Иммуномодулирующие свойства левофлоксацина у пациентов с пневмонией

Целесообразность назначения лево­флоксацина при инфекциях респираторного тракта обусловлена широким спектром его действия, охватывающим наиболее распространенные респираторные патогены (грамотрицательные, грамположительные и атипичные микроорганизмы), а также его способностью легко проникать в ткань легких и бронхиальный секрет. Благодаря способности проникать в фагоциты и эпителиальные клетки левофлоксацин имеет чрезвычайно большое значение в подавлении внутриклеточных организмов. Механизм действия левофлоксацина заключается во влиянии на репликацию ДНК микроорганизмов и предотвращении их роста. Этот антибиотик обладает так называемым постантибиотическим эффектом, то есть обеспечивает в дыхательных путях длительное подавление роста бактерий. Описаны также и иммуномодулирующие свойства левофлоксацина, однако их точные механизмы продолжают изучаться.

Целью исследований, выполненных M.S. Badari и соавторами (2014, 2015), было изучение влияния левофлоксацина на выработку цитокинов TNF-α и IL-10 у больных пневмонией для выяснения иммуномодулирующей роли этого антибиотика при лечении инфекций респираторного тракта.

Пациенты и методы исследования

В исследование было включено 40 пациентов в возрасте 42-67 лет (28 мужчин и 12 женщин), у которых диагноз пневмонии был подтвержден наличием острого лихорадочного заболевания респираторных путей и характерных теней на рентгенограмме. В контрольную группу вошли 10 здоровых добровольцев.

Все: и больные, и здоровые лица – получали левофлоксацин в дозе 750 мг в течение 10 дней. До начала приема лекарственного средства и спустя 10 дней проводили измерение концентрации TNF-α и IL-10 в сыворотке крови. Для этого использовали стандартизированные наборы для проведения иммуносорбентного анализа.

Полученные данные обрабатывались с помощью статистического анализа. Показатели концентрации TNF-α и IL-10 представлены как среднее ± стандартное отклонение.

Результаты исследования

У больных пневмонией левофлоксацин приводил к достоверному снижению концентрации TNF-α. Так, уровень этого цитокина после лечения составлял (20,82 ± 1,31) пг/мл, что достоверно отличается от показателя, полученного перед проведением терапии ((36,43 ± 4,18) пг/мл; р= 0,009). В то же время после лечения отмечено достоверное увеличение концентрации IL-10 ((61,75 ± 2,85) пг/мл) в сравнении с таковой до начала терапии ((42,54 ± 2,83) пг/мл; р = 0,001) (рисунок).

Рисунок. Средняя концентрация TNF-α и IL-10 в сыворотке крови пациентов с пневмонией

Рисунок. Средняя концентрация TNF-α и IL-10 в сыворотке крови пациентов с пневмонией

В группе контроля влияние левофлоксацина несколько отличалось от эффектов, наблюдаемых у пациентов с пневмонией. Так, у здоровых добровольцев левофлоксацин приводил к уменьшению концентрации не только TNF-α ((17,12 ± 0,84) пг/мл; р = 0,004), но и IL-10 ((28,57 ± 1,37) пг/л; р = 0,005).

Обсуждение

Иммуномодулирующие свойства лекарственных препаратов заключаются в том, что они не только подавляют воспалительные реакции, но также индуцируют включение контррегуляторных противовоспалительных механизмов. Известно, что некоторые классы антибиотиков, включая макролиды и хинолоны, оказывают модулирующий эффект на продукцию цитокинов воспалительными клетками.

Исследования in vivo показали эффективность фторхинолонов даже при инфекциях, при которых они считаются неэффективными, и при суб­оптимальном дозировании. Эти эффекты invivo ассоциировались с достоверным снижением продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 и TNF-α.

Ключевое значение TNF-α в развитии воспаления, в том числе при бактериальных инфекциях, доказано во многих экспериментальных и клинических работах. Показано также, что у больных пневмонией повышена экспрессия этого цитокина в легких.

Выработка TNF-α наблюдается уже при ранних воспалительних реакциях, в ответ как на антигенспецифические, так и неспецифические стимулы. Одним из наиболее мощных стимулов для экспрессии TNF-α является липополисахарид – компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Результаты исследований, в которых показана индуцированная липополисахаридом экспрессия TNF-α в альвеолярных макрофагах, подтверждают роль этого цитокина в ответе организма при пневмонии, вызванной грамотрицательными бактериями.

TNF-α вырабатывается клетками миелоидной линии и служит преимущественно активатором нейтрофилов и макрофагов. Он способствует уничтожению микробных патогенов, усиливая фагоцитоз, оксидативный стресс и высвобождение протеаз. Аккумуляция нейтрофилов в зоне воспаления также происходит под влиянием TNF-α, поскольку он стимулирует экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных и фагоцитарных клетках, индуцирует продукцию хемокинов.

В описываемом в этом обзоре исследовании M.S. Badari и соавторов выявлено статистически достоверное снижение средних показателей TNF-α у пациентов с пневмонией после лечения лево­флоксацином. Эти данные согласуются с результатами других авторов. Так, например, под влиянием левофлоксацина в самой высокой дозе происходило угнетение выработки TNF-α мононуклеарами периферической крови (T. Yoshimuraetal., 1996). По данным E. Calboи соавторов (2008), у пациентов с тяжелой пневмонией в ходе лечения левофлоксацином наблюдалось снижение концентрации TNF-α и других провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Причем на пятый день лечения снижение уровня TNF-α было достоверно более выраженным у пациентов, получавших левофлоксацин, по сравнению с пациентами, которым назначили цефтриаксон.

Иммуномодулирующие свойства левофлоксацина по отношению к TNF-α объясняют следующими механизмами:

• левофлоксацин, действуя как ингибитор фосфодиэстеразы, приводит к накоплению циклического АМФ в клетке, что способствует усилению активности АМФ-протеинкиназы А. Последняя, в свою очередь, оказывает ингибирующее воздействие на TNF-α;
• левофлоксацин ингибирует деградацию IκBα и таким образом влияет на активацию NF-κB – фактора транскрипции многих генов, в том числе и цитокинов.

Вышеприведенные факты подтверждают, что левофлоксацин не только оказывает прямое антибактериальное воздействие, но и способствует уменьшению нежелательного воспалительного процесса посредством влияния на провоспалительный цитокин TNF-α.

Относительно другого цитокина – IL-10, изучаемого в работе M.S. Badari и соавторов, то результаты исследования показали достоверное повышение его концентрации в крови пациентов с пневмонией после лечения левофлоксацином. Известно, что IL-10 обладает противовоспалительным влиянием. Он оказывает мощное подавляющее действие на Т-лимфоциты-хелперы 1-го типа и моноциты/макрофаги, снижая экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости класса II и подавляя выработку провоспалительных цитокинов (TNF-α, интерферона-γ и других).

Поэтому очевидно, что у больных пневмонией повышение концентрации IL-10 способствует предотвращению чрезмерного воспалительного ответа, который чреват неблагоприятными клиническими последствиями.

Интересен тот факт, что у здоровых лиц эффект левофлоксацина был несколько иным: под его влиянием наблюдалось снижение концентрации обоих цитокинов. То есть, если у больных пневмонией – лиц, у которых имеется воспаление, – действие левофлоксацина было направлено исключительно на его подавление (снижение уровня провоспалительного TNF-α и повышение уровня противовоспалительного IL-10), то у здоровых лиц левофлоксацин подавлял выработку как провоспалительного, так и противовоспалительного цитокина. Это еще раз подтверждает иммуномодулирующие свойства этого антибиотика.

Выводы

Результаты клинических исследований показали, что левофлоксацин оказывает воздействие на выработку TNF-α и IL-10 – цитокинов, влияющих на воспалительный ответ. Это является дополнительным преимуществом при лечении инфекций респираторного тракта, особенно с учетом увеличения частоты мультирезистентных микроорганизмов и повышения риска возникновения пневмонии в общей популяции. У больных пневмонией левофлоксацин приводил к снижению концентрации TNF-α (провоспалительного цитокина) и повышению уровня IL-10 (противовоспалительного). Благодаря этому влиянию у больных достигается баланс провоспалительных/противовоспалительных реакций, что, в конечном итоге, определяет клинический исход заболевания.

Реферативный обзор подготовила Наталия Ткаченко по материалам:

1. Badari M.S., Abd El-Fatah S.G., Kamel Sh.I., Mohamed A.S. Immunomodulatory action of levofloxacin on cytokine production in adults with community-acquired pneumonia. Med J Cairo Univ. 2014; 82 (2): 127-132.

2. Badari M.S., Elgendy S.G., Mohamed A.S., Hassan A.T. Immunomodulatory effects of levofloxacin on patients with pneumonia in Assiut University hospitals. Egypt J Immunol. 2015; 22 (1): 79-85.

3. Calbo E., Alsina M., Rodríguez-Carballeira M., Lite J., Garau J. Systemic expression of cytokine production in patients with severe pneumococcal pneumonia: effects oftreatment with a beta-lactam versus a fluoroquinolone. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52 (7): 2395-402.