострого отруєння ТЦА, існують і неспецифічні прояви з боку різних органів та систем.

Порушення з боку дихальної системи характеризуються депресією дихання, що досить часто спостерігається у разі тяжкого отруєння ТЦА, і в таких випадках може розвинутися досить швидко. Це пов’язано насамперед з пригніченням свідомості, розвитком коматозного стану, і на першому етапі має центральний характер через пригнічення дихального центру. Стан потерпілих часто погіршується за рахунок регургітації і аспірації, що поглиблює вентиляторну гіпоксію через приєднання обтураційного компонента. Надалі у пацієнтів спостерігається розвиток аспіраційної пневмонії, ателектазів легень, респіраторного дистрес-синдрому (РДС) тощо. Це призводить до посилення гіпоксії та розвитку метаболічного ацидозу.

У більшості хворих з тяжким отруєнням ТЦА з боку травного каналу реєструється пригнічення моторики кишечника, що притаманно периферичному антихолінергічному синдрому. Окрім цього, у таких хворих можуть розвиватися явища кишкової ішемії, псевдообструкції, езофагального спазму, панкреатиту.

Хоча ТЦА у разі передозування не сприяють розвитку гепатопатії, в поодиноких випадках реєструється підвищення рівня печінкових ферментів, навіть при прийомі терапевтичних доз препаратів.

Ниркова недостатність має характер вторинної і розвивається внаслідок рабдоміолізу або тривалої гіпотензії. Це ускладнення не часто супроводжує отруєння препаратами антидепресивної дії. Натомість затримка сечі, зумовлена антихолін­ергічною дією антидепресантів, спостерігається у переважної частини пацієнтів. Порушення КЛС крові проявляється передовсім метаболічним ацидозом внаслідок артеріальної гіпотензії, гіпоксії та судомних нападів.

Існують поодинокі повідомлення про розвиток тромбоцитопенії та дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції при передозуванні та терапевтичному прийомі ТЦА. Прояви ушкодження скелетних м’язів полягають у розвитку рабдоміолізу за рахунок судомного синдрому та синдрому тривалого здавлення тканин як результату тривалого коматозного стану.

Отруєння антидепресантами зіставляють з отру­єн­нями антихолінергічними сполуками (атропіноподібними препаратами), амфетамінами, кокаїном (протягом гіпертензивної фази отруєння), фенотіазинами, хлорохіном (протягом гіпотензивної фази отруєння), а також з лактат­ацидозом.

Визначення ступеня тяжкості отруєння ТЦА

Беручи до уваги високу догоспітальну летальність при отруєннях ТЦА, рівень яких сягає 70-90% серед випадків скоєння суїцидів, та смертність пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії, що становить 2-3%, за даними M. Fernandez (1998), необхідно визначити чіткі критерії для розподілу хворих за ступенем тяжкості отруєння. У доступній нам фаховій літературі ми не знайшли чітких критеріїв розподілу потерпілих від отруєння ТЦА за тяжкістю стану. Більшість дослідників в основу визначення тяжкості отруєння кладуть дані ЕКГ, оцінку свідомості при визначеному періоді експозиції токсиканта та кількість вжитого медикаменту. Приймаючи ЕКГ-особливості за пре­диктори життєнебезпечних ускладнень, основним критерієм тяжкості стану вважають співвідношення між концентрацією препарату в плазмі більше 1 мг/л і ступенем розширення комплексу QRS більше 0,1 с. Натомість, на думку P.R. Pentel і співавторів (1997), M. Fernandez і співавторів (1998) та інших, у зв’язку зі швидким розподілом ТЦА у тканинах не існує достовірної кореляції між їх концентрацією у плазмі і тяжкістю стану пацієнта.

G.E. Foulke (1995) з метою визначення тяжкості хворих виділяє дві градації: пацієнти з низьким ризиком розвитку ускладнень та хворі з високим ризиком відповідно. До факторів ризику відносять збільшення QRS-інтервалу більше за 100 мс, аритмію, гіпотензію, пригнічення дихання та розвиток судом. Але при цьому не враховуються більш чутливі маркери розвитку тяжких кардіо­токсичних ускладнень: відхилення ЕОС праворуч, поява зубця R (40 мс і більше) у відведенні AVR та S – у відведенні AVL, співвідношення між зубцями R/S у відведенні AVR, тривалість інтервалу Q-T. Не використовується оцінка пригнічення свідомості за шкалами (насамперед, за Glasgow), оцінка ураження інших органів та систем (розвиток РДС після аспірації, метаболічні розлади тощо).

У 1995 році на Європейському конгресі токсикологів у місті Гамбург була прийнята шкала тяжкості отруєння (ШТО), розроблена H.E. Persson, G.K. Sjoberg, J.A. Haines, J. Pronczuk de Gabrino і перевидана у 1998 році. Опрацювання цієї шкали відбувалося протягом 1991-1994 рр. у 14 токсикологічних центрах різних країн. Оцінка тяжкості отруєння проводиться згідно з оцінкою стану 12 органів та систем і включає 5 градацій тяжкості: від відсутності ознак отруєння до смертельних ознак (які оцінювалися у період розробки ретроспективно).

Встановлення діагнозу отруєння ТЦА та його диференційна діагностика

Діагноз отруєння ТЦА базується на лабораторних, інструментальних та клінічних даних. Насамперед, це поєднання специфічних ЕКГ-ознак отруєння ТЦА (порушення ритму серця, порушення провідності серця тощо) з нейротоксичними проявами (пригнічення свідомості, коматозний стан, розвиток судом), антихолінергічним синдромом (розширені зіниці, сухість слизових оболонок, тахікардія, пригнічення перистальтики, підвищення температури тіла та ін.). Значну допомогу в діагностиці надає позитивний результат токсикологічного дослідження, але слід усвідомлювати, що навіть у разі прийому терапевтичних доз антидепресантів дані дослідження, що базується на якісному визначенні токсиканта, будуть свідчити про його наявність у біосередовищах. Допоміжне значення мають дані анамнезу, які з’ясовуються у родичів та близьких потерпілого, персоналу бригади швидкої медичної допомоги, що доставила хворого, передсмертні записки суїциданта.

Диференціацію отруєння ТЦА слід проводити з отруєнням іншими препаратами, яким властивий кардіотоксичний ефект і схожі ЕКГ-порушення (антиаритмічні препарати, серцеві глікозиди, блокатори кальцієвих каналів, β-блокатори, препарати гіпотензивної дії тощо). З іншого боку, декілька груп фармакологічних засобів мають клінічні прояви, які нагадують окремі симптоми передозування ТЦА. Це насамперед препарати антихолінергічної дії, антигістамінної дії, карбамазепін, симпатоміметики.

У разі верифікації діагнозу необхідно брати до уваги такі факти: розвиток клінічних проявів у період від 2 до 6 годин з моменту експозиції, порушення свідомості (від неадекватності поведінки, збудження, центрального антихолін­ергічного синдрому до загальмованості, сопору і коматозного стану), наявність периферичного антихолінергічного синдрому (тахікардія, сухість слизових оболонок, на початку отруєння можливий розвиток гіпертензії, згодом – зниження тиску; уповільнення перистальтики, затримка сечі), наявність кардіотоксичних проявів (відхилення ЕОС праворуч та збільшення коефіцієнту R/S у відведенні aVR, збільшення інтервалів P–Q та Q–T, розширення QRS, наявність ознак внутрішньошлуночкової блокади, порушення процесів реполяризації). Токсикологічний скринінг дає змогу документально ідентифікувати специфічне отруєння та виявити супутні токсичні речовини, вжиті при скоєнні суїциду.

Сучасні підходи до лікування хворих на отруєння трициклічними антидепресантами

вверх

У численних літературних джерелах, присвячених питанню надання невідкладної допомоги хворим з гострим отруєнням антидепресантами, немає єдиного погляду на застосування засобів деконтамінації, антидотної терапії, еферентних методів детоксикації, вибір тактики медикаментозної підтримки.

Обґрунтування необхідності термінового надання невідкладної допомоги. Основна увага приділяється наданню невідкладної допомоги пацієнтам, доставленим до стаціонару в тяжкому стані. Хоча, за даними М. Callahan та В.С. Decker (1991), до 25% хворих, що померли на догоспітальному етапі, перебували у свідомості і могли спілкуватися з працівниками швидкої допомоги. Це свідчить про те, що пацієнти, на перший погляд, не виявляли тяжких ознак отруєння. Фатальні ускладнення розвинулися раптово, і щодо них своєчасно не були вжиті запобіжні заходи. При оцінці стану пацієнтів та прогнозуванні перебігу отруєння в основному беруться до уваги ЕКГ-ознаки та предиктори ускладнень, але, на  наш погляд, недостатньо враховуються інші фактори, що можуть визначити тяжкість інтоксикації (аспіраційний синдром та розлади дихання, синдром позиційного здавлення тканин тощо).

Більшість дослідників розглядають заходи із надання невідкладної допомоги під час госпіталізації пацієнтів, хоча, на думку М. Callahan та В.С. Decker (1991), можливе швидке погіршення стану пацієнтів потребує невідкладної допомоги при першому контакті з потерпілим на догоспітальному етапі. Це стосується, насамперед, крім проведення реанімаційних заходів, підключення препаратів першої лінії, внутрішньовенного введення гідрокарбонату натрію за умови відомого токсиканту (отруєння ТЦА). Немає розбіжностей щодо необхідності усунення порушень вітальних функцій і у випадку їх наявності – застосування відомого алгоритму АВС (А – airway: підтримання прохідності дихальних шляхів; В – breathing: поновлення дихання; С – circulation: поновлення кровообігу).

Згідно з даними H. Cohen та співавторів (1997), у разі підозри на мікстові отруєння, особливо при комбінації вживання ТЦА з опіоїдами, алкоголем або з цукрознижувальними препаратами, хворим, що перебувають у коматозному стані, рекомендується призначення 50 мл 50% розчину декстрози внутрішньовенно, налоксону до 2 мг та 100 мг тіаміну гідрохлориду (у потерпілих з ознаками хронічного алкоголізму). Необхідною процедурою є налагодження надійного венозного доступу. У хворих у вкрай тяжкому стані перевага надається катетеризації центральної вени для контролю ЦВТ, вливанню симпатоміметиків (низькі показники артеріального тиску, знижений серцевий викид тощо), а також застосуванню методів екстракорпоральної детоксикації за наявності показань.

Налагодження моніторингу стану пацієнтів. Потерпілі зі встановленим діагнозом «отруєння ТЦА» чи підозрою на отруєння потребують тривалого моніторингу. Це стосується передовсім кардіомоніторингу; у разі неможливості його проведення – серії ЕКГ. Налагодження процедури моніторингу потерпілих здійснюється паралельно з проведенням заходів невідкладної допомоги. При цьому звертається увага на типові ЕКГ-предиктори ускладнень отруєння антидепресантами (відхилення ЕОС праворуч у aVR більше 40 мс, співвідношення зубців R/S у aVR 0,7 і більше, розширення комплексу QRS, збільшення інтервалів Q-T, P-Q тощо). Налагодження надійного кардіомоніторингу має на меті насамперед своєчасну діагностику загрозливих для життя порушень серцевого ритму, а також загрози розвитку судомного синдрому, який, за даними L.R. Goldfrank (1994), розвивався у 30% пацієнтів з QRS більше 100 мс і у 50% – з QRS більше 160 мс. Про високий кореляційний зв’язок між розвитком судомного синдрому та шириною комплексу QRS повідомляють й інші дослідники. Розвиток життєзагрозливих аритмій також пов’язують з ЕКГ-предикторами, а саме з розширенням комплексу QRS: при величині цього комплексу до 160 мс ризик розвитку життєнебезпечних серцевих аритмій значно збільшується.

Необхідність моніторингу кисневого насичення крові диктується, насамперед, пригнічувальною дією ТЦА на структури дихального центру. У пацієнтів, які перебувають у стані пригнічення свідомості, досить часто спостерігається порушення спонтанної вентиляції, що супроводжується явищами дихального і метаболічного ацидозу, при якому збільшується вільна, не зв’язана з білками плазми фракція циркулюючих антидепресантів, що потенціює їх токсичний вплив. Тому необхідно здійснювати динамічне дослідження КЛС крові та моніторинг насичення гемоглобіну киснем. Визначення показників КЛС плазми необхідне для розрахування кількості гідрокарбонату натрію, використання якого прирівнюється до  засобів антидотної дії і сприяє залуженню плазми до необхідних значень рН у рамках 7,45-7,55.

У разі тяжкого отруєння ТЦА можливе зниження артеріального тиску до критичних цифр за рахунок зменшення серцевого викиду, розвитку аритмічних ускладнень, периферичного α-адренолітичного синдрому; це потребує постійного динамічного контролю АТ та ЧСС.

З метою визначення вихідного стану потерпілих та динамічного спостереження проводиться моніторинг загального аналізу крові, сечі, біохімічне дослідження крові за загальними принципами ведення хворих, що перебувають у тяжкому стані. Для ідентифікації токсину або декількох чинників отруєння при мікстових передозуваннях проводиться токсикологічний скринінг біосередовищ потерпілого.

Застосування засобів антидотної терапії. У разі отруєнь ТЦА препаратом першої лінії терапії, беззаперечно, вважають гідрокарбонат натрію, який сприяє залуженню плазми і тим самим зменшенню вільної фракції антидепресантів у плазмі, збільшенню концентрації іонів натрію в позаклітинній рідині, що призводить до нівелювання аритмогенного ефекту ТЦА й опосередкованого збільшення серцевого викиду, нормалізації артеріального тиску. Хоча окремі дослідники вважають, що гідрокарбонат натрію слід призначати при QRS більше 100 мс, інші наводять дані, що при нормальному комплексі QRS не виключаються кардіотоксичні прояви отруєння ТЦА, і рекомендують болюсне введення гідрокарбонату натрію у дозі 1-2 ммоль/кг, згодом повторюючи введення цієї дози до досягнення рівня рН плазми 7,45-7,55.

Визначення необхідної добової дози гідрокарбонату натрію з урахуванням повторних введень у перерахунку на 1 кг маси тіла потерпілого у літературі, що вивчалася, нами знайдено не було. У наших умовах використовується 3% або 4,2% розчин гідрокарбонату натрію, кількість якого для досягнення необхідних значень рН потребує додаткового дослідження. Серед досить великої кількості опрацьованих джерел, присвячених наданню невідкладної допомоги хворим з отруєнням ТЦА, ми не знайшли інформації щодо необхідної дози гідрокарбонату натрію при паралельному застосуванні штучної вентиляції легень (ШВЛ) у режимі гіпервентиляції.

До інших засобів антидотної терапії належать інгібітори ацетилхолінестерази. Серед низки засобів цієї групи найбільш відомими й уживаними є фізостигмін та аміностигмін. До позитивних властивостей вищеназваних препаратів належить досить легке проникнення через гематоенцефалічний бар’єр і зменшення нейротоксичних проявів гострого отруєння ТЦА. Аміностигмін слід застосовувати одразу ж після стабілізації стану потерпілих з розрахунку 0,01-0,02 мг/кг маси тіла у вену повільно, після попереднього розведення препарату 5% розчином глюкози. Для профілактики рецидивів антихолінернічного синдрому, розвитку судом та пригнічення свідомості аміностигмін призначають внутрішньовенно і внутрішньом’язово у тій же дозі одночасно. Варто пам’ятати про небезпеку розвитку брадикардії, тому аміностигмін краще вводити методом титрування (невеликі дози з чіткими інтервалами). В умовах коми аміностигмін внутрішньом’язово не вводять, призначають тільки у вену по 0,01 мг/кг, повільно, стежачи за динамікою коматозного стану, АТ і ЧСС. Повторне введення аміностигміну здійснюють через 15-20 хвилин, у тій же дозі. Зазвичай його терапевтичний ефект при отруєнні антидепресантами (амітриптіліном) розвивається через 2-5 хвилин.

До протипоказань до застосування препарату відносять перевищення тривалості комплексу QRS 0,12 с, навіть якщо артеріальний тиск знаходиться на рівні нормальних цифр. Призначення цього препарату може спровокувати розвиток фібриляції і зупинки серця. У таких випадках залишається гідрокарбонат натрію, що є єдиним специфічним антагоністом.

Фізостигмін є короткодіючим інгибітором ацетилхолінестерази. Не піддаючи сумнівам позитивні риси цього медикаменту, наявні його побічні дії та небезпечні ускладнення, що розвиваються у хворих, які перебувають у тяжкому стані внаслідок отруєння ТЦА, потребують досить обережного застосування цього препарату. До негативних та потенційно небезпечних ефектів фізо­стигміну відносять периферичну вазодилатацію та уповільнення серцевого ритму, подовження рефрактерного періоду та часу провідності у синоаурикулярному та атріовентрикулярному вузлах, скорочення ефективного рефрактерного періоду в кардіоміоцитах, що реалізується розвитком негативного інотропного ефекту. У пацієнтів з вираженим кардіотоксичним ефектом ТЦА вказані негативні ефекти фізостигміну можуть призвести до асистолії. Тому в разі наявності у потерпілих від передозування ТЦА кардіотоксичних ускладнень слід утриматися від застосування фізостигміну.

Стабілізація показників гемодинаміки. До важливих завдань, направлених на стабілізацію стану потерпілих, належить і зменшення кардіотоксичних та α-адреноблокуючих ефектів передозування амітриптиліну. Зниження артеріального тиску зумовлюється кількома причинами: порушенням серцевого ритму і провідності, синдромом малого серцевого викиду, периферичним α-адреноблокуючим синдромом тощо. Лікування починається з оцінки стану потерпілого і, у разі необхідності, усунення порушень дихання чи здійснення реанімаційних заходів. Після налагодження надійного венозного доступу терапія починається з призначення гідрокарбонату натрію. У разі відсутності ефекту призначають вазопресори. Перевага надається норадреналіну. Як альтернатива гідрокарбонату натрію розглядається гіпертонічний розчин хлориду натрію. Наводяться успішні приклади лікування резистентної гіпотензії вазопресином. У разі серйозних порушень серцевого ритму (шлуночкова тахікардія тощо) є дані про ефективність терапії сульфатом магнію. Після стабілізації показників гемодинаміки слід застосовувати деконтамінацію травного каналу.

Деконтамінація травного каналу. Не існує розбіжностей щодо здійснення деконтамінації отрути, яка не всмокталася зі шлунка (у зв’язку з тим, що при передозуванні антидепресантів ентеральний шлях набагато переважає інші). Для цієї мети використовується активоване вугілля. Ефективне і повторне промивання шлунка з уведенням у нього активованого вугілля зменшує період напіввиведення ТЦА від 36 до 4 годин. Ефект базується на хорошій абсорбції антидепресантів цією природною речовиною. Згідно з загальними принципами клінічної токсикології, найбільш ефективним у разі тривалості періоду експозиції 1-2 години є промивання шлунка. Але в умовах розвитку токсичного ефекту ТЦА, насамперед периферичного холінолітичного синдрому, при якому уповільнюється перистальтика кишечника і затримується пасаж шлункового вмісту, ефективним може бути промивання шлунка і у більш віддалений термін: через 12 годин експозиції і більше. Деякі автори визначали високу концентрацію токсиканта у шлунковому вмісті навіть через добу після отруєння. У пацієнтів з глибоким порушенням свідомості введенню шлункового зонду передує інтубація трахеї для забезпечення зменшення ризику можливої аспірації. Перша порція шлункового вмісту відправляється на токсикологічне дослідження. Промивання здійснюється до чистих промивних вод, перед видаленням зонда у шлунок вводиться активоване вугілля від 50 до 100 г (в середньому 1 г/кг маси тіла) разом із  проносними засобами. Для цієї мети використовуються або сольові послаблюючі засоби (натрію сульфат, магнію сульфат – 250 мг/кг маси тіла) або сорбітол (1 г/кг) у вигляді 70% розчину. Після цього товстий зонд для промивання замінюється на тонкий назогастральний, що використовується для повторного введення активованого вугілля (через 2-4 години у половинній дозі) для нейтралізації активних метаболітів ТЦА, що утворилися при проходженні через печінку (переривання ентерогепатичного циклу). Протипоказанням для повторного введення сорбенту є помітне пригнічення перистальтики кишок та динамічна кишкова непрохідність.

Гемосорбція. Існує два погляди на цей метод лікування. Противники гемосорбції теоретично обґрунтовують її сумнівну користь великим об’ємом розподілу ТЦА у біосередовищах організму та малою кількістю амітриптиліну, що сорбується на сорбенті. Прибічники методу наводять аргументи, що при застосуванні процедури у токсикогенну фазу отруєння проявляється клінічно значимий ефект. Наш досвід свідчить, що цей метод лікування при правильному застосуванні може значно поліпшити стан хворого.

Список літератури

1. Agrawal P., Nadel E.S., Brown D.F. Tricyclic antidepressant overdose // J. Emerg. Med. – 2008. – № 34. – Р. 321-325.

2. Algren D.A., Sutter M.E. Treatment of tricyclic antidepressant cardiac toxicity // Pediatr. Emerg. Care. – 2008. – № 24. – Р. 24.

3. Buckley N.A. Can the fatal toxicity of antidepressant drugs be predicted with pharmacological and toxicological data? // Drug Saf. – 1998. – № 18(5). – 369-381.

4. Cronin K.A., Caraccio T., McGuigan M. A. Survey of US Poison Center directors on the treatment of tricyclic antidepressant overdose with cardiotoxicity // J. Toxicol. Clin. Toxicol. – 2003. – № 5. – P. 670.

5. Cohen H., Schwartz A., Schwartz M., Hoffman R., Howland M.A. Cyclic antidepressant poisoning: an updated review and case illustration. // J. Pharm. Pract. – 1997. – № 4. – Р. 89-102.

6. Dargan P.I., Colbridge M.G., Jones A.L. The management of  tricyclic antidepressant poisoning: the role of gut decontamination, extracorporeal procedures and fab antibody fragments // Toxicol. Rev. – 2005. – № 3. – P. 187-194.

7. DeMello D.A., Finkbeiner D.S., Kocher K.N. The cost of antidepressant overdose // Gen. Hosp. Psychiatry. – 1995. – № 6. – Р. 454-455.

8. Fernandez M. Toxicity, Cyclic Antidepressants // South Texas Poison Center. – 1998. – Р. 37-41.

9. Foulke G.E., Identifying toxicity risk early after antidepressant overdose // Am. J. Emerg. Med. - 1995 – № 2. – Р. 123-126.

10. Gibbons R.D., Hur K., Bhaumik D.K., The relationship between antidepressant medication use and rate of suicide // Am. J. Psychiatry. – 2006. – № 11. – P. 61-63.

11. Goldfrank L.R. Goldfrank’s toxicological emergencies. – New York, 1994. – Р. 725-810.

12. McKenzie M.S., McFarland B.H. Trends in antidepressant overdoses // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. – 2007. – № 5. – P. 513-523.

13. Olson K. Poisoning and drug overdose - New York : Applton and Lange, 1999. – P. 334 – 335.

14. Pentel P.R., Keyler D.E., Haddad L.M., Tricyclic, tetracyclic, and atypical antidepressants in clinical management of poisoning and drug overdose. – Philadelphia: WB Saunders, 1997. – 36 р.

1. Persson H. Poisoning Severity Score (PSS) // J. Toxicol. Clin. Toxicol. – 1998. – Vol.36. – P. 205-213.

2. Persson H.E., Sjoberg G.K., Haines J.A., Pronczuk de Gabrino J. Poisoning severity score. Grading of acute poisoning // J. Toxicol. Clin. Toxicol. – 1998. – № 3. – Р. 205-213.