Когнітивна дисфункція в практиці терапевта і кардіолога

Деменція відзначається приблизно у 20% літніх людей і належить до однієї з основних медичних проблем у цій віковій категорії [10]. Передбачається, що тільки у США до 2050 р. втричі збільшиться кількість літніх людей із хворобою Альцгеймера (ХА) [24]. Є кілька причин, які визначають необхідність в опануванні терапевтами і кардіологами практичних навичкок виявлення деменції в осіб літнього віку. Так, літні хворі, число яких продовжує збільшуватися, нерідко вперше пред’являють скарги на зниження пам’яті саме лікарям цих спеціальностей, так що своєчасна діагностика деменції насамперед буде залежати від їхньої компетенції [10]. Це особливо важливо, оскільки серед випадків деменції, які починаються з втрати пам’яті, є невелика група хворих, в яких своєчасно розпочата терапія може позитивно вплинути на перебіг когнітивних розладів. Крім того, члени сім’ї хворого повинні вчасно отримати інформацію про розвиток деменції у їхнього родича, для того щоб правильно планувати подальше життя. І, нарешті, однією з головних підстав для своєчасної діагностики деменції у літніх осіб можна вважати потребу в диференційованій тактиці лікування. Так, при ХА використовують симптоматичні засоби, які в реальній клінічній практиці застосовують недостатньо часто. При наявності судинної деменції або лобно-скроневого типу деменції використовують інші підходи. Вважається, що вдосконалення диференційованого підходу до лікування хворих із різними типами деменції буде продовжуватися. Очевидно, що для застосування оптимальної терапії необхідна точна діагностика деменції.

Результати досліджень [47] дали змогу уточнити фактори ризику розвитку різних типів деменції. До факторів ризику, пов’язаних зі способом життя, належать: куріння, характер харчування і кількість споживання алкоголю, а також інші відомі фактори ризику розвитку судинних захворювань. Визначають також кілька генетичних факторів ризику розвитку деменції [25], які в цьому огляді не будуть розглядатися детально.

Діагностика деменції ґрунтується на трьох основ­них компонентах:

• встановлення клінічного діагнозу деменції;
• пошук найбільш імовірних причин розвитку деменції;
• виявлення супутніх захворювань, потенційно зворотних за рахунок терапії, і оцінка інших факторів, що впливають на ризик розвитку деменції, наприклад визначення вираженості судинно-мозкового захворювання [17].

Діагностичний процес включає шість етапів: збір анамнезу; опитування членів сім’ї, фізикальне обстеження хворого; виконання коротких когнітивних тестів і основних лабораторних аналізів, а за наявності певних показань – використання методів візуалізації головного мозку. При завершенні діагностичних заходів отримані дані, відповідні висновки і тактика ведення обговорюються з хворим і членами його сім’ї.

Існують діагностичні критерії деменції [3].

Ознаки набутого порушення пам’яті, які супроводжуються враженням однієї з категорій когнітивних функцій, включають:

• порушення «керуючих» функцій (функції регулювання, програмування і контролю психічних процесів, які здійснюються префронтальними відділами головного мозку, наприклад абстрактне мислення, здатність до міркування й оцінки);
• порушення мовних функцій (експресивні і рецептивні);
• порушення праксису (здатність до виконання цілеспрямованих рухових актів);
• порушення функцій розпізнавання (здатність до розпізнавання предметів або осіб, а також отримання іншої сенсорної інформації).

Загалом порушення когнітивних функцій має бути достатньо вираженим для того, щоб впливати на трудову діяльність, звичайну соціальну активність або взаємини з іншими людьми.

Зазвичай під раннім розвитком ХА, при якій може бути виражений генетичний компонент, розуміють розвиток деменції у віці до 60 років [48]. Однак такі випадки становлять лише 6-7% від загального числа хворих із ХА [9, 63]. Причому тільки у 13% пацієнтів є виражена аутосомно-домінантна передача захворювання більше ніж одному поколінню, тобто спадкування, при якому ХА діагностується у братів і сестер, батьків і дідуся або бабусі хворого [58, 63]. Хоча зазвичай не виникає труднощів у розмежуванні випадків раннього і пізнього розвитку ХА, якщо вона починається до 60-річного віку і після досягнення 65 років відповідно, ситуація стає складнішою при початку захворювання у віці від 60 до 65 років, коли відрізнити ранній і пізній розвиток хвороби не завжди видається можливим [48]. Варто також зазначити, що ранній розвиток ХА можна вважати синонімом сімейної форми захворювання. Іноді ранній розвиток ХА може відзначатися і за відсутності сімейного анамнезу або генетичних мутацій, а випадки пізнього розвитку ХА у членів однієї сім’ї можуть виявлятися без наявності генетичних маркерів захворювання [7, 43, 49].

Серед негенетичних факторів ризику розвитку деменції (в тому числі спадкової форми ХА) основ­ну роль відіграють відомі фактори ризику розвит­ку серцево-судинних захворювань (ССЗ), насамперед артеріальної гіпертензії (АГ) (таблиця).

Добре відомо про наявність зв’язку між АГ і погіршенням когнітивних функцій [66, 67]. Дані, отримані в ході виконання проспективного обсерваційного дослідження, свідчили про статистично значущий зв’язок між підвищеним рівнем АТ в осіб середнього віку з порушенням когнітивних функцій або розвитком деменції протягом подальшого життя [15, 28, 34, 62]. Результати досліджень, в яких порівнювалися дані про хворих із нелікованою АГ і дані про літніх осіб із нормальним рівнем АТ, свідчили про погіршення окремих показників когнітивних функцій на фоні підвищеного АТ навіть у разі відсутності клінічних проявів судинного захворювання або ураження органів-мішеней [22, 27].

Проте необхідно зазначити, що вплив антигіпертензивної терапії на когнітивні функції не такий виражений, як зв’язок між АГ і ризиком розвитку деменції. Результати проспективних когортних досліджень загалом свідчили про складний зв’язок між рівнем АТ і ризиком розвит­ку деменції [47]. Дані, отримані при проведенні декількох досліджень, вказували на те, що підвищений рівень АТ супроводжується збільшенням ризику розвитку як ХА, так і всіх випадків деменції. Проте дещо несподівані результати, отримані в ході виконання окремих досліджень, вказували на можливість збільшення ризику розвитку деменції при зниженні систолічного АТ до рівня менше 140 мм рт. ст. [54].

Результати обсерваційного популяційного проспективного дослідження Rotterdam Study свідчили про те, що у хворих, які приймали антигіпертензивні препарати при включенні у дослідження, відзначалася менша частота розвитку деменції, проте спостерігалося статистично значуще зниження ризику лише судинної деменції, але не ХА [26]. Таким чином, можна було припускати, що зниження АТ призведе до зменшення вираженості порушень когнітивних функцій, які зумовлені АГ, або навіть до профілактики їх розвит­ку. І дійсно, результати дослідження SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe) свідчили про зниження ризику розвитку деменції на тлі прийому антигіпертензивної терапії у порівнянні з плацебо [19]. У ході виконання цього дослідження, що включало понад 30 тис. хворих від 60 років із рівнем систолічного АТ від 160 до 219 мм рт. ст. і діастолічного АТ менше 95 мм рт. ст., порівнювали ефективність застосування антагоніста кальцію нітрендипіну по 10-40 мг/добу (з додаванням еналаприлу або гідрохлортіазиду у разі недостатньої ефективності терапії, яка визначалася за зниженням систолічного АТ хоча б на 20 мм рт. ст. для досягнення систолічного АТ менше 150 мм рт. ст.) порівняно з плацебо [19]. За даними MMSE (Mini-Mental State Examination), початково ознаки деменції відсутні в усіх учасників дослідження. У ході виконання дослідження продовжували застосування анкети MMSE [18]. У випадку зниження показника за шкалою MMSE менше 23 використовували додаткові тести для більш точної діагностики деменції згідно з критеріями DSM–III-R (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders). За результатами спостереження за хворими, медіана тривалості якого досягала двох років, частота розвитку деменції на тлі застосування антигіпертензивної терапії порівняно з плацебо статистично значуще знижувалася на 53% (з 7,7 до 3,8 випадків на 1000 людино-років відповідно; ВР=0,47 при 95% ДІ від 0,28 до 0,78; абсолютне зниження ризику 0,39%). Число хворих, яких необхідно лікувати протягом 5 років для запобігання 1 випадку розвит­ку деменції (показник ЧХНЛ), досягало 53. Варто відзначити, що в жодному іншому дослідженні не були отримані такі переконливі дані зниження ризику розвитку деменції за рахунок антигіпертензивної терапії, а результати мета-аналізу 4 рандомізованих клінічних випробувань (РКВ) свідчили про статистично незначуще зниження ризику розвитку деменції на такій терапії – лише на 20% (ВР=0,80 при 95% ДІ від 0,63 до 1,02) [16]. Відмінності у вираженості деменції були більш вираженими при продовженні спостереження за хворими, які брали участь у дослідженні SYST-EUR, в ході продовження спостереження без використання сліпого методу [20].

Проте у ході виконання дослідження SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) протягом 5 років спостереження не було відзначено статистично значущих відмінностей між групою застосування тіазидного діуретика (як у поєднанні з прийомом β-адреноблокатора, так і без нього) порівняно з плацебо за результатами когнітивних тестів [5].

Однак небхідно зазначити, що відсутність позитивного впливу антигіпертензивної терапії на когнітивні функції могла бути зумовлена достроковим припиненням спостереження за хворими з розвиненою деменцією [14]. Не було відзначено відмінностей у когнітивних функціях між групами прийому діуретиків, β-адреноблокаторів або плацебо й у ході виконання дослідження Medical Research Сouncil’s при спостереженні за хворими на АГ протягом 54 місяців [53].

Основна мета великого міжнародного багато­центрового подвійного сліпого дослідження SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) [39] полягала в оцінці ефективності застосування блокатора рецепторів ангіотензину II кандесартану порівняно з плацебо при загрозі розвитку тяжких ускладнень ССЗ у хворих літнього віку зі слабко вираженою АГ. Крім того, у ході виконання дослідження SCOPE вивчали вплив терапії на ризик розвитку деменції та вираженість змін когнітивних функцій, які оцінювали за допомогою MMSE. Загалом результати свідчили про відсутність статистично значущих відмінностей за значенням MMSE між групами, а також за частотою розвитку деменції або істотним зниженням когнітивних функцій (тобто зниження MMSE на 4 бали і більше при повторному обстеженні) протягом 3-5 років спостереження [39].

У ході виконання дослідження SCOPE у найбільшому науково-дослідному центрі проводили більш ретельне вивчення впливу терапії на когнітивні функції. Воно включало не тільки MMSE, але й сучасні методи оцінки таких функцій, засновані на використанні пакета комп’ютерних програм Cognitive Drug Research, для яких раніше була встановлена висока чутливість щодо виявлення когнітивних розладів в осіб літнього віку [68] за браком обмежень в оцінці когнітивних функцій [6, 69]. Крім таких програм, використовували стандартні нейропсихологічні тести для оцінки «керуючих функцій». Когнітивні функції оцінювали за 5 категоріями.

Зокрема в цю частину дослідження [57] були включені 257 хворих на АГ (середній вік 76 років; вихідний рівень АТ (165 ± 8) / (88 ± 7) мм рт. ст.). Як і в ході основної частини дослідження, хворі приймали кандесартан по 8-16 мг/добу або плацебо в середньому протягом 44 місяців. В обох групах допускалося використання додаткової терапії з метою досягнення бажаного рівня АТ. У групі кандесартану, порівняно з групою плацебо, рівень АТ був меншим (різниця між групами за рівнем АТ досягала 8/3 мм рт. ст.). Прийом кандесартану порівняно з плацебо призводив до статистично значуще менш вираженого погіршення уваги (зміна на 0,004 і –0,036 бала, p=0,04); такі зміни було відзначено і щодо епізодичної пам’яті (0,14 і –0,22 бала); подібні тенденції виявлялися також і в швидкості когнітивних процесів (–2,3 і –17,4, p=0,04), але не відзначалося статистично значущих відмінностей в оперативній пам’яті (0,0014 і 0,0010, p=0,90) або «керуючих функціях» (–0,0031 і –0,0023 відповідно, p=0,95). Таким чином, результати більш ретельної оцінки когнітивних функцій свідчили про можливість уповільнення погіршення їх за рахунок використання блокатора рецепторів ангіотензину II кандесартану у хворих літнього віку з АГ. Однак очевидно, що для оцінки клінічного значення отриманих результатів необхідне проведення більш масштабних досліджень.

Відомо, що зниження АТ є ефективним для профілактики інсульту та інших ускладнень судинних захворювань, включаючи серцеву недостатність (СН) [36]. Протягом останнього десятиліття з’явилися дані про переваги застосування антигіпертензивної терапії у різних групах хворих із АГ і при використанні широкого спектру препаратів [44]. Однак у клінічних рекомендаціях, як опублікованих раніше [1], так і відносно недавніх [40], вказувалося на відсутність переконливих даних про ефективність лікування АГ у хворих у віці 80 років і старших. Хоча встановлено, що ризик розвитку інсульту поступово збільшується з підвищенням АТ понад 115/75 мм рт. ст., сила зв’язку між рівнем АТ і ризиком розвитку інсульту зменшується зі збільшенням віку [36]. Результати епідеміологічних досліджень майже в усіх випадках свідчили про зворотний зв’язок між рівнем АТ і ризиком смерті в осіб у віці 80 років і старших [31, 41, 55, 56, 65], що, можливо, відображає збільшення ризику, пов’язаного із застосуванням антигіпертензивних препаратів або наявністю інших захворювань, при яких відзначається зниження АТ, таких як рак, деменція, інфаркт міокарда і СН.

Результати ретроспективного когортного аналізу даних про хворих у віці 80 років і старших, з яких 84,5% отримували антигіпертензивні препарати, вказували на меншу тривалість життя в тих випадках, коли рівень систолічного АТ був менше 140 мм рт. ст. Причому такі результати відзначалися навіть після виконання аналізу з урахуванням відомих факторів ризику смерті [46]. У рандомізованих контрольованих випробуваннях (РКВ), в які включалися хворі літнього віку, особи у віці 80 років і старші зазвичай участі не брали [11, 42], а якщо хворих такого віку і включали у дослідження, то їх було надто мало для виявлення можливих переваг терапії [4, 12, 60, 64]. Дані, отримані в ході мета-аналізу результатів лікування АГ в цій віковій групі, свідчили про те, що перевага терапії, що проявляється у зниженні ризику розвитку інсульту на 36%, може компенсувати можливий розвиток побічних ефектів, за рахунок яких зазначалося близьке до статистично значущого збільшення загальної смертності (p=0,05) [21]. Однак такі, загалом позитивні, результати мета-аналізу не були надійними, оскільки додавання даних одного гіпотетично правильно спланованого дослідження, в ході виконання якого ефективність препарату не виявлялася б, робило результати мета-аналізу статистично незначущими.

Результати попереднього дослідження HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) [8] збігалися з даними, отриманими при мета-аналізі. В обох випадках вони свідчили про те, що лікування АГ призводило до зниження ризику розвитку інсульту, однак при цьому збільшувався ризик смерті від будь-якої причини: так, на кожен випадок інсульту, попередженого за рахунок терапії, припадав один летальний результат від будь-якої іншої причини.

Мета міжнародного багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження HYVET полягала в оцінці відносної ефективності та ризику застосування антигіпертензивних препаратів у хворих на АГ віком 80 років і старших. Медіана тривалості спостереження досягала 1,8 року. У дослідження були включені хворі віком 80 років і старші зі стійкою АГ, яку діагностували при перманентному підвищенні систолічного АТ до 160 мм рт. ст.

Після отримання інструкцій, які потребують припинення прийому всіх антигіпертензивних препаратів, протягом 2 місяців хворі приймали плацебо з використанням простого сліпого методу. Когнітивні функції оцінювали за допомогою анкети MMSE. У випадках можливого розвитку деменції (при зниженні значень за шкалою MMSE менше 24 балів або зниженні на 3 бали протягом 1 року) застосовували стандартні діагностичні критерії.

Ефективність терапії оцінювали за допомогою основного показника частоти розвитку інсульту (смертельного і несмертельного). Додаткові показники: загальна смертність, смертність від ускладнень ССЗ і смертність від інсульту. Через 2 роки в групі активної терапії й у групі плацебо рівень систолічного АТ в положенні хворого сидячи знижувався в середньому на (29,5 ± 15,4) і (14,5 ± 18,5) мм рт. ст. відповідно, а рівень діастолічного АТ – на (12,9 ± 9,5) і (6,8 ± 10,5) мм рт. ст. відповідно. Через 2 роки різниця між групами за рівнем систолічного і діастолічного АТ сидячи досягала 15,0 і 6,1 мм рт. ст. відповідно. Через 2 роки в групі активної терапії та групі плацебо бажаний рівень АТ був досягнутий у 48% та 19,9% хворих відповідно (p<0,001). Результати другого проміжного аналізу, виконаного у липні 2007 р. після отримання даних про 140 випадків розвитку інсульту, свідчили про те, що в групі активного лікування у порівнянні з групою плацебо відзначалося статистично значуще зниження основного показника частоти розвитку інсульту (ВР=0,59 при 95% ДІ від 0,40 до 0,88, p=0,009), а також про непередбачуване зниження загальної смертності (ВР=0,76 при 95% ДІ від 0,62 до 0,93; p=0,007). У зв’язку з цим з етичних міркувань було прийняте рішення про припинення дослідження.

Загалом деменція розвивалася у 263 хворих [50]. Частота розвитку деменції в групі активної терапії та групі плацебо досягала 38 і 33 випадків на 1000 людино-років відповідно. Проте позитивний вплив активної терапії порівняно з плацебо на ризик розвитку деменції не досягав статистичної значущості (відношення ризику 0,86 при 95% ДІ від 0,67 до 1,09). Однак при включенні результатів дослідження HYVET в мета-аналіз РКВ антигіпертензивної терапії відзначався статистично значущий позитивний вплив активної терапії на ризик розвитку деменції (відношення ризику 0,87 при 95% ДІ від 0,76 до 1,00, p=0,045). Таким чином, наявні дані дають змогу припустити, що застосування антигіпертензивної терапії загалом може позитивно впливати на частоту розвитку деменції у хворих із АГ [50].

Результати епідеміологічних досліджень вказували на наявність зв’язку між гіперліпідемією і подальшим розвитком деменції. У ході виконання проспективних обсерваційних досліджень підвищення рівня загального ХС у середньому віці супроводжувалося ризиком розвитку ХА протягом подальшого життя у 2-3 рази [47].

Однак результати двох великих РКВ не змогли виявити можливість зниження ризику розвит­ку деменції за рахунок застосування статинів. У ході виконання одного з таких РКВ PROSPER (Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease) [61] порівнювали ефективність прийому правастатину по 40 мг/добу і плацебо приблизно у 6 тис. чоловіків і жінок із вихідним рівнем загального ХС в діапазоні 4,0-9,0 ммоль/л при середній тривалості спостереження 3,2 року. У кінці дослідження не виявлено статистично значущих відмінностей між групою правастатину і групою плацебо за шкалами MMSE (середня різниця становила 0,06 при 95% ДІ від 0,04 до 0,16, p=0,59). Не було відзначено відмінностей і за шкалами оцінки виконання певних видів діяльності в ході повсякденної активності.

Результати дослідження HPS (Heart Protection Study) [23], що включало понад 20 тис. хворих у віці від 40 до 80 років із вихідним рівнем загального ХС більше 3,5 ммоль/л, які спостерігалися протягом 5 років, також свідчили про відсутність статистично значущих відмінностей між групою прийому симвастатину 40 мг/добу і групою плацебо за частотою розвитку деменції (в обох групах така частота досягала 0,3%). Таким чином, нині немає переконливих даних про те, що лікування гіперліпідемії призводить до зниження ризику розвитку ХА [59].

Отже, на сьогодні немає чітких даних про те, яке втручання може ефективно попередити розвиток деменції, а також про те, в якому віці та в яких випадках потрібно розпочинати такі втручання. Для встановлення оптимальної тактики профілактики розвитку деменції необхідне виконання великих і тривалих проспективних клінічних випробувань. Для первинної профілактики деменції найбільш ефективним є застосування антигіпертензивної терапії, використання якої дає змогу уповільнити або запобігти розвитку деменції. Для профілактики розвитку деменції вважаються досить ефективними втручання, спрямовані на модифікацію способу життя (регулярні фізичні вправи, а також тренування розумових здібностей, помірне вживання алкоголю, відмова від куріння і профілактика травм голови). У реальній клінічній практиці доцільно активно виявляти осіб, які мають слабко виражені ознаки деменції, для того щоб за допомогою зазначених вище втручань спробувати уповільнити прогресування захворювання.

Список літератури

1. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee // J. Hypertens. – 1999. – Vol. 17 (2). – Р. 151-183.

2. Almeida O.P. Smoking as a risk factor for Alzheimer’s disease: contrasting evidence from a systematic review of case–control and cohort studies /O.P. Almeida, G.K. Hulse, D. Lawrence, L. Flicker // Addiction. – 2002. – Vol. 97 (1). – Р. 15-28.

3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Text revision. Washington (DC): The Association; 2000.

4. Amery A. Mortality and morbidity results from the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly trial / A. Amery, W. Birkenhager, Р. Brixko // Lancet. – 1985. – Vol. 1 (8442). – Р. 1349-1354.

5. Applegate W.B. Impact of the treatment of isolated systolic hypertension on behavioral variables. Results from the systolic hypertension in the elderly program / W.B. Applegate, S. Pressel, J. Wittes // Arch. Intern. Med. – 1994. – Vol. 154 (19). – Р. 2154-2160.

6. Beuzen J.N.A comparison of the efects of olanzapine, haloperidol and placebo on cognitive and psychomotor functions in healthy elderly volunteers / J.N. Beuzen, N. Taylor, K. Wesnes, А. Wood // J. Psychopharmacol. – 1999. – Vol. 13 (2). – Р. 152-158.

7. Blacker D. Results of a high-resolution genome screen of 437 Alzheimer’s disease families/ D. Blacker, L. Bertram, A.J. Saun­ders // Hum. Mol. Genet. – 2003. – Vol. 12 (1). – Р. 23-32.

8. Bulpitt C.J. Results of the pilot study for the Hypertension in the Very Elderly Trial / C.J. Bulpitt, N.S. Beckett, J. Cooke // J. Hypertens. – 2003. – Vol. 21 (12). – Р. 2409-2417.

9. Campion D. Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum/ D. Campion, С. Dumanchin, D. Hannequin // Am. J. Hum. Genet. – 1999. – Vol. 65 (3). – P. 664-670.

10. Chertkow H. Diagnosis and treatment of dementia: Introduction. Introducing a series based on the Third Canadian Consensus Conference on the Diagnosis and Treatment of Dementia/ H. Chertkow // CMAJ. – 2008. – Vol. 178 (3). – Р. 316-321.

11. Coope J. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care / J. Coope, T.S. Warrender // Br. Med. J. (Clin Res Ed). – 1986. – Vol. 293 (6555). – Р. 1145-1151.

12. Dahlof B. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP Hypertension) /В. Dahlof, L.H. Lindholm, L. Hansson // Lancet. – 1991. – Vol. 338 (8778). – Р. 1281-1285.

13. De Craen A.J.M. Meta-analysis of nonsteroidal antiinfammatory drug use and risk of dementia / A.J.M. De Craen, J. Gussekloo, В. Vrijsen // Am. J. Epidemiol. – 2005. – Vol. 161 (2). – Р. 114-120.

14. Di Bari M. Dementia and disability outcomes in large hypertension trials: lessons learned from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) trial /М. Di Bari, М. Pahor, L.V.Franse // Am. J. Epidemiol. – 2001. – Vol. 153 (1). – Р. 72-78.

15. Elias M.F. Untreated blood pressure level is inversely related to cognitive functioning: the Framingham Study / M.F. Elias, P.A. Wolf, R.B.D’Agostino // Am. J. Epidemiol. – 1993. – Vol. 138 (6). – Р. 353-364.

16. Feigin V. Does blood pressure lowering treatment prevent dementia or cognitive decline in patients with cardiovascular and cerebrovascular disease? / V. Feigin, Y. Ratnasabapathy, С. Anderson // J. Neurol. Sci. – 2005. – Р. 151-155.

17. Feldman H.H. Diagnosis and treatment of dementia: 2. Diagnosis. Review / H.H. Feldman, С. Jacova, А. Robillard // CMAJ. – 2008. – Vol. 178(7). – P. 825-836.

18. Folstein M.F. «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician / M.F. Folstein, S.E. Folstein, P.R. McHugh // J. Psychiatr. Res. – 1975. – Vol. 12 (3). – Р. 189-198.

19. Forette F. Prevention of dementia in randomized double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial / F. Forette, M.L. Seux, J.A. Staessen // Lancet. – 1998. – Vol. 352 (9137). – Р. 1347-1351.

20. Forette F. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Study / F. Forette, M.L. Seux, J.A. Staessen // Arch. Intern. Med. – 2002. – Vol. 162 (18). – Р. 2046-2052.

21. Gueyfer F. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials / F. Gueyfer, С. Bulpitt, J.P. Boissel // Lancet. – 1999. – Vol. 353 (9155). – Р. 793-796.

22. Harrington F. Cognitive performance in hypertensive and normotensive older subjects /F. Harrington, B.K. Saxby, I.G. McKeith // Hypertension. – 2000. – Vol. 36 (6). – Р. 1079-1082.

23. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC / BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. – 2002. – Vol. 360 (9326). – Р. 7-22.

24. Hebert L.E. Alzheimer disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census / L.E. Hebert, P.A. Scherr, J.L. Bienias // Arch. Neurol. – 2003. – Vol. 60 (8) – Р. 1119-1122.

25. Hsiung G.Y.R. Genetics and dementia: risk factors, diagnosis and management / G.Y.R. Hsiung, A.D. Sadovnick // Alzheimers. Dement. – 2007.– Vol. 3. – P. 418-427.

26. in’t Veld B.A. Antihypertensive drugs and incidence of dementia: the Rotterdam Study / B.A. in’t Veld, A. Ruitenberg, A. Hofman // Neurobiol.Aging. – 2001. – Vol. 22 (3). – Р. 407-412.

27. Kalra L. Psychomotor performance in elderly hypertensive patients / L. Kalra, S.H. Jackson, C.G. Swift // J. Hum. Hypertens. – 1993. – Vol.7 (3). – Р. 279-284.

28. Kilander L. Hypertension is related to cognitive impairment: a 20-year follow-up of 999 men / L. Kilander, Н. Nyman, М. Boberg // Hypertension. – 1998. – Vol. 31 (3). – Р. 780-786.

29. Kivipelto M. Midlife vascular risk factors and Alzheimer’s disease in later life: longitudinal, population based study / М. Kivipelto, E.L. Helkala, М.Р. Laakso // BMJ. – 2001. – Vol. 322 (7300). – 1447 р.

30. Kukull W.A. Dementia and Alzheimer disease incidence: a prospective cohort study / W.A. Kukull, R. Higdon, J.D. Bowen // Arch. Neurol. – 2002. – Vol. 59 (11). – Р. 1737-1746.

31. Langer R.D. Blood pressure change and survival after age 75 / R.D. Langer, М.Н. Criqui, E.L. Barrett-Connor // Hypertension. – 1993. – Vol. 22 (4). – Р. 551-559.

32. Larrieu S. Nutritional factors and risk of incident dementia in the PAQUID longitudinal cohort / S. Larrieu, L. Letenneur, C.Helmer // J. Nutr. Health. Aging. – 2004. – Vol. 8 (3). – Р. 150-154.

33. Launer L.J. Rates and risk factors for dementia and Alzheimer’s disease: results from EURODEM pooled analyses. EURODEM Incidence Research Group and Work Groups. European Studies of Dementia /L.J. Launer, K. Andersen, M.E. Dewey // Neurology. – 1999. – Vol. 52 (1). –Р. 78-84.

34. Launer L.J. The association between midlife blood pressure levels and late-life cognitive function. The Honolulu-Asia Aging Study / L.J. Launer, K. Masaki, H. Petrovitch // JAMA. – 1995. – Vol. 274 (23). – Р. 1846-1851.

35. Laurin D. Physical activity and risk of cognitive impairment and dementia in elderly persons / D. Laurin, R. Verreault, J. Lindsay // Arch Neurol. – 2001. – Vol. 58 (3). – Р. 498-504.

36. Lawes C.M. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews / С.М. Lawes, D.A. Bennett, V.L. Feigin, А. Rodgers // Stroke. – 2004.– Vol. 35(4). – Р. 1024-1033.

37. Li G. Statin therapy and risk of dementia in the elderly: a community-based prospective cohort study / G. Li, R. Higdon, W.A. Kukull // Neurology. – 2004. – Vol. 63 (9). – Р. 1624-1628.

38. Lindsay J. Risk factors for Alzheimer’s disease: a prospective analysis from the Canadian Study of Health and Aging / J. Lindsay, D. Laurin, R. Verreault // Am. J. Epidemiol. – 2002. – Vol. 156 (5). – Р. 445-453.

39. Lithell H. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial / Н. Lithell, L. Hansson, І. Skoog // J. Hypertens. – 2003. – Vol. 21 (5). – Р. 875-886.

40. Mancia G. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia,G. De Backer, А. Dominiczak // J. Hypertens. – 2007. – Vol. 25 (6). – Р. 1105-1187.

41. Mattila K. Blood pressure and fve year survival in the very old / K. Mattila, М. Haavisto, S. Rajala, R. Heikinheimo // Br. Med. J. (Clin Res Ed). – 1988. – Vol. 296 (6626). – Р. 887-889.

42. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results // BMJ. – 1992. – Vol. 304 (6824). – Р. 405-412.

43. Myers A. Full genome screen for Alzheimer disease: stage II analysis/А. Myers, F. Wavrant De-Vrieze, P. Holmans // Am. J. Med. Genet. – 2002. – Vol. 114 (2). – P. 235-244.

44. Neal B. Efects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials / В. Neal, S. MacMahon, N. Chapman // Lancet. – 2000. – Vol. 356 (9246). – Р. 1955-1964.

45. Notkola I.L. Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer’s disease / I.L. Notkola, R. Sulkava, J. Pekkanen // Neuroepidemiology. – 1998. – Vol. 17 (1). – Р. 14-20.

46. Oates D.J. Blood pressure and survival in the oldest old / D.J. Oates, D.R. Berlowitz, M.E.Glickman // J. Am. Geriatr. Soc. – 2007. – Vol. 55 (3). – Р. 383-388.

47. Patterson C. General risk factors for dementia: a systematic evidence review / C. Patterson, J. Feightner, A. Garcia // Alzheimers. Dement. – 2007. – Vol. 3. – P. 341-347.

48. Patterson C. Diagnosis and treatment of dementia: 1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease / С. Patterson, J.W. Feightner, А. Garcia // CMAJ. – 2008. – Vol. 178 (5). – P. 548-556.

49. Pericak-Vance M.A. Identifcation of novel genes in lateonset Alzheimer’s disease / M.A. Pericak-Vance, J. Grubber, L.R. Bailey // Exp. Gerontol. – 2000. – Vol. 35 (9-10). – P. 1343-1352.

50. Peters R. Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial / R. Peters, N. Beckett, F. Forette // Lancet Neurol. – 2008. – Vol. 7 (8). – 683-669.

51. Plassman B.L. Documented head injury in early adulthood and risk of Alzheimer’s disease and other dementias / B.L. Plassman, R.J. Havlik, D.C. Stefens // Neurology. – 2000. – Vol. 55 (8). – Р. 1158-1166.

52. Podewils L.J. Physical activity, APOE genotype and dementia risk: fndings from the Cardiovascular Health Cognition Study / L.J. Podewils, Е. Guallar, L.H. Kuller //Am. J. Epidemiol. – 2005. – Vol. 161 (7). – Р. 639-651.

53. Prince M.J. Is the cognitive function of older patients afected by antihypertensive treatment? Results from 54 months of the Medical Research Council’s treatment trial of hypertensionin older adults / M.J. Prince, A.S. Bird, R.A. Blizard, А.Н. Mann // BMJ. – 1996. – Vol. 312 (7034). – Р. 801-805.

54. Qiu C. Low blood pressure and risk of dementia in the Kung­sholmen Project. A 6-year follow-up study / С. Qiu, Е. von Strauss, J. Fastbom // Arch. Neurol. – 2003. – Vol. 60 (2). – Р. 223-228.

55. Rastas S. Association between blood pressure and survival over 9 years in a general population aged 85 and older / S. Rastas, Т. Pirttila, Р. Viramo // J. Am. Geriatr. Soc. – 2006. – Vol. 54 (6). – Р. 912-918.

56. Satish S. The relationship between blood pressure and mortality in the oldest old / S. Satish, D.H.Jr. Freeman, L. Ray, J.S. Goodwin // J. Am. Geriatr. Soc. – 2001. – Vol. 49 (4). – Р. 367-674.

57. Saxby B.K. Candesartan and cognitive decline in older patients with hypertension: a substudy of the SCOPE trial / B.K. Saxby, F. Harrington, K.A. Wesnes // Neurology. – 2008. – Vol. 70 (19). – Р. 1858-1866.

58. Schoenberg B.S. Severe dementia. Prevalence and clinical features in a biracial US population/ B.S. Schoenberg, D.W. Anderson, A.F. Haerer // Arch. Neurol. – 1985. – Vol. 42 (8). – P. 740-743.

59. Scott H.D. Statins for the prevention of Alzheimer’s disease [review] / H.D. Scott, K. Laake // Cochrane Database Syst Rev. – 2001. – Vol. 4. – 3160 р.

60. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: fnal results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JAMA. – 1991.– Vol. 265 (24). – Р. 3255-3264.

61. Shepherd J. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial / J. Shepherd, G.J. Blauw, M.B. Murphy // Lancet. – 2002. – Vol. 360 (9346). – Р. 1623-1630.

62. Skoog I. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia / I. Skoog, B. Lernfelt, S. Landahl // Lancet. – 1996. – Vol. 347 (9009). – Р. 1141-1145.

63. Sleegers K. Familial clustering and genetic risk for dementia in a genetically isolated Dutch population / K. Sleegers, G. Roks, J.Theuns // Brain. – 2004. – Vol. 127 (Pt 7). – P. 1641-1649.

64. Staessen J.A. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension: the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators / J.A. Staessen, R. Fagard, L. Thijs / / Lancet. – 1997.– Vol.350 (9080). – Р. 757-764.

65. van Bemmel T. Prospective study of the efect of blood pressure on renal function in old age: the Leiden 85-Plus Study / Т. van Bemmel, K. Woittiez, G.J.Blauw // J. Am. Soc. Nephrol. – 2006. –Vol. 17 (9). – Р. 2561-2566.

66. Waldstein S.R. Hypertension and cognitive function / S.R. Wald­stein, L.I. Katzel,M.F. Elias // Neuropsychology of cardiovascular disease. – 2001. – Р. 15-36.

67. Waldstein S.R. Neuropsychological correlates of hypertension: review and methodologic / S.R. Waldstein, S.B. Manuck, C.M. Ryan, M.F. Muldoon // Psychol. Bull. – 1991. – Vol. 110 (3). – Р. 451-468.

68. Wesnes K. A double blind placebo controlled trial of Tanakan in the treatment of idiopathic cognitive impairment in the elderly / K. Wesnes, D. Simmons, М. Rook, P.M. Simpson // Hum. Psychopharmacol. – 1987. – Vol. 2. – Р. 159-169.

69. Wesnes K.A. The memory enhancing efects of a Ginkgo biloba / Panax ginseng combination in healthy middle-aged volunteers / K.A. Wesnes, Т. Ward, А. McGinty, О. Petrini // Psychopharmacology (Berl). – 2000. – Vol. 152 (4). – Р. 353-361.

70. Zandi P.P.Do statins reduce risk of incident dementia and Alzheimer disease? The Cache County Study / P.P. Zandi, D.L. Sparks, A.S.Khachaturian // Arch. Gen. Psychiatry. – 2005. – Vol. 62 (2). – Р. 217-224.

71. Zandi P.P. Reduced incidence of AD with NSAID but not H2 receptor antagonists: the Cache County Study / P.P. Zandi, J.C. Anthony, K.M. Hayden // Neurology. – 2002. – Vol. 59 (6). – Р. 880-886.