Коррекция углеводного обмена у больных инфарктом миокарда

На 40-м ежегодном заседании Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) в Мюнхене (сентябрь 2004 г.) были впервые представлены результаты исследования DIGAMI-2, посвященного изучению роли сахароснижающей терапии в прогнозе острого инфаркта миокарда (ИМ) у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Интерес к результатам исследования был огромен, ожидалось, что это большое и хорошо спланированное исследование окончательно подтвердит необходимость интенсивной инсулинотерапии в остром периоде ИМ и таким образом оправдает энтузиазм и надежды врачей, возникшие после проведения исследования DIGAMI-1 в 1990-1995 гг. Результаты DIGAMI-2 оказались настолько неожиданны, что потребовалось более двух лет, чтобы их осмыслить. Они нашли свое отражение в совместных рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, которые опубликованы в январе 2007 г. [2]. В настоящее время подведены итоги исследования, согласован официальный взгляд на решение проблемы сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ у больных СД.
Для создания четко сформулированных рекомендаций потребовалось почти 20 лет напряженных усилий большого многонационального коллектива кардиологов и эндокринологов, исследования помогли понять причину возникновения проблемы сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ и оценить их реальную значимость.
По данным международных регистров, опубликованных в 2000-2004 гг., больные с ранее диагностированным СД составляют 19-23% от всех пациентов, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома (ОКС), включающего нестабильную стенокардию и ИМ [1, 31, 47, 48]. Однако у значительной части лиц нарушения толерантности к глюкозе при ОКС достигают диагностического уровня СД, и этот диагноз ставится впервые при обследовании в палате интенсивной терапии кардиологической клиники.
Среди больных острым ИМ, не имеющих в анамнезе СД, нарушений толерантности к глюкозе, по данным перорального глюкозотолерантного теста (ГТТ), отмечаются в 65% случаев. При этом у 25% больных подобные нарушения достигают уровня впервые выявленного СД. В то же время среди здоровых людей того же возраста и пола в 65% случаев толерантность к глюкозе сохраняется [49, 50].
Наиболее крупное исследование нарушений толерантности к глюкозе у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) – The Euro Heart Survеy on Diabetes and the Heart – проведено с 10 февраля 2003 г. по 16 января 2004 г. в 110 центрах 25 стран мира, оно включало 4 196 больных, обратившихся к кардиологам по поводу ИБС. У 31% пациентов ранее был диагностирован СД 1-го или 2-го типа. Для оценки углеводного обмена у больных без СД в анамнезе использовали пероральный ГТТ. В кардиологические отделения с ОКС поступили 2 107 больных с подозрением на острый ИМ. Среди 923 больных, не имевших ранее нарушений углеводного обмена, у 36% зарегистрированы нарушения толерантности к глюкозе, у 22% – впервые выявлен СД, у 42% – толерантность к глюкозе была нормальной. Таким образом, доля больных с ранее и впервые выявленным СД среди лиц с ОКС составила 45-53% [51, 52].
Известно, что риск смерти в результате острого ИМ у больных с СД значительно выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена [37]. По данным регистра GRACE (The Global Registry of Acute Coronary Events), у больных с установленным диагнозом СД внутригоспитальная смертность от ИМ с подъемом сегмента ST, ИМ без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардии отмечается в 11,7; 6,3 и 3,9% случаев соответственно. Эти показатели значительно выше у больных без СД – 6,4; 5,1 и 2,9% соответственно.
Повышенный риск смерти у больных СД в острый период ИМ сохраняется в течение нескольких лет [4-12]. Смертность в течение первого года после ИМ у больных СД составляет 15-34% и достигает 45% в течение пяти последующих лет. Относительный риск общей смертности при учете основных клинических показателей, сопутствующих заболеваний и терапии при СД находится на уровне 1,3-5,4 условных единиц, он несколько выше у женщин, чем у мужчин [10, 13-17].
Неблагоприятный прогноз у таких больных связывают с рецидивирующей миокардиальной ишемией, дисфункцией левого желудочка, тяжелой сердечной недостаточностью, электрической нестабильностью миокарда, повторными ИМ и инсультами. Многие факторы при СД способствуют развитию неблагоприятного прогноза. Больные СД часто имеют серьезное диффузное поражение коронарной системы сердца, сниженный вазодилатационный резерв, низкую фибринолитическую активность крови, повышенную агрегацию тромбоцитов, автономную дисфункцию и часто признаки диабетической кардиомиопатии.
Нарушения углеводного обмена, даже впервые обнаруженные во время острого ИМ, существенно влияют на прогноз больных [18]. В таблице 1 представлена частота сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с различным уровнем нарушений углеводного обмена, выявленных в исследовании The Euro Heart Survеy on Diabetes and the Heart. Очевидно, что чем выше степень имеющихся нарушений толерантности к глюкозе в остром периоде ИМ, тем больше сердечно-сосудистых осложнений. Однако при сравнении прогноза у больных с впервые выявленным и ранее диагностированным СД худший сердечно-сосудистый прогноз отмечается у лиц с длительно существующим заболеванием. Это подчеркивает особую значимость степени сопутствующей инсулиновой недостаточности для сердечно-сосудистого прогноза ИМ, которая, безусловно, более выражена у лиц с длительно существующим СД.
Острый интерес к попыткам изменить прогноз острого ИМ у больных СД с помощью коррекции показателей углеводного обмена объясняется в первую очередь благодаря быстрой ликвидации инсулиновой недостаточности путем перехода в остром периоде ИМ с пероральной сахароснижающей терапии на инсулинотерапию независимо от реальных возможностей добиться компенсации углеводного обмена без применения интенсивного введения инсулина [20].
Многоцентровое рандомизированное исследование DIGAMI-1 (Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction Study) проводилось с 1990 по 1995 г. в 16 больницах Швеции [19]. Его практическая цель – оценка интенсивной терапии инсулином для снижения смертности и инвалидизации больных с острым ИМ, страдающих СД. Потенциал исследования был высок, поэтому имелись все основания ожидать, что результаты работы помогут решить, принципиален ли способ коррекции нарушений углеводного обмена в остром периоде ИМ, обладает ли инсулин специфическими защитными свойствами при использовании его в остром периоде ИМ у больных с нарушениями углеводного обмена. В случае утвердительного ответа могли быть серьезные изменения в тактике лечения острого ИМ у большинства больных ИБС.
В исследование DIGAMI-1 включали больных, поступавших в коронарные отделения госпиталей с признаками острого ИМ, развившегося не позднее 24 часов. Критериям включения отвечали больные с установленным СД, а также пациенты, имевшие при поступлении в больницу уровень глюкозы в крови выше 11 ммоль/л. Лиц, относящихся к последней группе, расценивали как больных с впервые выявленным СД. Сахарный диабет классифицировали как инсулиннезависимый (СД 2-го типа) или инсулинозависимый (СД 1-го типа) в соответствии с критериями National Diabetes Date Group. К больным СД 2-го типа относили пациентов, которые были старше 40 лет, не нуждались в инъекциях инсулина в течение более двух лет с начала сахароснижающей терапии, не склонных к развитию кетоацидоза.
Первично обследовали 1 240 больных СД c подозрением на острый ИМ, окончательно в исследование были включены 620 пациентов, которых в дальнейшем разделили на две группы в соответствии с проводимым лечением: 306 лиц отобрали для интенсивного лечения инсулином, 314 – вошли в группу контроля.
До рандомизации пациентов оценивали по степени сердечно-сосудистого риска и использования инсулина в прошлом. К больным высокого риска отнесли пациентов, у которых было больше двух из следующих признаков: возраст старше 70 лет, перенесенный в прошлом ИМ, наличие недостаточности кровообращения или прием сердечных гликозидов. В результате больных разделили на четыре группы: 1-я – без инсулина с низким риском, 2-я – без инсулина с высоким риском, 3-я – с инсулином и низким риском; 4-я – с инсулином и высоким риском.
Больным, случайно отобранным для интенсивной терапии инсулином, инфузию инсулиноглюкозной смесью начинали как можно раньше после их поступления в коронарный блок, в среднем через 13 ± 7 часов после появления первых симптомов ИМ и продолжали более 24 часов.

Схема введения инсулина в остром периоде ИМ
1. 500 мл 5% декстрозы с 80 ед растворимого инсулина
2. Начальная скорость инфузии – 30 мл/ч
3. Контроль гликемии – каждый час
Правила проведения инфузии*
При концентрации глюкозы крови:
• больше 15 ммоль/л – ввести 8 ед инсулина внутривенно болюсно с увеличением скорости на 5 мл/ч;
• 11-14,9 ммоль/л – увеличить скорость введения на 3 мл/ч;
• 7-10,9 ммоль/л – поддерживать начальную скорость;
• 4-6,9 ммоль/л – снизить скорость введения на 6 мл/ч;
• меньше 4 ммоль/л – прекратить инфузию до подъема уровня глюкозы > 7 ммоль/л; при симптомах гипогликемии ввести 20 мл 30% глюкозы внутривенно, возобновить инфузию со скоростью, сниженной на 6 мл/ч.

* Ahmad A.M., Vora J.P. Management of Diabetes during Surgery, Myocardial Infarction and Labour. Emergencies in diabetes. Krentz A.J., 2004.

После прекращения инфузии инсулиноглюкозной смеси больные использовали подкожно инъекции инсулина в течение трех месяцев. Больные контрольной группы получали стандартную сахароснижающую терапию, назначаемую дежурным врачом. Проводимая кардиальная терапия отвечала жестким современным критериям и была достаточно унифицированной для обеих групп больных. Тромболизис, β-блокаторы и аспирин применяли как можно раньше при отсутствии противопоказаний. Больные находились под наблюдением в течение года, через 3 и 12 месяцев после рандомизации всех пациентов осмотрели повторно, в дальнейшем за ними наблюдали их семейные врачи. Последняя информация о состоянии больных представлена сотрудниками каждого участвующего в DIGAMI-1 медицинского центра 31 июля 1995 г. Время наблюдения за пациентами составило от 1,6 до 5,6 года, среднее время участия больного в исследовании – 3,4 года, этот показатель не различался по подгруппам больных с разной степенью сердечно-сосудистого риска [21]. Результаты сравнительного анализа исходных клинических показателей групп интенсивного вмешательства и контроля (табл. 2) свидетельствуют о практической идентичности пациентов. Исключая различия в сахароснижающей терапии, больные этих двух групп, с точки зрения получаемого лечения в стационаре и после выписки, значительно не отличались.
При выписке из госпиталя инсулинотерапию продолжали получать 86% больных группы интенсивного вмешательства, 44% – контрольной (p < 0,0001). Аналогичное соотношение (80 и 45%) сохранялось через 3 месяца после выписки (p < 0,0001) и через год (72 и 49%) после перенесенного ИМ (p < 0,0001). Интенсивная инсулинотерапия, проводимая в группе вмешательства, обеспечила достоверно более низкие показатели глюкозы в крови больных (табл. 3) в период госпитализации и привела к более выраженному снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) в течение всего наблюдения (табл. 4).
Через год после перенесенного ИМ концентрация глюкозы в крови натощак в группе интенсивной инсулинотерапии и в группе контроля достоверно не различалась. За период госпитализации смертность в группе интенсивного вмешательства достоверно не отличалась от соответствующего показателя в контрольной группе. Через год после ИМ в группе вмешательства умерли 102 (33%) больных, в группе контроля – 138 (44%) (p = 0,011), относительное снижение смертности составило 28%. Наиболее выраженно снижение смертности отмечалось у больных подгруппы интенсивного вмешательства, которые до поступления в коронарный блок ранее не получали инсулин и имели наименьший риск развития сердечно-
сосудистых осложнений (наиболее прогностически благоприятная группа). Снижение уровня HbA_1c у них составило 1,4%. Среди этой группы в подгруппе интенсивного вмешательства умерли 25 (18%) человек, в подгруппе конроля – 44 (33%), относительное снижение смертности составило 51% (p = 0,004). Различие в показателях смертности в данных подгруппах обнаружилось уже при выписке из стационара.
Заключение, сделанное исследователями, содержало утверждение, что инфузия инсулиноглюкозной смеси в сочетании с последующим интенсивным применением подкожных инъекций инсулина при остром ИМ у больных СД улучшает их выживаемость в течение первого года после возникновения очаговых поражений сердца. Абсолютное снижение смертности на 11% означает, что на девять больных, подвергнутых подобной терапии, приходится одна спасенная жизнь.
Однако в целом результаты исследования трудно считать исчерпывающими. В ходе исследования не удалось ответить на вопрос о причинах снижения смертности. Общий уровень смертности оказался значительно ниже ожидаемого, и это не позволило проанализировать, какой из компонентов интенсивного сахароснижающего лечения (внутривенная инфузия, подкожные инъекции инсулина или их сочетанное воздействие) обусловливает полученный эффект. Непросто было объяснить и то, почему снижение смертности наиболее выражено у больных с низким риском смерти и наименьшими признаками инсулиновой недостаточности. Медицинский опыт известных терапевтических вмешательств, нацеленных на снижение сердечно-сосудистой смертности при других нозологических формах, свидетельствует о существовании обратной зависимости. Так, коррекция артериального давления (АД) с помощью гипотензивных препаратов достоверно снижает сердечно-сосудистую смертность у лиц с наиболее высоким уровнем АД и оказывает менее выраженное воздействие на смертность больных с «мягкой» артериальной гипертензией.
Кроме того, оставались сомнения в том, можно ли рассматривать всех включенных в исследование как больных СД. У ряда больных впервые зафиксированный подъем глюкозы в крови в острый период ИМ происходил на фоне нормального уровня HbA_1c. Скорее всего, это были больные без СД, но с обширным ИМ, приведшим к резкому нарушению периферической гемодинамики и выраженным транзиторным метаболическим нарушением. Наиболее вероятно, что именно лица, пережившие острый период ИМ, составляли группу больных, у которых в постгоспитальном периоде нормализовался уровень глюкозы крови на фоне нормального HbA_1c. Конечно, у этих пациентов прогноз острого ИМ не был осложнен сопутствующей диабетической кардиомиопатией и скрытым снижением коронарного резерва, свойственного больным СД.
Совсем другими с прогностической точки зрения были больные с впервые обнаруженным в острый период ИМ СД, у которых диагноз подтверждался повышенным уровнем HbA_1c. Высокая вероятность наличия у них разной степени выраженности диабетической кардиомиопатии, снижения коронарного резерва способствовали более тяжелому сердечно-сосудистому прогнозу. Кроме того, в исследование включали больных СД как 1-го, так и 2-го типа разной степени тяжести и компенсации. О высоком риске развития у них сердечно-сосудистых осложнений уже было сказано. Кроме того, следует отметить, что ИМ у больных СД 1-го типа с точки зрения сердечно-сосудистого прогноза значительно менее благоприятен, чем у больных СД 2-го типа.
Естественно, попытка унитарного воздействия на метаболизм миокарда у больных, существенно различающихся по исходному сердечно-сосудистому прогнозу, принципиально не может привести к одинаковым результатам. Возможно, разнородность больных, включенных в исследования, не позволила однозначно ответить на поставленные вопросы. Однако еще в 1979 г. Rogers at al. обнаружили, что использование в остром периоде ИМ глюкозоинсулинокалиевой смеси обеспечивает наибольший терапевтический эффект именно у больных, не имеющих СД без выраженных кардиологических осложнений и с низкой смертностью [22]. Авторы высказали ряд предположений о возможных причинах такого эффекта. Трудно не согласиться, что подобные результаты вряд ли можно рассматривать как непререкаемое доказательство применения инсулина у всех больных ИМ, тем более как бесспорное доказательство необходимости обязательного перевода на инсулинотерапию в остром периоде ИМ всех пациентов с СД независимо от степени, реально возникающей у них в этот период декомпенсации углеводного обмена.
Еще одной особенностью исследования DIGAMI-1, нуждающейся в пояснении, было достоверное увеличение смертности среди больных, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) по поводу клинически выраженной недостаточности кровообращения. Эта статистически достоверная взаимосвязь была подтверждена как при однофакторном, так и при многофакторном анализе [2].
Данные, противоречащие всем ранее известным фактам, еще раз подтверждают трудность распространения выводов, полученных в DIGAMI-1, на всю популяцию больных СД с острым ИМ.
Результаты нового исследования DIGAMI-2, начатого в 1998 г., должны были прояснить сложившуюся ситуацию. Многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование DIGAMI-2 было направлено на сравнение трех стратегий лечения острого ИМ у больных СД 2-го типа. Исследование проводилось в 44 центрах Швеции, Норвегии, Дании, Финляндии и Великобритании, и включало 1 263 больных [23].
В отличие от DIGAMI-1, в исследование вошли только больные СД 2-го типа с острым ИМ. Уровень глюкозы плазмы крови при поступлении не имел принципиального значения для участия больных в исследовании, такие пациенты составили 77-79% от всех включенных в него. Кроме того, в исследование вошли больные без СД в анамнезе, с уровнем глюкозы в крови выше 11 ммоль/л (впервые выявленный диабет) при поступлении в клинику с острым ИМ.
Основными целями DIGAMI-2 были оценка общей смертности у лиц с различной тактикой сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ и сравнение причин смертности среди них.
Все больные, включенные в исследование, были рандомизированы на три группы. Больным 1-й и 2-й групп сразу после рандомизации внутривенно вводили инсулиноглюкозную смесь по представленной выше методике. При этом перед врачом ставилась задача как можно быстрее снизить уровень глюкозы крови до 7-10 ммоль/л и удерживать его с помощью внутривенной инфузии не менее 24 часов. Затем внутривенную инфузию прекращали, далее тактика контроля углеводного обмена в этих двух группах больных была различной. В 1-й группе в течение последующих трех месяцев для контроля уровня глюкозы в крови использовали только подкожные многократные инъекции инсулина: короткого действия – перед едой и средней продолжительности действия – в вечернее время. Целевой уровень глюкозы в крови при этом был определен как 5-7 ммоль/л натощак и не более 10 ммоль/л после еды. Во 2-й группе больных после прекращения в/в инфузии инсулина никакая унифицированная тактика контроля уровня глюкозы крови не предусматривалась, ее определял лечащий врач, интенсивность тактики контроля могла варьировать в достаточно широких пределах, как и выбор применяемых лекарственных средств. При этом специальные целевые уровни глюкозы в крови заранее не оговаривались. В 3-й группе больных обязательного внутривенного введения инсулина не применяли. С момента поступления пациента в клинику сахароснижающая терапия строилась исключительно на представлениях лечащих врачей о необходимости приема тех или иных препаратов и интенсивности снижения уровня глюкозы в крови. В результате в 3-й группе внутривенная инсулинотерапия в остром периоде ИМ была проведена у 14% больных, в то время как и в 1-й, и во 2-й группах у 94%. Более подробно сахароснижающая терапия при рандомизации и выписке представлена в таблице 5.
Характер сахароснижающей терапии у больных 3-й группы при поступлении и выписке изменился незначительно, в 1-й группе частота применения инсулина за период госпитализации увеличилась. Учитывая то, что в сравниваемых группах больных показатели клинического состояния, углеводного обмена и сердечно-сосудистая терапия были практически идентичны (табл. 6), различия сердечно-сосудистого прогноза могли быть обусловлены только тактикой сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ.
Полученные результаты оказались неожиданными для исследователей. Статистически достоверных отличий в показателях общей годовой смертности в группах больных с разной тактикой сахароснижающей терапии обнаружено не было. Причины сердечно-сосудистой смертности среди больных этих групп оказались также практически одинаковыми (табл. 7).
Таким образом, исследование DIGAMI-2 не подтвердило предположение о том, что начатое в остром периоде ИМ длительное интенсивное лечение инсулином улучшает выживаемость больных СД 2-го типа по сравнению с традиционным общепринятым лечением и достигается тот же уровень контроля глюкозы в крови. Кроме того, исследование DIGAMI-2 не показало, что интенсивная инсулинотерапия в остром периоде ИМ способствует снижению количества повторных ИМ, уменьшает частоту возникновения нарушений мозгового кровообращения.
Убедительно доказано, что уровень глюкозы крови в остром периоде ИМ является значительным и независимым предиктором отсроченной смертности у больных ИМ. Очень важно, что не осталось сомнений в том, что тщательный контроль глюкозы крови – принципиально значимая составная часть лечения острого ИМ. Наиболее важный практический вывод DIGAMI-2 связан с оптимистическим утверждением, что при хорошем контроле показателей углеводного обмена прогноз острого ИМ у больных СД 2-го типа может быть улучшен до уровня прогноза больных без нарушений толерантности к глюкозе.
Основываясь на полученных результатах, можно считать достоверно доказанным, что при поступлении в клинику больных СД с острым ИМ необходимо как можно быстрее снизить у них концентрацию глюкозы в крови до нормогликемии. При резко повышенном уровне глюкозы это может быть проведено с помощью инфузии инсулина, при умеренном увеличении – пероральными сахароснижающими препаратами.

Совместные рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (2007)
Больные СД с острым ИМ получают пользу от тщательного глюкометаболического контроля. Это может быть выполнено с помощью разных лечебных подходов (класс рекомендаций ІІа, уровень доказательности В).*

Примечания: * IIa – уровень доказательности/выбор в пользу полезности/мнение специалистов; В – данные, полученные в одном рандомизированном клиническом исследовании или в больших нерандомизированных исследованиях.

Таким образом, в результате исследований исчезла неопределенность в подходах к оказанию помощи больных ИМ и СД. Все эти годы многие кардиологи и эндокринологи в специальных периодических изданиях, справочниках, выступлениях на медицинских конференциях и симпозиумах весьма настойчиво призывали к тотальной инсулинотерапии при остром ИМ. В то же время ни одно из национальных или международных медицинских обществ не включало обязательную инсулинотерапию в официальные рекомендации. Благодаря совместным рекомендациям 2007 г. сделан реальный шаг вперед. Конечно, вопрос о сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ не исчерпан. Доказательством этого является активный интерес ведущих клиник мира к применению в этот период пероральных сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины [24-29, 53, 54]. Пока выбор наиболее адекватного препарата этой группы для применения в остром периоде ИМ не сделан, но результаты консенсуса позволяют уже сейчас широко использовать их при лечении больных СД в остром периоде ИМ.

Список литературы находится в редакции.