Эплеренон снижает риск смерти и госпитализации пациентов с незначительно выраженными симптомами сердечной недостаточности независимо от длительности и морфологии QRS

¹Eplerenone in Mild Patients: Hospitalization and SurvIval Study in Heart Failure – исследование частоты госпитализации и смертности при применении эплеренона у пациентов с незначительно выраженными симптомами сердечной недостаточности. ²New York Heart Association – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация.

Появление сердечной ресинхронизирующей терапии высветило важность пролонгации комплекса QRS и блокады пучка Гиса (БПГ) в качестве маркеров неблагоприятного исхода при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (СН-СФВ). Сформулирован консенсус о том, что польза от сердечной ресинхронизирующей терапии существенна у пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≤ 35%, длительностью QRS ≥ 150 мс и морфологией QRS, характерной для блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ). Польза от этого вида лечения у пациентов с длительностью QRS 120-150 мс менее достоверна, особенно если симптомы выражены слабее; предполагается даже, что оно может причинить вред пациентам без паттерна QRS, типичного для БЛНПГ. Поэтому важно подтвердить, что у пациентов подгрупп высокого риска, для которых сердечная ресинхронизирующая терапия может оказаться бесполезной, медикаментозное лечение эффективно. С этой целью было изучено влияние терапии антагонистом минералокортикоидных рецепторов эплереноном в зависимости от длительности и морфологии комплекса QRS.

Пациенты и методы

Международное рандомизированное двойное слепое исследование EMPHASIS-HF¹ было посвящено оценке влияния терапии эплереноном на смертность и тяжесть заболевания у пациентов с хронической систолической СН и незначительно выраженными симптомами. Всего 2737 пациентов из 278 центров в ~30 странах с СН II класса по классификации NYHA² и ФВ ЛЖ 35% были рандомизированы для получения эплеренона (до 50 мг в день) или плацебо в дополнение к оптимальной фоновой терапии: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина II и β-адреноблокатор. Критериями включения также были возраст ≥ 55 лет, ФВ ЛЖ 30% (30-35% при длительности QRS > 130 мс), госпитализация в связи с сердечно-сосудистой патологией в предшествующие 6 месяцев либо повышенный уровень мозгового натрийуретического пептида. Основные критерии исключения: острый инфаркт миокарда; СН III или IV класса по классификации NYHA; уровень калия в сыворотке > 5,0 ммоль/л; скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/1,73 м² в минуту или потребность в калийсберегающем диуретике. Первичная комбинированная конечная точка (ПККТ) – смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу СН (ГСН).

Длительность и морфология комплекса QRS

На скрининговом этапе регистрировали данные о длительности комплекса QRS (в мс) и его морфологии (блокада правой (БПНПГ) или левой ножки пучка Гиса), а также о других аномалиях показателей ЭКГ. Пациентов разделили на три категории по длительности QRS (<120, 120-149 и ≥ 150 мс) и по его морфологии (нет БПГ, БЛНПГ, БПНПГ или дефекты внутрижелудочкового проведения (ДВЖП)). Последнюю категорию составили пациенты с БПНПГ и лица с длительностью QRS ≥ 120 мс, у которых не было обнаружено ни БЛНПГ, ни БПНПГ. Пациентов с кардиостимуляторами и лиц с неправдоподобными значениями длительности QRS (< 60 и > 220 мс) в исследование не включали.

Клинические исходы

Клиническими исходами, изучаемыми в этом анализе, были ПККТ (смерть от сердечно-сосудистых причин или ГСН) и их компоненты, а также смерть от любой причины.

Статистический анализ

Частоту исходов для пациентов каждой категории рассчитывали на 100 человеко-лет наблюдения, а также иллюстрировали кривыми Каплана – Мейера. Эффект терапии в каждой подгруппе оценивали с использованием многомерной модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на шкалу рисков EMPHASIS-HF. Учитывалось, влияют ли на эффект эплеренона параметры взаимо­действия между значениями длительности и морфологии QRS на исходном уровне и в группах лечения; статистическая значимость парамет­ров проверялась с помощью теста отношения правдоподобия.

Результаты

Проанализированы данные 2275 пациентов (соответствующих критериям включения), распределенных на такие группы: QRS < 120 мс – 1375 (60,4%) пациентов, 120-149 мс – 517 (22,7%), ≥ 150 мс – 383 (16,8%); БЛНПГ – 608 пациентов, БПНПГ – 157, нет БПГ – 1510. У 258 пациентов с QRS ≥ 120 мс отсутствовала БПГ (пациенты с ДВЖП). Медианы (межквартильные широты) для длительности QRS составили 146 (120, 162), 140 (120, 156) и 100 (89, 120) мс в группах БЛНПГ, БПНПГ/ДВЖП и без БПГ соответственно. БЛНПГ наблюдалась у 280 (73%) из 383 пациентов с длительностью QRS ≥ 150 мс и только у 234 (45%) и 94 (6,8%) из 517 и 1375 пациентов с длительностью QRS 120-149 мс и < 120 мс соответственно. Пациенты с большей длительностью QRS были старше, имели больше сопутствующих заболеваний и более тяжелые симптомы СН; среди них была выше доля представителей белой расы. Неишемическая этиология СН ассоциировалась с большей длительностью QRS. Сходная картина наблюдалась при сравнении групп пациентов с БПГ/ДВЖП и без этих патологий.

Зависимость клинических результатов от длительности и морфологии QRS

Как пролонгация, так и аномалии QRS были связаны с достоверно более высоким риском ПККТ. У больных без обеих патологий частота ПККТ составляла ~10, а у пациентов с аномальной длительностью или морфологией QRS  – ~16 на 100 пациенто-лет наблюдения. Риск возрастал для обоих компонентов ПККТ, хотя его приращение было более высоким для ГСН, чем для сердечно-сосудистой смертности. Сходные значения риска наблюдались у пациентов с длительностью QRS 120-149 мс и ≥ 150 мс, у лиц с БЛНПГ и БПНПГ/ДВЖП. Анализ связи между длительностью и морфологией QRS и частотой смерти от любой причины дал результаты, аналогичные таковым для частоты ПККТ.

Результаты лечения эплереноном

Терапия эплереноном по сравнению с плацебо снижала риск ПККТ и смерти от всех причин независимо от длительности и морфологии QRS. Однако препарат по-разному, в зависимости от исходных показателей ЭКГ, влиял на частоту смерти от сердечно-сосудистых причин и ГСН. У пациентов с наибольшей длительностью QRS и у лиц с БЛНПГ терапия эплереноном не снижала частоту ГСН по сравнению с представителями других ЭКГ-категорий, однако эффективнее уменьшала частоту сердечно-сосудистой смерти: QRS ≥ 150 мс – 24 (6,1%) и 37 (9,7%), скорректированное отношение рисков 0,54 (95% доверительный интервал 0,32-0,91); БЛНПГ – 45 (7,0%) и 67 (10,5%), скорректированное отношение рисков 0,66 (95% доверительный интервал 0,45-0,96) для групп эплеренона и плацебо соответственно. Значения p для параметров взаимодействия с частотой ГСН были статистически достоверны (или почти достоверны) – 0,03 и 0,06 для категорий морфологии и длительности QRS соответственно. Это очевидное влияние, однако, ограничивалось пациентами с QRS ≥ 150 мс и с БЛНПГ и не было выраженным у лиц с QRS 120-149 мс или с БПНПГ/ДВЖП. Эффект эплеренона в отношении смертности от всех причин для различных ЭКГ-категорий был сходен с эффектом в отношении сердечно-сосудистой смертности.

Обсуждение

Среди лиц с СН-СФВ и слабо выраженными симптомами пациенты с большей длительностью QRS или наличием БПГ имели достоверно более высокий риск ПККТ, чем пациенты без этих аномалий ЭКГ, а эплеренон снижал этот риск независимо от длительности или морфологии QRS.

Аномалии QRS чаще встречались у пациентов с неишемической этиологией, а QRS 120-149 мс против ≥ 150 мс и наличие БЛНПГ против БПНПГ/ДВЖП обусловливали сходный риск по отношению к длительности QRS < 120 мс и отсутствию БПГ / нормальной длительности QRS соответственно. Отмечено также, что пролонгация QRS / наличие БПГ, очевидно, связаны с большим риском ГСН, чем сердечно-сосудистой смерти, хотя низкая мощность анализа не позволяет это утверждать.

Сообщалось, что пролонгация QRS чаще встречается при СН неишемической природы и что в отсутствие БЛНПГ этот признак связан с нескорректированным риском смерти, как минимум аналогичным риску при БЛНПГ. Однако данных о влиянии степени пролонгации QRS на исходы нет. Полезность сердечной ресинхронизирующей терапии у пациентов с менее пролонгированным QRS и отсутствием БЛНПГ дискутируется, однако очевидно, что они подвержены высокому риску и нуждаются во вмешательстве, способном этот риск уменьшить. Полученные результаты показывают, что это может быть терапия антагонистом минералокортикоидных рецепторов.

Особо интересен вывод о возможной более прочной связи аномалий QRS с ГСН, чем со смертью, что ранее позволяли предположить результаты исследований SHIFT, EFFECT и CHARM. В пользу того, что различное влияние эплеренона на частоту сердечно-сосудистой смерти и ГСН у пациентов с БЛНПГ / наибольшей длительностью QRS случайно, свидетельствуют ретроспективный характер анализа, проведение множественных сравнений, а также тот факт, что разница была замечена только для одной из двух категорий аномальной длительности и морфологии QRS. Интерпретируя влияние терапии только на частоту ГСН, следует учитывать конкурирующий риск смерти (по-видимому, более всего уменьшающийся в группах с наименьшим снижением частоты ГСН).

Наиболее важным результатом является то, что эплеренон снижает риск смерти и ГСН независимо от длительности или морфологии QRS, даже у пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов, но без четких показаний для сердечной ресинхронизирующей терапии. Польза терапии антагонистом минералокортикоидных рецепторов для таких пациентов достоверна даже при его добавлении к ИАПФ / блокатору рецепторов ангиотензина II и β-адреноблокатору, несмотря на то, что симптомы у них выражены незначительно.

Таким образом, пациенты с СН-СФВ и незначительно выраженными симптомами, но с пролонгированным QRS или наличием БПГ, подвержены значительно более высокому риску сердечно-сосудистой смерти или ГСН (особенно последней), чем пациенты без этих аномалий ЭКГ. QRS 120-149 мс против ≥ 150 мс (и БЛНПГ против БПНПГ/ДВЖП) обусловливали сходный риск по отношению к длительности QRS < 120 мс (и отсутствию БПГ / нормальной длительности QRS). Терапия антагонистом минералокортикоидных рецепторов эплереноном снижала риск смерти и госпитализации пациентов независимо от длительности или морфологии QRS.

Реферативный обзор подготовила Наталия Купко по материалам:

Cannon J.A., Collier T.J. Shen L.Clinical outcomes according to QRS duration and morphology in the Eplerenone in Mild Patients: Hospitalization and SurvIval Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF). European Journal of Heart Failure. 2015; 17: 707-716