Багатоатомні спирти

Від редакції. Ми продовжуємо публікацію серії матеріалів, об’єднаних тематикою «Академії інфузійної терапії». Як і в попередніх випусках «Академії…», перший матеріал присвячений розгляду теоретичних проблем інфузійної терапії, а другий – практичним можливостям застосування цього методу лікування при окремих патологічних станах. У цьому випуску ми обговорюємо можливості застосування багато­атомних спиртів, зокрема манітолу і сорбітолу, а в «практичному» розділі – питання інтенсивної терапії менінгококової інфекції.

У попередніх випусках «Академії інфузійної терапії» ми розглянули препарати, які впливають переважно на один-два показники гомеостазу. Дійсно, введення сольових розчинів впливає на водно-електролітний баланс, колоїди регулюють онкотичний тиск крові, а розчини натрію гідрокарбонату чи L-аргініну сприяють корекції порушеної кислотно-лужної рівноваги. Але стан багатьох хворих рідко залежить від порушень одного чи двох показників. Наприклад, у разі діабетичного кетоацидозу буває не лише гіперглікемія. У цих хворих обов’язково виникають розлади водно-електролітного обміну з гіпокалігістією з втратами магнію, фосфатів, метаболічний ацидоз, гіповолемія, порушення функції серця, легень, нирок. Отже, і вплив інфузійної терапії повинен бути комплексним. Тому на сьогодні актуальними залишаються пошук, розробка та впровадження нових збалансованих інфузійних препаратів, що мають поліфункціональну дію, нормалізують декілька видів порушень гомео­стазу. Одним із вдалих рішень цієї проблеми є застосування комплексних інфузійних засобів на основі багатоатомних спиртів.

Загальна характеристика спиртів

Спирти є гідроксильними похідними вуглеводнів, в яких один або кілька атомів водню заміщені гідроксильними групами (–ОН). Залежно від числа наявних гідроксилів спирти діляться на одноатомні, двоатомні та багатоатомні [1].

Гідроксил є групою, яка сприяє розчинності, і всі нижчі спирти легко і повністю розчинні у воді. Зі збільшенням довжини вуглецевого ланцюга їхня розчинність зменшується. Введення у вуглеводень спиртової групи надає молекулі властивості, які деякою мірою аналогічні властивостям води, а саме: спирти нейтральні, вони з’єднуються з багатьма солями у формі «спирту кристалізації», реагують, подібно до води, з деякими металами, виділяючи при цьому воду і відповідні алкоголята. Спирти взаємодіють з кислотами, утворюючи складні ефіри. Наявність гідроксилу надає спиртам солодкого смаку. Ця властивість мало виявляється в одноатомних спиртів, але зі збільшенням числа гідроксилів вона стає все більш вираженою, всі цукри в основі своїй становлять багатоатомні спирти.

Серед усіх багатоатомних спиртів у медичній практиці найширше використовуються препарати на основі шестиатомних (манітолу та сорбітолу) та п’ятиатомних (ксилітолу) спиртів.

Шестиатомні спирти сорбітол і манітол належать до групи гекситів. Це спирти нормальної будови (вони не мають розгалужених ланцюгів), у них число гідроксильних груп і кількість вуглецевих атомів однакові та дорівнюють шести. Гексити є стереоізомерами – вони мають загальну формулу С₆Н₁₄О₆. Ізомерія їх зумовлена наявністю в молекулі асиметричних атомів вуглецю.

Схема

 

Схема

Асиметричним вважається такий атом вуглецю, всі чотири валентності якого сполучені з різними атомами і радикалами.

Манітол

Перші повідомлення про застосування манітолу з’явилися на початку 40-х років минулого століття, коли H. Smith та співавтори (1940) використовували його для вимірювання швидкості клубочкової фільтрації, а як осмотичний діуретик його вперше застосували в 1948 році L.G. Wesson та W.P. Anslow [3]. Дослідження, що були проведені надалі, підтвердили виражену діуретичну та дегідратаційну дію манітолу, після чого препарат міцно ввійшов у клінічну практику.

В організмі тварин манітол не знайдений. Введений внутрішньовенно, він майже не метаболізується, швидко залишає судинне русло, розподіляється в екстрацелюлярному просторі та виводиться з сечею шляхом клубочкової фільтрації. Через 2 години після введення в сечі виявляється до 75% введеної кількості, протягом 9 годин виділяється 90%. Незначна частина сполуки реабсорбується і менше 10% утилізується організмом. Манітол, який залишився в організмі, шляхом складних ферментативних процесів поступово перетворюється на глюкозу.

Механізм діуретичної дії манітолу досить добре вивчений. Встановлено, що введений внут­рішньовенно в організм манітол вільно проникає тільки в позаклітинний простір і не потрапляє в клітини. Внаслідок цього між позаклітинним простором і клітинами на межі клітинного сектора виникає осмотичний градієнт. Під впливом осмотичних сил відбуваються дегідратація клітин і переміщення води у позаклітинний простір, а також у судинне русло. При цьому спостерігається підвищення осмотичного тиску плазми майже вдвічі, що зумовлює притік інтерстиціальної рідини в кровоносне русло з подальшим збільшенням об’єму циркулюючої крові (ОЦК). У зв’язку з цим манітол активно застосовується як осмотичний діуретик [1].

Найвідомішою точкою клінічного використання манітолу є терапія набряку головного мозку і внутрішньочерепної гіпертензії, у зв’язку з чим він внесений до більшості протоколів надання невідкладної допомоги при черепно-мозковій травмі.

Проте останнім часом ентузіазм лікарів відносно манітолу дещо знизився, що пов’язане з великою кількістю ускладнень і обмежень при його застосуванні. Через 3-4 години після введення манітолу на фоні масивного діурезу спостерігається зниження ОЦК, а також осмолярності плазми. Зниження осмолярності крові після знач­ної втрати гіперосмолярної сечі виникає за рахунок як виведення з організму самого манітолу, так і порушення реабсорбції натрію. Зниження осмолярності крові призводить до виходу рідини у внутрішньоклітинний простір, що проявляється розвитком набряку мозку. Зниження ОЦК на фоні масивного діурезу супроводжується зниженням артеріального тиску (АТ) і згущенням крові. Мозкові судини реагують на це компенсаторним розширенням і збільшенням об’єму крові головного мозку. Таким чином, при некомпенсованій поліурії, викликаній манітолом, внут­рішньочерепний тиск (ВЧТ) може збільшуватися за рахунок двох механізмів – набряку мозку та підвищення об’єму крові головного мозку. Повторне підвищення ВЧТ через 3-4 години після введення манітолу отримало назву «феномен рикошету». Вираженість цього ефекту переважно залежить від величини гіповолемії та гіпонатріємії, до яких призводить стимульований манітолом діурез, тому поширена думка про те, що манітол знижує ВЧТ за рахунок діуретичного ефекту, не відповідає дійсності.

Повторне застосування манітолу супроводжується його накопиченням в ушкоджених ділянках мозку та у цереброспінальній рідині, що зумовлює збільшення об’єму останньої. При повторному застосуванні манітолу спостерігається зниження його ефективності та зростання кількості побічних ефектів. Виходячи з цього, профілактичне призначення манітолу за відсутності внут­рішньочерепної гіпертензії несе більший ризик, ніж потенційну користь [5].

Виникаючий дефіцит ОЦК веде до різкого зниження серцевого викиду і середнього АТ – у відповідь на це компенсаторною реакцією судин мозку є вазодилатація, яка призводить до збільшення внутрішньочерепного об’єму крові й ВЧТ [4]. Крім того, манітол підвищує діурез і, як наслідок, гематокрит, що знижує вазоконстрикцію. А найчастішими ускладненнями застосування манітолу є гіпотонія, різке зниження ОЦК (за рахунок діуретичного ефекту), підвищення гематокриту і погіршення реологічних властивостей крові, гіперосмолярні стани.

Розчини сорбітолу

Сорбітол, або Д-сорбіт, або дульцит – шести­атомний спирт. Він міститься в горобині (звідки й назва: de sorb – французською «горобина»), грушах, сливах, яблуках, фініках, абрикосах, персиках тощо. В СРСР перший препарат сорбітолу для внутрішньовенного введення був синтезований Л.Г. Богомоловою та співаторами у 1968 році й увійшов у клінічну практику під назвою «Сорбіт для ін’єкцій» [3].

Сорбітол – безбарвні кристали солодкого смаку, які добре розчиняються у воді. З підвищенням температури розчинність його збільшується. Сорбітол мало розчинний в холодному спирті, добре – в гарячому, в абсолютному спирті майже не розчинний. Сорбітол вступає в усі реакції, характерні для багатоатомних спиртів; при окисленні сорбітол перетворюється на цукрову кислоту.

Встановлено, що сорбітол, введений в організм, включається в загальний метаболізм. При цьому не відбувається збільшення вмісту цукру в крові, завдяки чому сорбіт відомий як «цукор діабетиків» [5].

В організмі всіх ссавців введений сорбітол не тільки швидко переробляється на глюкозу, але й утворюється в незначній кількості в процесі метаболізму, основою якого є сорбітдегідрогеназа [4].

Сорбітол – не тільки енергетичний продукт, він має ряд інших цінних властивостей: здійснює діуретичну дію, підвищує всмоктуваність різних речовин у кишечнику, викликає виразне скорочення жовчного міхура і, отже, має жовчогінний ефект. Завдяки цим властивостям і відсутності токсичності сорбітол застосовується в медичній практиці як самостійний препарат або як добавка до різних інфузійних розчинів і, нарешті, при отриманні деяких комплексних препаратів.

Основними препаратами сорбітолу є реосорбілакт і сорбілакт, вміст яких відображено у таблиці.

Аналіз цієї таблиці дає змогу зробити важливий висновок стосовно можливості застосування розчинів багатоатомних спиртів при ЧМТ та підвищеному ВЧТ. У препаратах реосорбілакт і сорбілакт, крім сорбітолу, містяться також такі осмотично активні речовини, як Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, лактат і Cl^–. Таким чином, ці розчини поєднують осмодіуретичні властивості сорбітолу (аналог манітолу) з властивостями таких гіпер­осмолярних кристалоїдів, як гіпертонічний розчин NaCl.

Клінічні ефекти розчинів сорбітолу можуть суттєво відрізнятися залежно від концентрації діючої речовини та швидкості введення розчину в судинне русло.

Реосорбілакт

Серед усіх інфузійних препаратів, що застосовуються в Україні, одним із популярних (якщо не найпопулярнішим) є реосорбілакт. Так, при аналізі локальних формулярів лікарських засобів 45 центрів первинної медико-санітарної допомоги Вінницької, Дніпропетровської, Донецької та Харківської областей виявилося, що найчастіше у формулярах трапляється саме реосорбілакт [2]. Чим же зумовлена така увага лікарів до реосорбілакту? Спробуємо розібратися.

Реосорбілакт – це 6 % (ізотонічний) розчин сорбітолу. Крім шестиатомного спирту, до його складу входять: натрію лактату 1,9 г, натрію хлориду 0,6 г, кальцію хлориду 0,01 г, калію хлориду 0,03 г, магнію хлориду 0,02 г (на 100 мл розчину).

Завдяки своєму складу, реосорбiлакт має комплекс корисних властивостей. Зо­кре­ма, він проявляє реологiчну, протишокову, дез­iнтоксикацiйну, залужнюючу дiю. Основними фармакологiчно активними компонентами препарату є сорбiтол i натрiю лактат.

У печiнцi сорбiтол спочатку перетворюється на фруктозу, яка надалі перетворюється на глюкозу, а потiм на глiкоген. Частина сорбiтолу використовується для термiнових енергетичних потреб, iнша частина вiдкладається як запас у виглядi глiкогену. Iзотонiчний розчин сорбiтолу має дезагрегантну дiю i, таким чином, поліпшує мiкроциркуляцiю i перфузiю тканин.

Після введення внутрішньовенно сорбiтол швидко включається в загальний метаболiзм. 80-90% препарату утилiзується в печiнцi й накопичується у виглядi глiкогену, 5% – вiдкладається в тканинах мозку, міокарді та скелетних м’язах, 6-12% – видiляється iз сечею.

Друга складова реосорбілакту – натрію лактат. Як вже вказувалося, на вiдмiну вiд розчину бiкарбонату, корекцiя метаболiчного ацидозу за допомогою натрiю лактату проходить повiльнiше у мiру включення його в обмiн речовин. При цьому не виникає рiзких коливань рН. Активною вважається тiльки половина введеного натрiю лактату (iзомер L), а друга половина (iзомер D) не метаболiзується i видiляється iз сечею. Дiя натрiю лактату виявляється через 20-30 хвилин пiсля введення.

Реосорбiлакт застосовують з метою профілактики та лікування травматичного, операцiйного, гемолiтичного, токсичного й опiкового шоку, при гострiй крововтратi, опiковiй хворобi; iнфекцiйних захворюваннях, що супроводжуються інтоксикацією; загостренні хронiчного гепатиту; сепсисі; для передоперацiйної пiдготовки та в пiсляоперацiйний перiод; для поліпшення капілярного кровотоку, артеріального і венозного кровообігу; з метою профілактики та лікування тромбозу, тромбофлебіту, ендартеріїту, хвороби Рейно.

Спосіб застосування та дози. При травматичному, опiковому, пiсляоперацiйному i гемолiтичному шоках реосорбілакт вводять по 600-1000 мл (10-15 мл/кг маси тiла хворого) одноразово i повторно, спочатку струминно, потiм крапельним методом. При хронiчних гепатитах – по 400 мл (6-7 мл/кг маси тiла) крапельно, повторно. При гострiй крововтратi – по 1500-1800 мл (до 25 мл/кг маси тiла). У цьому випадку iнфузiї реосорбiлакту рекомендується розпочинати на дошпитальному етапi, в спецiалiзованiй ма­ши­нi «швидкої допомоги». В передоперацiйний перiод і пiсля хiрургiчних втручань – у дозi 400 мл (6-7 мл/кг маси тiла) крапельно, одноразово або повторно, щоденно, протягом 3-5 днiв. При тромбооблiтеруючих захворюваннях кровоносних судин – із розрахунку 8-10 мл/кг маси тiла, крапельно, повторно, через день, до 10 iнфузiй на курс лiкування.

Дітям до 6 років рекомендується введення препарату в дозі з розрахунку 10 мл/кг маси тіла, від 6 до 12 років – у дозі, яка становить половину дози для дорослих.

Сорбілакт

Основними фармакологiчно активними компонентами препарату є сорбiтол (у гіпертонічній концентрації – 20%) i натрiю лактат (в ізотонічній концентрації). Всі біохімічні процеси з перетворення сорбітолу та натрію ацетату при введенні сорбілакту перебігають за тією самою схемою, що й при введенні реосорбілакту. Але є й суттєві відмінності.

Сорбілакт, завдяки високому вмісту сорбітолу, має більш потужну протишокову та енергетичну дію. Гiпертонiчний розчин сорбітолу має великий осмотичний тиск i виражену здатнiсть посилювати дiурез. Крім того, виявилося, що при введенні сорбітолу в гіпертонічній концентрації проявляється ефект стимуляції гладеньких м’язів кишечника. Механізм цієї дії до кінця не з’ясований. Припускають, що сорбітол впливає на певні структури в центральній нервовій системі, маючи вплив на місцеві нервові, гормональні та м’язові структури кишкової стінки та стимулює брижовий кровотік. Характерною для препарату є також і жовчогінна дія.

Сорбiлакт застосовують для зменшення iнток­­си­кацiї, поліпшення мiкроциркуляцiї, корек­цiї кислотно-лужного стану, поліпшення гемо­ди­намiки при травматичному, операцiйному, гемо­лi­тичному й опiковому шоку; при перитоніті та непрохідності кишечника (як перед, так і після операцій); у разі виникнення гострої ниркової недостатності різної етіології; при тиреотоксикозі, сепсисі, різних захворюваннях печінки (гепатит, холецистит, гострі та напівгострі дистрофії печінки, печінкова кома) та в разі пiдвищеного ВЧТ при набряку головного мозку.

Спосіб застосування і дози. Сорбiлакт вводять дорослим внутрiшньовенно крапельно (60-80 крапель за хвилину):

• при травматичному, опiковому, пiсляоперацiйному i гемолiтичному шоку – по 200-400 мл i 600 мл (3-10 мл/кг маси тiла), одноразово, спочатку струминно, потiм крапельним методом;
• при захворюваннях печінки – у дозi 200 мл (3,5 мл/кг маси тiла) крапельно одноразово i повторно, щоденно або через день;
• для профiлактики пiсляоперацiйного парезу кишечника – 150-300 мл (2,5-5,0 мл/кг маси тiла) на одноразове введення, крапельно; можливi повторнi iнфузiї препарату через кожнi 12 годин протягом перших 2-3 дiб пiсляопераційного періоду;
• для лiкування пiсляоперацiйних парезiв травного каналу – у дозi 200-400 мл (3,5-6,5 мл/кг маси тiла) крапельно, через кожнi 8 годин до нормалiзацiї моторики кишечника;
• при набряку мозку – спочатку струминно, а потiм крапельно (60-80 крапель за хвилину) в дозi 5-10 мл/кг маси тiла.

При значнiй дегiдратацiї внутрiшньовеннi інфузiї сорбiлакту необхiдно проводити тiльки крапельно (не бiльше 200 мл розчину на добу). Дітям до 6 років рекомендується введення препарату в дозі з розрахунку 10 мл/кг маси тіла; від 6 до 12 років – у дозі, яка становить половину дози для дорослих.

Інформація про особливості застосування манітолу, реосорбілакту та сорбілакту при деяких захворюваннях представлена у відповідних статтях нашої «Академії інфузійної терапії».

Список літератури

1. Гуменюк Н.И., Киркилевский С.И. Инфузионная терапия. Теория и практика. – К.: Книга плюс, 2004. – 208 с.

2. Кабачна А.В., Матюха Л.Ф., Шелкова Е.В. Інфузійні препарати в практиці роботи сімейного лікаря // Укр. хіміотерапевт. журн. – 2012. – № 4 (27). – С. 190.

3. Филатов А.Н. (ред.). Кровезаменители. – Ленинград: Медицина, 1975. – 200 с.

4. Черний В.И. (ред.). Место современных многоатомных спиртов (реосорбилакт, сорбилакт, ксилат) в медицине критических состояний (неотложная хирургия, педиатрия, нейрохирургия, парентеральное питание): метод. рекомендации / Черний В.И., Шлапак И.П., Хижняк А.А. и др. – К., 2006. – 40 с.

5. Шлапак І.П., Нетяженко В.З., Галушко О.А. Інфузійна терапія в практиці лікаря внутрішньої медицини: навчальний посібник. – К.: Логос, 2013. – 308 с.