Фибринолитическая терапия у пациентов в возрасте старше 75 лет с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST на ЭКГ

В конце 80-х годов прошлого века реперфузионная терапия была стандартом лечения инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST. Рандомизированные исследования по изучению эффективности фибринолитической терапии у пациентов пожилого возраста были не очень масштабными, однако количество пациентов в возрасте старше 75 лет составляло 30% от общего числа больных с инфарктом миокарда в США [1] и 49% – в Швеции [2]. Так, согласно метаанализу доступных данных всех рандомизированных контролируемых плацебо исследований фибринолиза при инфаркте миокарда, 5 754 пациента были в возрасте старше 75 лет. В одном из исследований в старшей подгруппе описывались лишь незначительные преимущества фибринолитической терапии [3]. В нескольких докладах отмечались достоинства фибринолитической терапии у лиц пожилого возраста [4-6], в то время как в других утверждалось, что фибринолитическая терапия не только не помогает, но и вредит пожилым пациентам [7, 8].
Последние исследования в США показали, что фибринолитическая терапия у пациентов в возрасте старше 75 лет с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST приводит к повышению риска развития смертельных кровотечений и не компенсируется снижением уровня сердечной смертности [9]. Именно поэтому мы провели исследование уровня смертности и частоты развития острых кровотечений в течение первого года после фибринолитической терапии у большой группы невыборочных пациентов в возрасте старше 75 лет с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, которые проходили лечение в сердечно-сосудистых отделениях больниц Швеции в 1995-1999 годах.

Методы исследования
В Шведском регистре интенсивного лечения (The Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Admissions) учтены все пациенты, которые проходили лечение в сердечно-сосудистых отделениях участвовавших в исследовании госпиталей. Информация хранилась в виде специальных форм (более ста различных данных), к ним прилагались данные из других источников [10]. В регистре содержится информация о возрасте, поле больных, наличии у них гипертонии, сахарного диабета, гиперлипидемии, склонности к курению, предшествующих приступах стенокардии и случаях инфаркта миокарда, коронарной реваскуляризации, предыдущем лечении (к нему относили события или лечение до нынешнего случая), а также симптомы, изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) при поступлении в стационар, биохимические показатели, данные эхокардиографии, проведение реперфузионной терапии и медикаментозного лечения, интервенционные манипуляции, серьезные осложнения, последствия пребывания в госпитале, определение риска при выполнении стрессового теста, проведение коронарной ангиографии, манипуляций по реваскуляризации, лечение после выписки. При создании протокола рассматривали следующие варианты изменения сегмента ST:
• нормальное положение сегмента ST;
• блокада левой ножки пучка Гиса или водителя ритма;
• элевация сегмента ST;
• депрессия сегмента ST;
• инверсия зубца Т;
• другие изменения.
Осложнения в виде кровотечений в протоколе были распределены следующим образом:
• смертельные кровотечения;
• несмертельные церебральные кровотечения;
• другие серьезные кровотечения, которые требовали трансфузий или оперативного вмешательства.
Исходные данные впоследствии подтверждались при ежегодном внешнем мониторинге. Для сравнения данных регистра и больницы отбирали выборочно 50 пациентов в 10 госпиталях. При обработке первых 1 004 компьютерных форм из 21 госпиталя, включающих 92 368 переменных, совпадение данных регистра и исходных данных пациентов составило 94%.
Показатели смертности в течение первого года получены при сравнении показателей Шведского регистра интенсивного лечения и Национального регистра причин смертности (The National Cause of Death Register), который содержит информацию о жизненном (демографическом) статусе всех жителей Швеции с 1995 по 2000 год. Информацию за 2000 год анализировали только по уровню смертности, поскольку отсутствовала информация о причинах смерти. Уровень смертности среди пациентов, которым проводили фибринолиз, составил 1% (38 случаев), а среди тех, кому не выполняли реперфузионной терапии, – 1,8% (54 случая). Информация о перенесенных заболеваниях (инсультах, деменции, почечной, хронической сердечной и хронической дыхательной недостаточности, раке) получена из Национального регистра пациентов (The National Patient Register), в котором хранятся сведения о диагнозах всех пациентов Швеции с 1987 года. Все пациенты, которые занесены в Шведский регистр интенсивного лечения, были оповещены об их участии и длительном наблюдении, по желанию они могли потребовать исключения из исследования. На создание регистра и сравнение данных были получены разрешения от Национального отдела здравоохранения и благополучия (The National Board of Health and Welfare) и Шведского отдела по контролю данных (The Swedish data Inspection Board).
Регистрировались все пациенты с элевацией сегмента ST (по данным ЭКГ) при поступлении и с установленным окончательным диагнозом инфаркта миокарда. Критерии диагноза острый инфаркт миокарда были идентичны во всех госпиталях, принимавших участие, и соответствовали критериям Всемирной организации здравоохранения [11]. К биохимическим критериям относили однократное повышение в два раза определенных биохимических маркеров (обычно – концентрации креатининкиназы МБ).
Для разных групп пациентов рассчитывали категорийные переменные с помощью χ₂-тестов, непрерывные переменные – t-тестов. Ковариантный регрессивный метод анализа Кокса использовали для определения переменных, имеющих значимое влияние на общий уровень смертности или частоты церебральных кровотечений в течение первого года. Для каждого пациента определяли показания для фибринолитической терапии методом логического регрессионного анализа с учетом 22 критериев: возраст, пол, предшествующий инфаркт миокарда, наличие сахарного диабета, инсульта, хронической сердечной, почечной и дыхательной недостаточности, деменции, рака в течение последних 3 лет, артериальной гипертензии, прием медикаментов до участия в исследовании (в том числе ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, антикоагулянтов, блокаторов кальциевых каналов, дигиталиса, нитратов длительного действия, препаратов, снижающих уровень липидов), недостаточность кровотока при поступлении пациента в госпиталь, количество поступлений с острым инфарктом миокарда в течение года (< 100, 100-199, 200-399, ≥ 400), возможность проведения в больнице катетеризации, год поступления (дата госпитализации). В анализ включали пациентов всех возрастов с впервые поставленным диагнозом инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST. Степень соответствия показаний для фибринолитической терапии оценивали с помощью с-статистического метода и метода Госмера-Лемешоу. Такие данные, как статус курильщика, проведение в прошлом чрескожных коронарных вмешательств, аортокоронарного шунтирования, применение аспирина или блокаторов β-адренорецепторов до начала исследования, не учитывали при определении показаний для фибринолитической терапии, но принимали во внимание для регрессионного анализа выживаемости. Все перечисленные 29 показателей, в том числе индивидуальные показания к проведению терапии, сердечную недостаточность, фибрилляцию желудочков, учитывали при регрессионном анализе Кокса для определения результатов фибринолитической терапии (в течение 30 дней, в течение года), причин смерти и случаев церебральных кровотечений. По точно такой же модели с теми же показателями в подгруппах проведен анализ причин сердечно-сосудистой смертности для уточнения факторов риска. Чтобы убедиться в том, что коронарные вмешательства после фибринолитической терапии и лечения после выписки не влияют на результаты, был проведен регрессионный анализ Кокса по определению тех же показателей среди выживших пациентов. Та же модель учитывала предыдущие 29 показателей, а также выполнение чрескожного коронарного вмешательства, аортокоронарного шунтирования, лечения после выписки (прием ингибиторов АПФ, внутривенных или подкожных инъекций антикоагулянтов, таблетированных антикоагулянтов, аспирина, блокаторов β-адренорецепторов, блокаторов кальциевых каналов, дигиталиса, диуретиков, нитратов длительного действия и статинов) – всего 40 показателей. Также был проведен поздний логический регрессионный анализ связи этих показателей с развитием кровотечений. Все статистические анализы выполнены с помощью программного обеспечения SPSS (версия 11.0, SPSS Inc., Чикаго).

Результаты исследования
В 1995 году в исследовании принимали участие 19 госпиталей, с 1999-го их число возросло до 65 (из 81 госпиталя Швеции). Данные для исследования регистрировали с 1995 по 1999 год, общее число поступивших в 65 госпиталей с диагнозом острый инфаркт миокарда составило 50 779, из них 19 052 пациента – с впервые установленным острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, который и был целью исследования. Частота проведения реперфузионной терапии (фибринолиз, срочное чрескожное коронарное вмешательство, ургентное аортокоронарное шунтирование) среди пациентов в возрасте до 75 лет с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST колебалась от 61 до 88% (в среднем 74%) и от 38 до 82% (в среднем 57%) среди пациентов в возрасте старше 75 лет. Так как целью исследования была оценка эффективности медикаментозного лечения в сравнении с нереперфузионным, то мы не учитывали 3% пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, которым было проведено первичное срочное чрескожное коронарное вмешательство (n = 175) и срочное аортокоронарное шунтирование (n = 5). Остальные пациенты (n = 6 891) составили контрольную группу.
Основные характеристики пациентов представлены в таблице 1. Больные, которым проводили фибринолитическую терапию, были молодого возраста, чаще мужчины, у них редко встречались такие заболевания, как сахарный диабет, предшествующие инсульты, инфаркты, хроническая почечная и сердечная недостаточность, деменция, рак, артериальная гипертензия. Они получали внутривенно блокаторы β-адренорецепторов и нитроглицерин, антикоагулянты внутривенно или подкожно. Во время пребывания в больнице у них часто возникали повторные инфаркты, фибрилляция желудочков встречалась редко (табл. 2). Некоторым пациентам до участия в исследовании было назначено лечение, необходимое при сердечной недостаточности (ингибиторы АПФ, дигиталис, диуретики), или предшествующей коронарной болезни (стенокардии) (аспирин, варфарин, нитраты).
Уровень риска определяли с помощью стрессовых методов, эхокардиографии, коронарной ангиографии и реваскуляризации после фибринолиза. Пациентам, которым была проведена фибринолитическая терапия, после выписки из больницы назначали блокаторы β-адренорецепторов, аспирин, ингибиторы АПФ, антикоагулянты и статины, реже – блокаторы кальциевых каналов, дигиталис, диуретики и нитраты длительного действия.
Среди пациентов более пожилого возраста с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, которым не выполняли реперфузию, уровень смертности (без указания причин) составил: в течение первых 14 дней – 24,1% (n = 723), первых 30 дней – 28,2% (n = 845), первого года – 41,8% (n = 1251). У пациентов, которым назначали реперфузионную терапию, уровень смертности составил 21,2% (n = 828), 23,9% (n = 933) и 31,4% (n = 1225) соответственно. Когда к показателям уровня смертности пациентов, которым была проведена фибринолитическая терапия, добавили случаи нефатальных церебральных кровотечений, получили такие результаты: 21,4% (n = 833) – в течение первых 14 дней, 24,1% (n = 938) – первых 30 дней и 31,5% (n = 1228) – первого года. Частота случаев кровотечений в группах пациентов в возрасте старше 75 лет и 65-74 лет, которым выполняли фибринолитическую терапию, была приблизительно одинакова. У пациентов в возрасте младше 65 лет частота случаев кровотечений была меньше (рис. 1). В группе пациентов, которым назначали альтеплазу, ретеплазу и тенектоплазу, частота случаев смертельных кровотечений составила 1%, тогда как пациентам, которым применяли стрептокиназу, – 0,4%; частота случаев нефатальных церебральных кровотечений в обеих группах – 0,4%, остальных видов кровотечений – 1%. Причины смерти в течение первого года после перенесенного острого инфаркта миокарда значительно различались между двумя группами. В группе пациентов, которым проведена фибринолитическая терапия, частота всех причин смерти была ниже, кроме инсульта, который одинаково часто встречался в обеих группах (табл. 3).
При определении показаний для фибринолитической терапии у пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST возраст пациента был одним из решающих факторов для дальнейшего лечения. Увеличение возраста пациента на один год снижает возможность назначения фибринолитической терапии на 2% (вероятность успешного исхода 0,98; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,98-0,99; Р < 0,001). Вторым важным фактором является прием таблетированных антикоагулянтов, что снижает возможность проведения фибринолитической терапии на 64% (вероятность успешного исхода 0,36; 95% ДИ 0,31-0,43; Р < 0,001). Ранее перенесенные инсульты уменьшают возможность использования фибринолитической терапии на 40% (вероятность успешного исхода 0,6; 95% ДИ 0,55-0,66; Р < 0,001). При выполнении катетеризации в собственной лаборатории больницы у пожилых пациентов вероятность успешного исхода составляла 0,74; 95% ДИ 0,68-0,79; Р < 0,001). При назначении нефибринолитической терапии следует обращать пристальное внимание на такие критерии (в порядке возрастания): количество случаев острого инфаркта миокарда за год, нарушение кровотока при поступлении в стационар, хроническая сердечная, почечная недостаточность, использование диуретиков, ингибиторов АПФ перед поступлением, сахарный диабет, рак в течение последних трех лет, предшествующие инфаркты миокарда. Степень соответствия показаний для фибринолитической терапии оценивали с помощью с-статистического метода и метода Госмера-Лемешоу (c2 = 20,94; Р = 0,007). Это вполне нормальный уровень, но было еще несколько факторов, которые также влияли на возможность проведения фибринолитической терапии, но не входили в эти 22 показателя. Фибринолитическая терапия у пациентов пожилого возраста улучшала результаты лечения (Р < 0,001), при этом увеличилось количество пациентов с низким уровнем риска. Разделяя всех пациентов в возрасте старше 74 лет на группы, которые были основаны на индивидуальных показаниях к фибринолитической терапии, исследователи получили идентичные средние показатели во всех группах (табл. 4). При позднем логическом регрессионном анализе была определена связь между развитием кровотечений, возрастом (относительный риск 1,08; 95% ДИ 1,01-1,15; Р < 0,03) и ранее перенесенным инсультом (относительный риск 6,56; 95% ДИ 4,81-8,97; Р < 0,001).
Согласно данным регрессионного анализа Кокса, проведение фибринолиза у пациентов пожилого возраста с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST снизило общий уровень смертности в течение первого года и частоту развития нефатальных кровотечений (32%/36%; относительный риск 0,87; 95% ДИ 0,8-0,94; Р < 0,001) (рис. 2, табл. 5). Некоторые дополнительные показания к фибринолитической терапии не повлияли на результаты анализа. При учете всех объективных показаний к проведению фибринолиза улучшились показатели выживаемости в течение первого года у пациентов в возрасте старше 74 лет. Во всех группах с индивидуальными показаниями к фибринолизу относительный риск составил 0,83-0,92, хотя он не был статистически значимым во всех подгруппах. Если бы мы анализировали результаты лечения всех пациентов в возрасте 75-85 лет, результаты были бы такими же (относительный риск 0,86; 95% ДИ 0,78-0,94; Р < 0,001). У пациентов старше 85 лет результаты фибринолитической терапии были немного хуже (относительный риск 0,94; 95% ДИ 0,81-1,09; Р = 0,4). У пациентов, которые принимали таблетированные антикоагулянты, фибринолитическая терапия не повлияла на отдаленные результаты (относительный риск 0,98; 95% ДИ 0,61-1,59; Р = 0,9). Преимущества фибринолитической терапии продемонстрированы при выполнении регрессионного анализа факторов, связанных с уровнем смертности (табл. 6).
С учетом возраста, наличия сахарного диабета, предыдущего инфаркта миокарда или хронической сердечной недостаточности гетерогенных реакций не отмечалось. Преимущества фибринолитической терапии у пациентов пожилого возраста были также подтверждены результатами регрессионного анализа выживших пациентов (n = 5 333), учитывая терапию после выписки, наличие осложнений, манипуляций, выполненных в больнице (относительный риск 0,69; 95% ДИ 0,6-0,79; Р < 0,001). Это показало, что прием большей пропорции блокаторов β-адренорецепторов и антитромбоцитарных препаратов не влияет на отдаленные результаты. Преимущества фибринолитической терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет стали очевидны в первые 30 дней (относительный риск 0,88; 95% ДИ 0,79-0,98; Р = 0,02) и практически не изменились даже после окончательного регрессионного анализа Кокса с учетом случаев сердечно-сосудистых смертей, инсультов, нефатальных церебральных кровотечений в течение первого года (относительный риск 0,92; 95% ДИ 0,84-1,0; Р = 0,04).

Комментарии
Метод, который использовался Шведским национальным регистром интенсивного лечения с 1991 года, стал достоверным источником информации о пациентах, участвовавших в исследованиях. Он обеспечивал автоматический контроль больных при их поступлении в стационар, регулярную проверку источников информации о них в каждом центре (больнице), правильность информации (в среднем 94% соответствия), а также высокую достоверность данных, которые использованы в настоящих анализах.
Исследование по изучению влияния фибринолитической терапии на пациентов в возрасте старше 75 лет с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST продемонстрировало увеличение выживаемости без случаев внутричерепных кровоизлияний. В соответствии с данными рандомизированных исследований [3, 14, 15] разница данных возникала в течение месяца и при дальнейшем длительном наблюдении не изменялась. Отличия в основных характеристиках при назначении фибринолитической и нереперфузионной терапии очень важны для дальнейшего рассмотрения. Также отмечались факты снижения общего показателя смертности и церебральных кровотечений (Р < 0,001). Это свидетельствовало о том, что у пациентов, которым выполняли фибринолиз, риск развития осложнений изначально был значительно ниже.
При определении показаний для фибринолитической терапии учитывали 27 показателей, которые влияют на дальнейшую выживаемость. Благодаря отсутствию гетерогенности между различными показаниями (разница не статистически значима во всех группах) анализы были достоверны. Обоснованность данных подтверждена дальнейшими исследованиями подгрупп пациентов. В большинстве подгрупп выявлены явные преимущества фибринолитической терапии, что подтверждает выводы предыдущих рандомизированных исследований [3, 14, 15]. В соответствии с результатами рандомизированных исследований [16-18] у пациентов с артериальной гипертензией преимуществ в применении фибринолитической терапии было значительно меньше. В соответствии с предыдущими данными [19] у небольшого количества пациентов, которые принимали таблетированные антикоагулянты, фибринолитическая терапия не всегда давала желаемые результаты. Это доказывает, что наличие артериальной гипертензии и прием таблетированных антикоагулянтов являются относительными противопоказаниями к назначению фибринолитической терапии [20]. Также стоит отметить, что у пациентов в возрасте старше 85 лет не существует убедительных доказательств для успешности фибринолитической терапии, хотя существенных неблагоприятных реакций не наблюдалось.
Исследование фибринолитической терапии [3] показало, что существенной разницы в уровне смертности на 35-й день при проведении фибринолиза и без него у пациентов в возрасте старше 75 лет (24,3% в сравнении с 25,3%) не обнаружено. Согласно полученным данным, он составил 23 к 26% в течение первых 30 дней. При выполнении двух совместных сердечно-
сосудистых исследований (Cooperative Cardiovascular Project) разницы в уровне выживаемости в течение первых 30 дней не установлено. Интригующим было то, что, согласно данным первого сердечно-сосудистого исследования (Бергер и др., n = 5 754), уровень смертности был низким, а второго (Тиеманн и др., n = 2 673) – очень высоким среди пациентов в возрасте старше 75 лет, которым проводили фибринолиз. Это свидетельствует о важности отбора пациентов, именно поэтому в нашем исследовании принимали участие все пациенты, что исключало возможность систематической ошибки в оценке. Мы учитывали не только уровень смертности, но и частоту нефатальных церебральных кровотечений, в отличие от совместных сердечно-сосудистых исследований. Даже при этих условиях результаты в течение первых 30 дней и первого года были значительно лучше у пациентов, которым выполняли фибринолитическую терапию, хотя общая вероятность событий была выше благодаря преимуществам этой терапии, несмотря на то, что интервенционные манипуляции гораздо эффективнее у пациентов с высоким риском. При выполнении совместных сердечно-сосудистых исследований мы учитывали дополнительные показатели. Уровень ранней реваскуляризации был значительно выше (32,5 и 20,4% по сравнению с 3,4 и 2,5% в нашем исследовании), возможно, благодаря более длительному наблюдению. Кроме того, мы оценивали эффект фибринолитической терапии у невыборочных пациентов без ранней реваскуляризации, как и в контролируемых плацебо исследованиях фибринолитических препаратов [3,14,15].
Частота развития серьезных осложнений фибринолиза оказалась значительно выше в группе пациентов в возрасте старше 75 лет, чем в группе пациентов в возрасте до 65, по сравнению с группой пациентов
65-74 лет существенной разницы не установлено. Поскольку это было нерандомизированное исследование, выбор врача в пользу проведения или не проведения фибринолиза мог повлиять на низкую частоту кровотечений среди пациентов в возрасте старше 75 лет. Наличие в прошлом инсульта у пациента повышало риск развития кровотечения в 6 раз (сильная взаимосвязь по сравнению с предыдущими исследованиями) [16]. Возраст был вторым фактором риска при нефибринолитической терапии у пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST. Однако пациенты с ранее перенесенным инсультом не испытывали никакого ухудшения в течение первого года при фибринолитической терапии по сравнению с пациентами, которым назначали нереперфузионную терапию. Эти данные доказывают, что если проводить фибринолитическую терапию согласно последним рекомендациям, то она не опасна даже для пациентов пожилого возраста.
Главными ограничениями в данном исследовании стали наличие нерандомизированного назначения лечения и вероятность влияния различных второстепенных характеристик на результаты исследования. Чтобы изучить данную проблему, мы использовали несколько многомерных методов для уменьшения систематической ошибки оценки, которая присуща обсервационным исследованиям [12, 13]. Важность исследования заключается в том, что ни один пациент не был исключен за счет какого-то дополнительного или недостающего показателя, все пациенты, поступившие в отделение интенсивной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, были включены. Благодаря отсутствию специфического диагноза при оценке уровня смертности (причин смерти) удалось избежать систематических ошибок. Во время проведения анализа рассматривались только сердечно-сосудистые смерти и кровотечения, что продемонстрировало отдаленные результаты фибринолитической терапии. Другим ограничением этого общенационального исследования было то, что причина смерти во многих историях фигурировала как клинический диагноз, только у 25% пациентов проводилось вскрытие.

Выводы
Главным результатом исследования стало то, что у большинства пациентов пожилого возраста, которым была проведена фибринолитическая терапия, общий уровень смертности и частоты случаев кровотечений в течение первого года уменьшился, поэтому нет никаких причин отказываться от фибринолитической терапии пациентам пожилого возраста (до 85 лет), пока не опубликованы данные рандомизированных исследований. Наше исследование доказало, что фибринолитическая терапия может быть спасительной у пациентов в возрасте старше 75 лет.

Литература
1. Goldberg R.J., McCormick D., Gurwitz J.H., Yarzebski J., Lessard D., Gore J.M. Age-related trends in short- and long-term survival after acute myocardial infarction: a 20-year population-based perspective (1975-1995) // Am J Cardiol. – 1998. – Vol. 82. – P. 1311-1317.
2. Rosengren A., Spetz C.L., Koster M., Hammar N., Alfredsson I., Rosen M. Sex differences in survival after myocardial infarction in Sweden: data from the Swedish National Acute Myocardial Infarction Register // Eur Heart J. – 2001. – № 22. – P. 314-322.
3. Fibrinolytic Therapy Triatists (FTT) Collaborative Group. Indications for tibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbi-dity results from all randomised trials of more than 1000 patients // Lancet. – 1994. – Vol. 343. – P. 311-322.
4. White H.D. Thrombolytic therapy in the elderly // Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 2028-2030.
5. Gottlieb S., Goldbourt U., Boyko V. et at, for the SPRINT and Thrombolytic Survey Groups. Improved outcome of elderly patients (і 75 years of age) with acute myocardial infarction from 1981-1983 to 1992-1994 in Israel: Secondary Prevention Reintarction Israel Nifedipine Trial // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 342-350.
6. Berger A.K., Radford M.J., Wang Y., Krumholz H.M. Thrombolytic therapy in older patients // J Am Coll Cardiol. – 2000. – № 36. –
P. 366-374.
7. Ayanian J.Z., Braunwald E. Thrombolytic therapy for patients with myocardial infarction who are older than 75 years: do the risks outweigh the benefits? // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 2224-2226.
8. Herlitz J., Hartford M., Karlson B.W., Dellborg M., Kallstrom G., Karlsson T. One-year mortality after acute myocardial infarction prior to and after the implementation of a widespread use of thrombolysis and aspirin: experiences from the community of Goteborg, Sweden // Cardiology. – 1998. – № 89. – P. 216-221.
9. Thiemann D.R., Coresh J., Schulman S.P., Gerstenblith G., Oetgen W.J., Powe N.R. Lack of benefit for intravenous thrombolysis in patients with myocardial infarction who are older than 75 years // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 2239-2246.
10. Stenestrand U., Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 430-436.
11. Tunstall-Pedoe H., Kuulasmaa K., Amouyel P., Arveiler D., Rajakangas A.M., Pajak A. Myocardial infarction and coronary deaths in the World Health Organization MONICA Project: registration procedures, event rates, and case-fatality rates in 38 populations from 21 countries in four continents // Circulation. – 1994. – Vol. 90. –
P. 583-612.
12. Rubin D.B. Estimating causal effects from large data sets using propensity scores // Ann Intern Med. – 1997. – Vol. 127 (Suppl 8). – P. 757-763.
13. Joffe M.M., Rosenbaum P.R. Invited commentary: propensity scores // Am J Coll Cardiol. – 1999. – Vol. 150. – P. 327-333.
14. ISIS-2 (Second International Study of InfarctSurvival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17 187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 // Lancet. – 1988. – № 2. – P. 349-360.
15. White H.D., Barbash G.L., Califf R.M. et al, for the Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Coronary Arteries Trial. Age and outcome with contemporary thrombolytic therapy: results from the GUSTO-I trial // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 1826-1833.
16. Gore J.M., Granger C.B., Simoons M.L. et al, for the Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries. Stroke after thrombolysis: mortality and functional outcomes in the GUSTO-I trial // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 2811-2818.
17. O'Connor C.M., Califf R.M., Massey E.W. et al. Stroke and acute myocardial infarction in the thrombolytic era: clinical correlates and long-term prognosis // J Am Coll Cardiol. – 1990. – № 16. – P. 533-540.
18. Simoons M.L., Maggioni A.P., Knatterud G. et al. Individual risk assessment for intracranial haemorrhage during thrombolytic the-rapy // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 1523-1528.
19. Brass L.M., Lichtman J.H., Wang Y., Gurwitz J.H., Radford M.J., Krumholz H.M. Intracranial hemorrhage associated with thrombolytic therapy for elderly patients with acute myocardial infarction: results from the Cooperative Cardiovascular Project // Stroke. – 2000. – № 31. – P. 1802-1811.
20. Ryan T.J., Anderson J.L., Antman E.M. et al. ACC/AHA guidelines for the management ot patients with acute myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardia Infarction) // J Am Coll Cardiol. – 1996. – № 28. – P. 1328-1428.

Arch Intern Med 2003; 163: 965-971.