Лечение злокачественной гипертермии

Злокачественная гипертермия (ЗГ) является состоянием острого гиперметаболизма скелетной мускулатуры, которое возникает при проведении общей анестезии или сразу же после нее (вызывается летучими ингаляционными анестетиками, сукцинилхолином и, вероятно, стрессом) и проявляется повышенным потреблением кислорода, накоплением лактата и продукцией большого количества СО₂ и тепла. ЗГ является потенциально опасным фатальным осложнением общей анестезии [1, 2, 19, 25, 34, 36, 42]. Данная патология впервые была описана Denborough и Lovell в 1960 г. у в письме редактору журнала Lancet как случай интраоперационной гипертермии у молодого человека, десять из двадцати четырех родственников которого умерли во время или после проведения общей анестезии. За более чем сорокалетнюю историю изучения ЗГ представления анестезиологов преодолели путь от «священного ужаса» перед этим грозным и некогда загадочным заболеванием до вполне ясного понимания его механизма и принципов терапии. Однако те научные исследования (в области патофизиологии, нейрофизиологии, генетики) и организационные мероприятия, которые были проведены за прошедшие десятилетия, заставляют по-новому взглянуть на проблему ЗГ и тактику ее терапии [3, 5, 7, 12, 20, 21].
Пусковым механизмом манифестации ЗГ являются определенного рода летучие анестетики (фторотан, изофлюран, севофлюран, десфлюран, энфлюран) по отдельности или в комбинации с деполяризующими миорелаксантами (сукцинилхолином, дитилином/листеноном). Триггерные вещества высвобождают кальциевый запас из саркоплазматического ретикулума, вызывая контрактуру скелетных мышц и гликогенолиз и повышая клеточный метаболизм, результатом которого является избыточная продукция тепла и накопление лактата. У пораженных пациентов развиваются ацидоз, гиперкапния, тахикардия, гипоксемия, рабдомиолиз с последующим повышением в сыворотке крови креатинфосфокиназы (КФК), а также ионов калия (гиперкалиемия) с риском развития сердечной аритмии или остановки сердца и миоглобинурия с риском развития почечной недостаточности. В большинстве случаев признаки ЗГ, тахикардия и тахипноэ, возникают в операционной, хотя они могут также появиться и в раннем послеоперационном периоде. Смертельных исходов у пациентов до сих пор не удается предотвратить [36, 40, 43, 46-48, 52].
Средняя частота ЗГ составляет примерно 1 на 60 тыс. случаев общей анестезии с применением сукцинилхолина и 1 на 220 тыс. – без его использования. Абортивные, умеренно выраженные формы ЗГ встречаются с частотой 1 на 4 500 случаев общей анестезии без использования сукцинилхолина, причем у детей чаще, чем у взрослых.
В 1981 г. небольшой группой заинтересованных клиницистов и исследователей была создана Ассоциация злокачественной гипертермии США (MHAUS). Только за 1990-1994 гг. по телефону «горячей линии» MHAUS поступило 2 874 запроса, и в 985 случаях был подтвержден диагноз ЗГ. В 191 случае ЗГ манифестировала у детей в возрасте до 10 лет. В 66% наблюдений симптомы ЗГ были обнаружены на этапе индукции и в 13% – при поддержании анестезии. Летальность при молниеносной форме этого синдрома без использования дантролена, являющегося специфическим антидотом ЗГ, достигает по разным оценкам 65-80%. Применение данного препарата в сочетании с рациональной и интенсивной симптоматической терапией позволило в последние десятилетия сократить летальность в экономически развитых странах до 20% и ниже [1, 2, 52].

Терапия ЗГ
Необходимо всегда иметь под рукой план действий на случай возникновения эпизода ЗГ, а персонал, работающий в операционной, должен быть несколько раз проинструктирован по этому поводу. Все необходимое оборудование, мониторы, интубационные трубки, лед и лекарства также должны быть всегда наготове (табл. 1).
Хотя в настоящее время есть возможность диагностировать и эффективно лечить ЗГ, смертельные исходы все-таки бывают, несмотря на оптимально проведенную терапию. Время является главным союзником врача, и важно его не потерять. Если нет возможности сразу остановить хирургическое вмешательство, то анестезиологу следует перейти к использованию нетриггерных медикаментозных препаратов [40]. MHAUS больше не рекомендует менять наркозный аппарат, систему циркуляции или адсорбент. На это уходит очень много времени и не приводит к сколько-нибудь значимому ускорению элиминации ингаляционных анестетиков из организма пациента. При ЗГ не рекомендуется также использовать контур Мейплсона D (или Бейна), поскольку гиперпродукция углекислого газа во время гипертермии может привести к феномену повторного вдыхания отработавших газов, даже если поток свежего газа достаточно велик.

Лечение злокачественной гипертермии (MHAUS, 1993)

Терапия острого состояния ЗГ
Немедленно прекратить введение всех триггерных препаратов.
Провести гипервентиляцию 100-процентным кислородом со скоростью 10 л/мин и более (менять систему циркуляции и адсорбент нет необходимости).
Катетеризировать центральную вену для проведения адекватной инфузионной терапии и измерения центрального венозного давления (ЦВД).
Немедленно ввести дантролен в дозе 2-3 мг/кг (общая доза вместе с повторными введениями может составлять до 10 мг/кг и более).
Провести коррекцию метаболического ацидоза (бикарбонат натрия 1-2 мэкв/кг).
Охладить пациента (ввести охлажденный физиологический раствор по 15 мл/кг в течение 15 минут 3 раза внутривенно, провести лаваж полостей тела холодными растворами, использовать охлаждающие одеяла).
Провести измерение температуры тела в течение всего периода лечения.
Аритмии сердечной деятельности обычно исчезают по мере уменьшения ацидоза и гиперкалиемии (если они сохраняются, необходимо воспользоваться стандартными антиаритмическими препаратами, за исключением блокаторов кальциевых каналов).
Провести мониторинг ЕtСО₂.
Мониторировать кислотно-основной статус организма, газы артериальной крови, концентрацию сывороточных электролитов (Na, K, Ca, Cl, P) каждые 10 минут, уровень КФК, состояние гемостаза (коагуляционные тесты).
Фиксировать скорость мочеотделения: установить уретральный катетер, поддерживать диурез на уровне > 2 мл/кг/ч, ввести при необходимости маннитол, фуросемид и др.
Провести коррекцию гиперкалиемии: гипервентиляция, введение бикарбоната натрия, растворов глюкозы с инсулином (0,5 г/кг D50 + регулярное назначение инсулина в дозе 0,15 Ед/кг), хлорида кальция в дозе 
2-5 мг/кг.
Остановка сердца, встречающаяся иногда у мальчиков в возрастной группе до 9 лет после введения сукцинилхолина, может возникнуть на фоне субклинически текущей мышечной дистрофии по причине остро возникающей гиперкалиемии: ввести раствор хлорида кальция вместе с другими препаратами, снижающими уровень калия. 

Терапия подострого состояния (на выходе из острой фазы ЗГ)
Провести динамическое наблюдение в блоке интенсивной терапии по меньшей мере в течение 24 часов.
Продолжать вводить дантролен по 1 мг/кг каждые 6 часов в течение 24-48 часов (препарат может вводиться перорально в дозе 1 мг/кг в течение 24 часов).
Продолжать мониторинг газов артериальной крови, уровня КФК, К⁺, Са⁺⁺, миоглобина в сыворотке крови и моче.
Коагуляционные тесты необходимо проводить каждые 6 часов до их нормализации.
Контроль температуры тела до ее стабилизации.

Дантролен (синонимы: dantrolene sodium, dantrium) – мягкий некурареподобный мышечный релаксант, применяемый преимущественно для предупреждения и лечения ЗГ. Препарат содержит молекулу гидантоина, которая блокирует специфический участок на RyR1-типа кальциевых каналов. Это останавливает неконтролируемый рост внутриклеточной концентрации кальция. Таким образом, уменьшаются освобождение кальция из саркоплазматического ретикулума и концентрация кальция в цитоплазме. В результате этого угнетается сократимость мышечных волокон, снижается гиперметаболизм мышечной клетки и быстро купируется эпизод ЗГ. Дантролен подавляет полисинаптические и моносинаптические рефлексы, обладает антиаритмическим действием, удлиняя рефрактерный период: препарат снижает сократимость миокарда и, как следствие, сердечный индекс. Дантролен может повышать общее сосудистое сопротивление, не влияя на среднее артериальное давление. Это незаменимый препарат при ЗГ. 
Дантролен – 2,4-имидазолидиндион,1-[[5-(4-нитрофенил)-2-фуранил]-метилен]-амино – выпускается в виде натриевой соли. Формы выпуска: сухая субстанция по 0,02 г во флаконах с приложением 60 мл растворителя (1 мл раствора содержит 0,33 мг (333 мкг) препарата; нельзя растворять в изотоническом растворе натрия хлорида и 5% растворе глюкозы); капсулы содержат 25, 50 и 100 мг дантролена [4]. Поскольку препарат выпускается в виде порошка, для его растворения и образования щелочного раствора требуется время: при использовании раствора комнатной температуры (около 20 °C) – 3 минуты, теплого раствора (около 40 °C), согретого в автоклаве или микроволновой печи, – 30-60 секунд в зависимости от рН раствора (рис. 1) [28]. Несмотря на то что эпизод ЗГ характеризуется молниеносным повышением температуры тела, следует помнить, что эта реакция является следствием гиперметаболизма скелетной мускулатуры. Поскольку дантролен подавляет гиперметаболизм мышц, – а для оказания неотложной помощи при ЗГ порой важны не только минуты, но и секунды, – следует отдать предпочтение использованию теплого раствора (39,5-40 °C) для растворения кристаллов препарата, что позволяет снизить число летальных исходов ЗГ (табл. 2) [5, 9, 28]. Дантролен вместе со стандартным набором препаратов для лечения ЗГ (табл. 1) должен находиться как можно ближе к операционной.
После внутривенного введения дантролена эффект наступает спустя 6-20 минут. Достаточная концентрация в плазме крови сохраняется в течение 5-6 часов (табл. 3). Длительность периода полуэлиминации у детей составляет 7-10 часов, у взрослых – около 12 часов. Препарат подвержен метаболизму в печени и выводится из организма почками. По протоколу MHAUS, никакой общий анестетик не может быть использован, если в больнице не найдется 36 флаконов дантролена. Однако в России и Украине, как правило, больницы или хирургические центры не располагают достаточным количеством данного препарата.
Следует помнить, что те пациенты, которые никак не отреагировали на введение 10 мг/кг дантролена, могут отреагировать на дозу 20 мг/кг. Если после введения 20 мг/кг никакого клинического улучшения не наступило, то у пациента скорее всего не ЗГ. Дантролен необходимо назначать в достаточных количествах для того, чтобы купировать все клинические проявления ЗГ [6, 8]. Несоблюдение этого правила может вызвать рецидив приступа ЗГ.
К числу побочных эффектов препарата можно отнести головокружение, головную боль, тошноту, рвоту, выраженную сонливость. Дантролен может вызывать мышечную слабость в послеоперационном периоде, которая делает необходимым проведение продленной искусственной вентиляции легких. Кроме того, при внутривенном введении это лекарственное средство может вызывать тошноту, рвоту, сонливость и флебиты.
В последние годы, наряду с дантроленом, изучается эффективность применения при ЗГ липидных эмульсий [24, 31].
При гипертермии парентерально вводят охлажденные растворы, прикладывают пакеты со льдом к паховой области, подмышечным впадинам, шее. Рекомендуется назогастральный лаваж (промывание желудка через зонд) холодными растворами. По мере необходимости используют более агрессивные мероприятия. Заканчивать охлаждение необходимо, когда температура тела достигнет 38,5 °С.
Остановка сердца и аритмии на фоне ЗГ почти всегда вызваны гиперкалиемией и ацидозом, поскольку сердечная мышца напрямую не вовлечена в патологические процессы, происходящие при ЗГ. Активная терапия гиперкалиемии и ацидоза уменьшает выраженность аритмий. Если аритмии сохраняются, назначают стандартные антиаритмические препараты. Новокаинамид больше не считается препаратом выбора, как это было раньше. Во время острой фазы ЗГ для лечения аритмий может быть использован лидокаин. Если другие меры неэффективны, то для купирования аритмий гиперкалиемического генеза можно воспользоваться хлоридом кальция. Следует избегать введения блокаторов кальциевых каналов, поскольку у пациентов, принимающих дантролен, они могут вызвать сердечно-сосудистый коллапс и гиперкалиемию [17].
Существенную помощь в проведении терапии при острой фазе ЗГ оказывает повторный газовый анализ образцов крови из центральных вен или из бедренной вены, по крайней мере эта методика не уступает по своей чувствительности другим, например исследованию содержания СО₂ в артериальной крови и измерению рН.
Статистика такова, что среди мальчиков младшей возрастной группы остановка сердца после применения сукцинилхолина приводит к смертельному исходу с частотой 6 случаев в год. Остановка сердца происходит по причине гиперкалиемии, возникающей вслед за введением сукцинилхолина у пациентов с субклинически протекающей мышечной дистрофией. У таких пациентов все усилия должны быть направлены на снижение концентрации К⁺. Неясно, связаны ли вышеописанные реакции каким-либо образом с ЗГ. Тем не менее, поскольку пациенты с наследственной нейромышечной патологией могут быть склонны к развитию ЗГ, им благоразумнее всего также назначать дантролен. Например, при прогрессирующей дистрофии Дюшенна выраженность мышечной дистрофии хорошо коррелирует с количеством дистрофина, поэтому такой группе пациентов, помимо проведения галотан-кофеинового теста на определение контрактильности, показано проведение биопсии мышц для оценки количества дистрофина.

Протокол ведения больного с острым эпизодом ЗГ (Г.Г. Прокопьев и соавт., 2005)

Острая фаза
1. Немедленно прекратить введение всех триггерных препаратов. Вызвать помощь!
2. Гипервентиляция легких 100-процентным кислородом с высоким потоком газа (> 10 л/мин).
3. Ввести дантролен внутривенно болюсно в дозе 2,5 мг/кг. Продолжать болюсное введение препарата до полной регрессии симптоматики. Общая доза вместе с повторными введениями может составить 10 мг/кг и более.
4. Коррекция метаболического ацидоза внутривенным введением 1-2 мэкв/кг бикарбоната с обязательным контролем газов крови.
5. Активное охлаждение пациента. Вводить внутривенно охлажденный физиологический раствор по 15 мл/кг каждые 15 минут троекратно, выполнять лаваж полостей тела холодными растворами, лед на голову, шею, в область паха. Проводить мониторинг внутренней температуры тела.
6. Коррекция гиперкалиемии введением концентрированных растворов глюкозы с инсулином (0,5 г/кг глюкозы и 0,15 Ед/кг инсулина) под контролем сывороточной концентрации глюкозы, затем CaCl₂ в дозе 2-5 мг/кг.
7. Если продолжается аритмия, вводить новокаинамид (1 мг/кг/мин до 15 мг/кг) или лидокаин (1 мг/кг) внутривенно. Блокаторы кальциевых каналов в сочетании с дантроленом противопоказаны, поскольку усугубляют гиперкалиемию.
8. Поддерживать адекватный диурез (не менее 1 мл/кг/ч) внутривенным введением маннитола 0,5 г/кг (во флаконе с дантроленом содержится 150 мг маннитола на каждый миллиграмм препарата) или фуросемида (0,5-1,0 мг/кг). Установить уретральный катетер.
9. Катетеризировать центральную вену для проведения адекватной инфузионной терапии и измерения ЦВД.
10. Катетеризировать артерию для проведения инвазивного гемодинамического мониторинга и анализа артериальной крови.
11. Мониторировать кислотно-основной статус организма, газы крови, концентрацию сывороточных электролитов – Na, K, Ca, Cl, P (каждые 10 минут), уровень КФК, состояние гемостаза (коагуляционные тесты).
12. Коррекция вероятной коагулопатии.

После того как миновала острая фаза, показан перевод пациента в отделение интенсивной терапии, где необходимо:
1. Проводить наблюдение не менее 24 часов.
2. Продолжать вводить дантролен по 1,0 мг/кг каждые 6 часов в течение 24-48 часов.
3. Продолжать мониторинг газов крови, уровня КФК, электролитов, миоглобина в сыворотке и моче. 
4. Коагуляционные тесты необходимо проводить каждые 6 часов до их нормализации. 
5. Постоянно следить за температурой тела. 

После окончания терапевтических мероприятий необходимо проинформировать пациента и его родственников о данном заболевании, мерах профилактики ЗГ и настоятельно рекомендовать пройти тщательное медико-
генетическое и нейрофизиологическое (электронейромиографическое) и гистологическое (биопсия мышц, галотан-кофеиновый тест, тест с применением эноксимона – ингибитора фосфодиэстеразы III) обследования как пациенту, так и его ближайшим родственникам, поскольку известно, что предрасположенность к злокачественной гипертермии (ПЗГ) наследуется по аутосомно-доминантному типу с вариабельной пенетрантностью [14, 15].
Вышеприведенный протокол не является совершенным и исчерпывающим и может быть изменен при лечении каждого конкретного пациента. Безусловно, по разным причинам не все пункты предложенного протокола могут быть выполнены повсеместно, но это не должно означать, что данные рекомендации избыточны, так как при их составлении авторы исходили из принципов максимально эффективной терапии.

Ведение больных с ПЗГ при плановых хирургических вмешательствах
Во многих случаях у самих пациентов или у членов их семей в анамнезе есть указания на определенные «проблемы» при проведении анестезии. Подробностей они обычно не знают. Некоторые иногда даже могут упомянуть термин «злокачественная гипертермия». Анестезиолог же сталкивается с проблемой возможной ПЗГ. Такие пациенты встречаются настолько часто, что на деле оказывается непрактичным откладывать выполнение хирургического вмешательства до получения результатов биопсии мышц.
Анестезиологу следует выполнить следующие предупредительные меры:
• получить консультацию специалистов по ЗГ (по «горячей линии»), если необходима какая-либо дополнительная информация по ведению пациента;
• проинструктировать персонал в операционной;
• проследить за тем, чтобы в операционной был заранее приготовлен «чистый» наркозный аппарат и под рукой имелся протокол ведения больных с ЗГ;
• использовать только безопасные средства анестезии;
• наладить мониторинг;
• обеспечить безопасное пребывание пациента в палате пробуждения;
• приготовить запасное оборудование, если это необходимо.
Задачей ведения пациентов с ПЗГ является предотвращение контакта с ингаляционными анестетиками и суксаметонием. Одни специалисты по ЗГ считают, что «чистый» наркозный аппарат должен быть подготовлен путем его продувания в течение ночи 100-процентным кислородом и при использовании нового дыхательного контура. Другие рекомендуют заменить шланг подачи свежего газа, трубки циркуляционной системы и испарители. Через системы вентиляции и циркуляции необходимо пропустить чистый кислород со скоростью 10 л/мин в течение, как минимум, 10 минут. Если шланг подачи свежего газа не может быть заменен, то кислород необходимо пропускать в течение не менее 20 минут. Используя масс-спектрографический газоанализ, необходимо убедиться в отсутствии в контуре аппарата определяемых концентраций ингаляционных анестетиков. В качестве возможной альтернативы можно воспользоваться одноразовой системой циркуляции газов, однако не все считают это удобным. В подобной ситуации можно использовать контур Мейплсона D (Бейна), хотя и не в период острой фазы ЗГ.
Не рекомендуется премедикация антихолинергическими препаратами, поскольку их действие связано с терморегуляцией. Для этой цели наиболее уместны бензодиазепины и барбитураты. Полный набор реанимационного оборудования и дантролен должны быть доступны для немедленного применения. При возможности осуществляется регионарная анестезия. У детей предпочтителен оральный, интраназальный или ректальный путь введения препаратов.
Триггерными препаратами при ЗГ являются сукцинилхолин, изофлюран, галотан, энфлюран, дезфлюран и севофлюран. Как показали исследования, барбитураты (например, тиопентал) препятствуют возникновению эпизодов ЗГ у животных и считаются наиболее безопасными препаратами у пациентов с ПЗГ [1, 2]. Другие средства для внутривенной индукции (дроперидол, диазепам, мидазолам, этомидат, кетамин), опиоиды, миорелаксанты (панкурониум, векурониум, атракуриум, пипекурониум, мивакуриум и доксакуриум), местные анестетики-эстеры и оксид азота признаны безопасными. Для снятия остаточных явлений нервно-мышечного блока без всякого опасения можно применять антихолинэстеразные препараты, атропин и гликопирролат. Амидные местные анестетики не относятся к категории триггерных препаратов при ЗГ и безопасны при использовании у пациентов с ПЗГ. Их можно без опасений назначать для купирования аритмий во время острой фазы ЗГ. Среди других безопасных средств при ЗГ отметим катехоламины, препараты дигиталиса и кальций.
Целесообразность назначения дантролена всем пациентам с ПЗГ с целью рутинной профилактики ЗГ сейчас ставится под сомнение. Профилактическое назначение препарата является разумной предупредительной мерой, поскольку он достаточно эффективен у людей, а умеренные проявления ЗГ возникают иногда даже при применении нетриггерных анестезиологических препаратов. Тем не менее дантролен может вызвать флебиты, сонливость, тошноту, рвоту и значительную слабость мышц у некоторых пациентов с поражением мышечной ткани. Его назначение может привести к послеродовой атонии матки; препарат потенцирует действие недеполяризующих миорелаксантов, проходит через плацентарный барьер и может вызвать депрессию плода. Совместное применение дантролена с верапамилом может вызвать гиперкалиемию и сердечно-сосудистый коллапс. Гиперкалиемия отмечается при одновременном назначении дантролена с дилтиаземом и метопрололом, что приводит к асистолии у свиней. Если анестезиолог не пользуется триггерными препаратами, то острая форма ЗГ никогда не развивается вне зависимости от того, был назначен дантролен или нет. Поэтому профилактическое применение дантролена показано только тем пациентам с ПЗГ, которые в анамнезе имеют указания на обусловленную стрессом форму ЗГ, а также пациентам с ПЗГ, имеющим другие сопутствующие заболевания, по причине которых они не смогут перенести даже умеренного гиперметаболического стресса (например, при поражении коронарных или церебральных сосудов) или незначительной миоглобинурии (например, при почечной недостаточности). Достаточная доза дантролена составляет 2,5 мг/кг, вводят ее внутривенно перед началом анестезии. Равнозначные концентрации в сыворотке крови достигаются при пероральном назначении препарата в дозе 5 мг/кг/сут за 4 введения через 6 часов. Пероральный путь введения дантролена менее выгоден, поскольку вызывает тошноту и сонливость.
В последние годы начали изучать роль серотонинергической системы в патогенезе ЗГ. Были предприняты попытки применения агонистов серотониновых рецепторов 
(5-НТ) ритансерина и кетансерина для профилактики галотан-индуцированной ЗГ у животных (свиней) с ПЗГ, поскольку предполагается, что агонисты 5-НТ-рецепторов, стимулирующие 5-НТ_2А-субрецепторы, как и галотан могут повышать уровень активности вторичных мессенджеров, таких как фосфоинозитиды (инозитола полифосфаты), которые участвуют в нарушении высвобождения кальция в скелетных мышцах при ЗГ. Если так, то селективные агонисты серотониновых рецепторов можно было бы применять с профилактической целью перед проведением ингаляционной анестезии галотаном и другими фторсодержащими летучими анестетиками. Однако большинство исследователей пришли к выводу, что профилактическое назначение ритансерина и кетансерина неэффективно для предупреждения ЗГ у чувствительных животных, также как и профилактическое назначение дантролена [26, 35]. Однако поиски других лекарственных препаратов, участвующих в синтезе инозитол-полифосфатов, которые могли бы предупреждать развитие ЗГ у чувствительных пациентов, продолжаются [35, 50-52]. Так, активно изучается эффективность селективного агониста 5-НТ_2А-рецепторов – DOI (1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane) – у людей [50].
Мониторинг пациентов с ПЗГ подразумевает использование применяемых в рутинной практике мониторов, рекомендованных Американским обществом анестезиологов, а также измерение центральной температуры. MHAUS рекомендует проводить измерение температуры всем пациентам, операцию которым проводят под общей анестезией. Вазоконстрикция сосудов кожи на начальных стадиях ЗГ может привести к погрешностям в измерении кожной температуры. Более инвазивные методы мониторинга используют с учетом сопутствующих заболеваний пациента. Некоторые авторы предлагают проводить общую анестезию пациентам с ПЗГ в условиях гипотермии [22].
До сегодняшнего дня все пациенты с ПЗГ, у которых применялись нетриггерные препараты, вне зависимости от того, вводили им дантролен или нет, благополучно переносили все манипуляции в стационаре и выздоравливали при условии, если у них не возникало симптомов ЗГ во время операции и в течение первых 4 часов послеоперационного периода. Наша концепция состоит в проведении тщательного наблюдения за пациентом в палате пробуждения в течение первых 4 часов после наркоза, лишь после этого его можно перевести в общую палату или выписать домой. Наблюдение за пациентами с ПЗГ может осуществляться на базе специальных амбулаторных центров. Персонал в подобных амбулаторных центрах должен придерживаться вышеизложенных протоколов лечения ЗГ и иметь быстрый доступ к дантролену, необходимому лабораторному инструментарию и запасному реанимационному оборудованию.

Ведение беременных с ПЗГ
Хотя случаи смерти от ЗГ во время родов достаточно редки, они все же имеют место. Комбинация акушерской патологии с ПЗГ таит в себе потенциальные проблемы как для матери, так и для ребенка. Более драматическую ситуацию при родах представить себе трудно. Если эпизод ЗГ возник на почве стресса, значит риск для пациента несомненно велик. Более того, большое количество операций кесарева сечения в экстренном порядке проводится с использованием триггерных препаратов. Профилактика дантроленом таит в себе определенные опасности для матери: она может привести к атонии матки, что повлечет за собой потерю большого количества крови. Назначение матери данного препарата с профилактической целью представляет угрозу и для плода, поскольку дантролен проникает через плаценту в системе мать/плод с коэффициентом 1 : 0,7. Препарат может вызвать депрессию новорожденного, в том числе за счет высокой концентрации в грудном молоке. Однако на сегодняшний день ни одного отчетливого случая ЗГ у новорожденных не зафиксировано.

Наиболее приемлемый протокол ведения пациенток с ПЗГ при родах
Выполнение эпидуральной блокады с использованием местных анестетиков амидного или эстерного ряда в возможно более ранние сроки.
Мониторинг температуры и частоты сердечных сокращений.
Отказ от профилактики дантроленом.
Повторный газовый анализ артериальной и венозной крови из пупочных сосудов ребенка и центральных сосудистых стволов матери, измерение уровня КФК во время родоразрешения.

После родов мать и ребенок по показаниям могут быть переведены в обычные послеоперационные палаты. Анестезиолог должен быть готов выполнить в модифицированном виде быструю последовательную индукцию с использованием нетриггерных препаратов и большой дозы векурониума (0,25 мг/кг) пациентке, которой предстоит перенести операцию кесарева сечения в экстренном порядке. Используемые во время родоразрешения препараты (питоцин, тербуталин и простагландины) признаны нетриггерными и безопасными у пациенток с ПЗГ.

Ведение пациентов с ПЗГ в стоматологии
Пациент с ПЗГ, особенно ребенок, в стоматологии также представляет большие проблемы для врача. В стоматологических кабинетах еще не было зафиксировано ни одного случая фульминантной формы ЗГ или смерти при проведении местной анестезии (с использованием адреналина или без него). Случаи смерти от ЗГ имели место при проведении общей анестезии с использованием триггерных препаратов. В стоматологических учреждениях также зафиксированы случаи смертельного исхода при применении некорректных доз седативных препаратов и местных анестетиков или по причине недостаточного мониторинга. Поскольку большинство анестезиологов осуществляет седацию и мониторинг в стоматологических кабинетах достаточно корректно, то теоретически степень риска для пациентов с ПЗГ, получающих нетриггерные препараты, никак не отличается от степени риска для пациентов без ПЗГ.

Терапия больных с ригидностью жевательных мышц
Ригидность жевательных мышц (РЖМ) представляет собой контрактуру жевательных мышц в ответ на введение сукцинилхолина и является, по-видимому, самым дискутабельным клиническим симптомом ЗГ. РЖМ может быть первым симптомом ЗГ. На самом деле, пациенты с РЖМ чаще умирают от фульминантной формы ЗГ. Ригидность жевательных мышц чаще встречается у детей, причем в основном у тех, индукцию которым осуществляют путем подачи галотана через лицевую маску с последующим введением сукцинилхолина, чем у тех, индукцию которым проводят внутривенно. РЖМ достигает максимума спустя несколько секунд после полной периферической релаксации мышц и окончания мышечных фасцикуляций. Обычно это совпадает по времени с моментом, когда анестезиолог приступает к проведению интубации. Тем не менее РЖМ обычно позволяет осуществлять ручную вентиляцию через лицевую маску. Часто возникает тахикардия и умеренный метаболический ацидоз. Аритмии сердечной деятельности встречаются редко. Вопрос о наиболее приемлемых методах диагностики и лечения РЖМ вызывает много дискуссий. Споры эти возникают по причине отсутствия ясных диагностических приемов, позволяющих четко отличить РЖМ от недостаточного расслабления жевательных мышц при введении сукцинилхолина. Первый тип недостаточного расслабления жевательных мышц при введении сукцинилхолина состоит в том, что челюсть становится «одеревеневшей», что может быть зафиксировано специальным тракционным прибором. Подобная «одеревенелость» челюстей является вариантом нормы.
Второй тип недостаточного расслабления жевательных мышц в ответ на введение сукцинилхолина – «неподатливость» туго сжатых челюстей, мешающая выполнить интубацию. В ходе ретроспективных исследований установлено, что такая «неподатливость» челюстей встречалась у 1,02% детей, получавших галотан и сукцинилхолин. У 11 детей ингаляция галотана была продолжена. Одного ребенка наблюдали с подозрением на ЗГ, которую легко и успешно вылечили дантроленом.
Третий тип недостаточного расслабления жевательных мышц после введения сукцинилхолина – «невозможность» открыть рот. Пациентов с подобным признаком в дальнейшем направляли в специальный центр по проведению биопсии мышц на предмет ПЗГ, и более чем у половины из них была выявлена предрасположенность к ЗГ.
Как следует вести пациента с недостаточной релаксацией жевательной мускулатуры в ответ на введение сукцинилхолина? Rosenberg рекомендует подумать о риске возникновения ЗГ и прекратить проведение анестезии, ввести дантролен, провести тесты на предмет миолиза поперечно-полосатой мускулатуры и выполнить биопсию мышц. В противоположность этому Gronert советует продолжать введение нетриггерных препаратов на фоне тщательного мониторинга за состоянием пациента с обязательной биопсией мышц. Littleford предлагает не отказываться от использования триггерных препаратов, если только не наступит ригидность в других группах мышц, причем тщательный мониторинг и биопсия мышечной ткани проводятся в обязательном порядке. Тактика, которая предусматривает продолжение введения триггерных препаратов, вызывает наибольшее количество споров. Представляется небезопасным вводить триггерные препараты при истинной РЖМ, поскольку она может быстро перерасти в ярко выраженный эпизод ЗГ [2].

Протокол ведения пациентов с неполной релаксацией жевательных мышц после введения сукцинилхолина (R.F. Kaplan, 1999)
Во-первых, если достаточная физическая сила рук анестезиолога позволяет полностью открыть рот пациента и ничто не мешает проведению интубации, то введение триггерных препаратов можно продолжить (скорее всего, это один из типов «нормального» ответа на введение сукцинилхолина).
Во-вторых, если применение достаточной физической силы не позволяет полностью открыть рот пациенту, а интубацию провести затруднительно, то анестезиолог должен насторожиться и подумать о вероятности ПЗГ (в этом случае введение триггерных препаратов прекращают, налаживают тщательный мониторинг и только потом продолжают проведение анестезии).
В-третьих, если рот пациента открыть не удается («стальные челюсти»), то это может свидетельствовать о начинающемся приступе ЗГ (необходимо немедленно прекратить проведение общей анестезии).

Во втором и третьем случаях в послеоперационном периоде следует проводить повторные измерения уровня КФК каждые 6 часов (4 раза), исследовать мочу на наличие миоглобина, форсировать проведение инфузионной терапии; в палате пробуждения пациент должен находиться не менее 4 часов. Если состояние пациентов из этих двух групп остается стабильным, наблюдение в специальных палатах продолжают еще 24 часа, врачи же дают своим больным и их родственникам разнообразные рекомендации и просят согласия на проведение биопсии мышц. Если уровень КФК в послеоперационном периоде превышает 20 тыс. Ед, то в более чем 80% случаев считают, что пациент предрасположен к ЗГ. К назначению дантролена приступают только тогда, когда становятся очевидными другие симптомы гиперметаболического криза, или в случае, когда состояние пациента продолжает оставаться нестабильным, поскольку введение дантролена может исказить истинные значения КФК в послеоперационном периоде в сторону уменьшения.

Случаи ЗГ у бодрствующих пациентов (вне общей анестезии)
Пациенты с ПЗГ и члены их семей часто задают вопрос, может ли ЗГ возникнуть в состоянии бодрствования. Какие рекомендации должен давать врач по поводу влияния факторов стресса, физической нагрузки и возможных последствий теплового удара? Следует ли пациенту с недавно обнаруженной ПЗГ отказаться от своего энергичного образа жизни, который был так привычен для него до того, как ему не был поставлен диагноз? Могут ли дети с ПЗГ поехать на лето в лагерь? Могут ли пациенты с ПЗГ служить в армии? Все эти вопросы вызывают большую озабоченность по причине потенциальной возможности возникновения ЗГ в состоянии бодрствования.
Хотя случаи ЗГ в состоянии бодрствования у пациентов с ПЗГ достаточно редки, тем не менее, они иногда встречаются. Подобные случаи ЗГ у бодрствующих пациентов обычно возникают на фоне клинической картины теплового удара и могут привести к смертельному исходу. Клинические симптомы теплового удара подчас невозможно отличить от симптомов ЗГ. Нет никаких оснований полагать, что тепловой удар чаще поражает лиц с ПЗГ, чем людей, у которых нет предрасположенности к ЗГ. В связи с этим просто невозможно определить, возник ли приступ во время бодрствования по причине ЗГ или он никак не связан с ПЗГ, а является классическим проявлением теплового удара.
В организме пациентов с ПЗГ, которые испытывают действие такого стессорного фактора, как усиленная физическая нагрузка, вырабатывается такое же количество тепла, молочной кислоты и катехоламинов, как и у лиц без ПЗГ. Поэтому пациентам с ПЗГ необходимо давать следующие рекомендации:
• вести полноценный, активный образ жизни без каких-либо ограничений физической активности и трудовой деятельности на протяжении всего перида, пока нет никаких симптомов;
• ограничивать активность следует лишь в случае возникновения симптомов гиперметаболизма во время бодрствования, причем таких, которые в корне отличаются от симптомов, появляющихся у людей без ПЗГ;
• предпринять все возможные меры идентификации, которые бы позволили медицинским работникам сразу понять, с какой патологией они имеют дело (ношение специальных опознавательных браслетов или ярлыков).

Генетическое консультирование
Предрасположенность к ЗГ наследуется по аутосомно-доминантному типу. У большинства пациентов с диагностированной ПЗГ родители также с ПЗГ, однако последние не всегда имели в анамнезе эпизод ЗГ. Процент больных с ПЗГ, возникшей вследствие мутации de novo, неизвестен. Каждый ребенок, родитель которого имеет ПЗГ, будет иметь 50% вероятности наследования причинной мутации (рис. 2).
Имеют смысл определенные рекомендации для родителей, ребенок (пробанд) которых имеет мутацию de novo, включая клинически доступное проведение контрактурного теста мышечного биоптата, а также новые методы диагностики ПЗГ с применением эноксимона [14, 15] или 4-хлоро-м-крезола [51] и молекулярно-генетическое исследование, если у пробанда установлена и идентифицирована мутация. Риск для сибсов пробанда зависит от генетического статуса его родителей. Если у них была ЗГ (ПЗГ) в анамнезе, риск составит 50%. Если родители клинически здоровы, то есть был отрицательный контрактурный тест или мутация при ДНК-диагностике не обнаружена, то риск для сибсов пробанда будет низкий. Если причинная мутация не была выявлена при ДНК-диагностике у одного из родителей, то вероятное объяснение заключается в половом мозаицизме у родителей или мутации de novo у пробанда [1, 13, 38, 39, 42, 43].

Выводы
Следует отметить, что, несмотря на реальность лечения и выживания, пациенты во время эпизода ЗГ подвержены риску развития жизнеугрожающей почечной недостаточности из-за миоглобинурии, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и рецидива симптомов ЗГ в первые 24-36 часов после ее начальных проявлений. Ранняя диагностика и быстрота лечения являются главными в спасении жизни пациентов и исчезновении клинической симптоматики.
Хотя точная этиология ПЗГ все еще остается невыясненной, достоверно известно, что это полиэтиологическое генетическое заболевание. Поэтому выявить случаи ПЗГ методом быстрого генетического скрининг-тестирования представляется нереальным. На сегодняшний день достигнут значительный прогресс в улучшении качества и достоверности галотан-кофеинового теста на разрыв мышечного волокна (метода, который позволяет диагностировать ПЗГ), а также появление новых методов диагностики ПЗГ: теста с внутривенным болюсным введением 4-хлоро-м-крезола [51], теста с применением эноксимона – ингибитора фосфодиэстеразы III [14, 15].
Можно надеяться, что в ближайшее время будут окончательно установлены механизм (-ы) ПЗГ и связанные с этой патологией заболевания. Общая анестезия у пациентов группы риска должна планироваться как процедура с госпитализацией пациента и проведением расширенного послеоперационного мониторинга [2, 29, 33, 36]. Ранняя диагностика ЗГ, прекращение подачи (не использование) потенциально опасных ингаляционных агентов и сукцинилхолина, устранение метаболических нарушений и применение дантролена внутривенно существенно влияет на успешность лечения при остро возникшем эпизоде ЗГ [36, 39, 40, 43-46]. Использование данного препарата существенно снижает заболеваемость и уровень смертности [23, 24, 27, 28, 32, 53]. Профилактические мероприятия для пациентов с ПЗГ включают избегание использования триггерных летучих анестетиков и сукцинилхолина. Пациентов с ПЗГ необходимо осведомлять о том, что им следует избегать высокой температуры тела, чтобы не развился явный рабдомиолиз, но ограничивать себя в физической нагрузке нецелесообразно.

Литература
1. Шнайдер Н.А. Злокачественная гипертермия: генетика, диагностика, профилактика // Острые и неотложные состояния в практике врача. – 2007. – № 4. – С. 25-30.
2. Шнайдер Н.А. Неврологические осложнения общей анестезии. – Красноярск: Оперативная полиграфия, 2004. – 389 с.
3. Ali S.Z., Taguchi A., Rosenberg H. Malignant hyperthermia // Best Pract Res Clin Anaesthesiol. – Vol. 17. – P. 519-533.
4. Allen G.C. Oral dantrolene // Anaesth. – 2004. – Vol. 59 (11). – P. 1139.
5. Baker K.R., Landriscina D., Kartchner H., Mirkes D.M. The Icarus effect: the influence of diluent warming on dantrolene sodium mixing time // AANA J. – 2007. – Vol. 75 (2). – P. 101-106.
6. Blank J.W., Boggs S.D. Successful treatment of an episode of malignant hyperthermia using a large dose of dantrolene // J Clin Anesth. – 1993. – Vol. 5 (1). – P. 69-72.
7. Brandom B.W. The genetics of malignant hyperthermia // Anesthesiol Clin North America. – 2005. – Vol. 23 (4). – P. 615-619.
8. Chang K.Y., Ting C.K., Chan K.H., Tsai S.K. Malignant hyperthermia with excellent response to small dose of dantrolene // Acta Anaesthesiol Taiwan. – 2004. – Vol. 42 (4). – P. 241-245.
9. Chartrand D. Intervention rapide lors d'une crise d'hyperthermie maligne. Rapid intervention for an episode of malignant hyperthermia // Can J Anesth. – 2003. – Vol. 50. – P. 104-107.
10. Derkay C.S., Grundfast K.M. Management of otolaryngic patients susceptible to malignant hyperthermia without dantrolene // Otolaryngol Head Neck Surg. – 1991. – Vol. 105 (5). – P. 680-686.
11. DeRuyter M.L., Wedel D.J., Berge K.H. Hyperthermia requi-ring prolonged administration of high-dose dantrolene in the postope-rative period // Anesth Analg. – 1995. – Vol. 80 (4). – P. 834-836.
12. Dinman S. Malignant hyperthermia // Plast Surg Nurs. – 2006. – Vol. 26 (4). – P. 206-207.
13. Dixon B.A., O'Donnell J.M. Is your patient susceptible to malignant hyperthermia? // Nursing. – 2006. – Vol. 36. – P. 26-27.
14. Fiege M., Wappler F., Scholz J. et al. Effects of the phosphodiesterase-III inhibitor enoximone on skeletal muscle specimens from malignant hyperthermia susceptible patients // J Clin Anesth. – 2000. – Vol. 12 (2). – P. 123-128.
15. Fiege M., Wappler F., Weisshorn R. et al. In vitro and in vivo effects of the phosphodiesterase-III inhibitor enoximone on malignant hyperthermia-susceptible swine // Anesthesiol. – 2003. – Vol. 98 (4). – P. 944-949.
16. Fruen B.R., Mickelson J.R., Louis C.F. Dantrolene inhibition of sarcoplasmic reticulum Ca2+ release by direct and specific action at skeletal muscle ryanodine receptors // J Biol Chem. – 1997. – Vol. 272 (43). – P. 26965-26971.
17. Gallant E.M., Foldes F.F., Rempel W.E., Gronert G.A. Verapamil is not a therapeutic adjunct to dantrolene in porcine malignant hyperthermia // Anesth Analg. – 1985. – Vol. 64 (6). – P. 601-606.
18. Guis S., Figarella-Branger D., Monnier N. et al. Multiminicore disease in a family susceptible to malignant hyperthermia: histology, in vitro contracture tests, and genetic characterization // Arch Neurol. – 2004. – Vol. 61. – P. 106-113.
19. Haslego S.S. Malignant hyperthermia: how to spot it early // RN. – 2002. – Vol. 65 (7). – P. 31-35.
20. Heggie J.E. Malignant hyperthermia: considerations for the general surgeon // Can J Surg. – 2002. – Vol. 45 (5). – P. 369-372.
21. Hogan K. In hot pursuit // Anesth. – 2006. – Vol. 105 (6). – P. 1077-1078.
22. Iaizzo P.A., Kehler C.H., Carr R.J. et al. Prior hypothermia attenuates malignant hyperthermia in susceptible swine // Anesth Analg. – 1996. – Vol. 82 (4). – P. 803-809.

Полный список литературы, включающий 53 пункта, находится в редакции.