Роль Корвитина в профилактике реперфузионного синдрома

Реперфузионный синдром (РС) – это синдром, возникающий вследствие возобновления кровотока (т. е. реперфузии) в ишемизированном участке органа: миокарда – при остром инфаркте, коронарной недостаточности; мозга – при остром инсульте и др. РС при инфаркте миокарда клинически проявляется значительным увеличением интенсивности повреждения сердечной мышцы сразу же после возобновления коронарного кровообращения. Вследствие этого состояние больного резко ухудшается. Минимальная продолжительность ишемии, после которой возникает выраженый РС, составляет 40 минут.

В механизме развития РС основное значение имеет:

• реактивная гиперемия с последующим падением кровотока ниже исходного (феномен no-reflow), развитие эндотелиальной дисфункции. Выраженность этих изменений зависит от длительности предшествующей ишемии;
• интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран клеток и внутриклеточных структур («кислородный парадокс»);
• избыточное накопление в клетках ионизированного кальция, активирующего кальцийзависимые фосфолипазы, что приводит к повреждению клеточных мембран;
• все вышеперечисленное усугубляет энергетический дефицит клеток. Активируются механизмы апоптоза, причем, по данным некоторых авторов, даже в зонах, которые не подвергались ишемии (Голубев А. М. и соавт., 2006).

В целом можно сказать, что РС не является непредвиденным осложнением, а скорее неотъем­лемым состоянием после восстановления кровотока в ишемизированной области. В сравнении с ишемией той же длительности РС сопровождается более выраженными интенсификацией ПОЛ клеточных и субклеточных мембран, накоплением в клетках ионов кальция и натрия, повреждениями мембран и ферментных систем, а также превалированием гибели клеток путем апоптоза, нежели некроза.

Исходя из вышесказанного, профилактику РС целесообразно осуществлять, принимая во внимание, что гипоксические процессы той или иной степени выраженности будут неизбежно протекать в ишемизированной ткани после восстановления ее кровотока. Перспективными в плане профилактики РС являются фармакологические агенты, которые, с одной стороны, обладают ангио­протекторными свойствами и уменьшают проявления РС на уровне микроциркуляции, а с другой, – повышают устойчивость ткани к гипоксии. Одним из таких препаратов является производимый Борщаговским ФХЗ (Киев, Украина) Корвитин. Биофлавоноид кверцетин, входящий в его состав, проявляет свойства модулятора активности различных ферментов, принимающих участие в деградации фосфолипидов (фосфолипаз, фосфогеназ, циклооксигеназ), влияющих на свободнорадикальные процессы и отвечающих за биосинтез в клетках оксида азота, протеиназ и др. Ингибирующее действие кверцетина на мембранотропные ферменты и, прежде всего, на 5-липооксигеназу сказывается на торможении синтеза лейкотриенов LTC4 и LTB4. Наряду с этим кверцетин дозозависимо повышает уровень оксида азота в эндотелиальных клетках, что объясняет его кардиопротекторное действие при ишемическом и реперфузионном поражениях миокарда. Корвитин проявляет также антиоксидантные и иммуномодулирующие свойства, снижает выработку цитотоксического супероксиданиона, нормализует активацию субпопуляционного состава лимфоцитов и снижает уровень их активации. Тормозя продукцию противовоспалительных цитокинов интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, способствует уменьшению объема некротизированного миокарда и усилению репаративных процессов.

Механизм защитного действия также связан с предотвращением повышения концентрации внутриклеточного кальция в тромбоцитах и активации агрегации с торможением процессов тромбогенеза.

Препарат восстанавливает регионарное кровообращение и микроциркуляцию без заметных изменений тонуса сосудов, повышая реактивность микрососудов.

Корвитин нормализует церебральную гемодинамику при ишемических поражениях, снижает коэффициент асимметрии мозгового кровотока при ишемическом инсульте.

Целью данного обзора является анализ результатов последних опубликованных исследований по применению отечественного препарата Корвитин для предотвращения развития РС в кардиологии. Также в обзоре представлены данные некоторых зарубежных исследований, в которых изучались возможные фармакохимические эффекты кверцетина при РС.

При анализе публикаций о роли кверцетина в профилактике РС сталкиваешься с отсутствием унифицированных критериев и четких определений РС. Исследования можно разделить на три типа.

Первый − авторами просто сравниваются данные лабораторных и инструментальных обследований основной и контрольной групп, а также динамика улучшения состояния пациентов – таким образом, оценивается исключительно клиническая значимость препарата. Перечень проводимых обследований во всех работах разный и зависит от профиля пациентов (хирургия, кардиология). В хирургической практике чаще всего появляются публикации о применении Корвитина для профилактики и терапии РС в  абдоминальной хирургии и трансплантологии, интерес к нему также появляется в сосудистой хирургии. Т. И. Гапонова и соавторы (2015) применяли Корвитин у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей до и после реконструктивных операций на сосудах. Авторами была предложена следующая схема применения препарата у этой категории пациентов: 0,5 г два раза в сутки за сутки до предполагаемого оперативного вмешательства, а также в течение 7 суток в послеоперационном периоде (0,5 г через 2 часа после операции и затем каждые 12 часов). Для верификации РС использовали показатели гемодинамики, электрокардиограммы (ЭКГ), коагулограммы, данные общего анализа крови. Корвитин улучшал реологические свойства крови, в частности снижал уровень гиперфибриногенемии и уменьшал лейкоцитоз.

В кардиологической практике РС часто возникает при реканализации венечной артерии, обусловившей острый коронарный синдром (ОКС), в частности после применения тромболитической терапии или перкутанной транслюминальной коронарной ангиопластики. Здесь Корвитин применяют с первых суток в дополнение к стандартной терапии, опираясь на его антиоксидантные и ангиопротекторные свойства, при этом наиболее удачной и часто встречающейся является схема, разработанная А.Н. Пархоменко и соавторами: 1-е сутки – по 0,5 г в 50 мл изотонического раствора хлорида натрия три раза с интервалом в 2 и 12 часов; 2-3-и сутки – в той же дозе два раза с интервалом в 12 часов, 4-5-е сутки — однократно в дозе 0,5 г. Для оценки эффективности препарата в плане профилактики РС у пациентов с ОКС с элевацией сегмента ST А.Л. Аляви и М.Л. Кенжаев (2009) оценивали показатели эхокардиограммы (ЭхоКГ) – после реваскуляризации миокарда и стресс-ЭхоКГ с добутамином – после стабилизации состояния на 8-10-е сутки. В группе Корвитина стресс-ЭхоКГ выявила больший процент жизнеспособного миокарда (при малых дозах добутамина достоверно увеличивалась фракция выброса во всех отделах, а количество акинетичных сегментов на высоких дозах добутамина было меньше, нежели в контрольной группе). Неоспоримое преимущество таких работ в том, что в них представлены реальные схемы применения Корвитина, которые могут быть полезны специалистам, и клиническая значимость полученных результатов. О наличиии и выраженности РС при этом судят косвенно, исходя из клинической картины и не привязываясь к патогенезу самого РС и роли в нем исследуемого препарата.

Второй тип публикаций – клинические исследования, в которых уделяется отдельное внимание влиянию Корвитина на патогенез РС. К ним относится открытое рандомизированное исследование с участием около 200 больных с ОКС с элевацией сегмента ST (Мойбенко А.А., Пархоменко А.Н., 2015), в котором авторы изучали эффективность раннего назначения Корвитина как кардиопротектора, добавляя его в схему лечения пациентов с ОКС. Кроме стандартного обследования, авторами оценивалось влияние препарата на состояние NО-системы и ПОЛ. Корвитин уменьшал массу некротического поражения миокарда (рассчитанную по изменениям активности МБ-КФК в сыворотке крови) на 26,4% (р < 0,001), снижал риск возникновения аритмий, что коррелировало со снижением уровня диеновых конъюгат (первичными продуктами ПОЛ), стабилизацией уровня лейкотриена С4. При этом эффект препарата появлялся уже со 2-го часа введения и достигал максимума к 5-м суткам.

Третий тип публикаций о роли кверцетина в профилактике РС – исследования, которые проводятся на моделях ишемии-реперфузии, их целью является выявление возможного влияния препарата на те или иные патофизиологические звенья РС. Это, как правило, зарубежные публикации. Среди них особый интерес вызывают работы, посвященные применению Корвитина для посткондиционирования (адаптация миокарда к реперфузионному повреждению). Индуцирование коротких эпизодов ишемии во время реперфузии запускает сложный биохимический каскад, приводящий к повышению устойчивости ткани к ишемии. Применение фармакологических агентов, которые активируют вышеупомянутые сигнальные пути и ослабляют выраженность реперфузионного повреждения (так называемое фармакологическое посткондиционирование), является более безопасным по отношению к ишемизированной ткани. Такой способностью обладают брадикинин, аденозин, опиоиды, эритропоэтин, хотя ни один из них, кроме аденозина, широко не применяется в клинической практике в силу ряда побочных эффектов. Ведется поиск безопасных препаратов, которые потенциально обладают эффектами посткондиционирования. Сейчас в зарубежной литературе появляются работы с применением моделей ишемии-реперфузии, посвященные влиянию кверцетина на различные патофизиологические звенья тканевого повреждения и возможности его применения для повышения устойчивости ткани к ишемии (Bartekova M. et al., 2010, 2012; Jin H.B., 2012). В частности, много внимания уделялось способности кверцетина тормозить апоптоз кардиомиоцитов. Y. Wang и соавторы (2013) в своей модели ишемии-реперфузии исследовали кверцетин именно как препарат для фармакологического посткондиционирования. При этом было доказано, что кверцитин оказывает влияние на сигнальные пути апоптоза, в частности активирует PI3K/Akt сигнальный путь, повышает экспрессию Bcl-2 и снижает экспрессию Bax, тем самым замедляя апоптоз. Именно через эти механизмы, по мнению авторов, препарат реализует свою способность повышать резистентность ишемизированной ткани к дальнейшим реперфузионным повреждениям.

Полученные зарубежными авторами результаты неизменно свидетельствуют, что применение кверцетина может вносить дополнительные преимущества в схему терапии в плане профилактики РС. Но являются ли именно эти его свойства основой для защиты жизнеспособных клеток в зоне реперфузии, или это лишь дополнительный бонус к хорошо изученным ангиопротекторным свойствам кверцетина? Ответить на эти вопросы помогут дальнейшие исследования, поскольку, как показывает практика, потенциал препарата не исчерпан. Знание точных механизмов реализации эффекта кверцетина поможет определить нишу его водорастворимой формы Корвитина в лечении и профилактике реперфузионных поражений. С другой стороны, результаты отечественных исследований помогут в выработке оптимальных схем дозировки Корвитина в кардиологии, неврологии, сосудистой хирургии и других отраслях медицины, где клиницисты сталкиваются с необходимостью профилактики РС.

Список литературы

1. Гапонова Т.И., Кобеляцкий Ю.Ю., Панченко Г.В. Роль корвитина и латрена в профилактике и терапии реперфузионного синдрома при реконструктивных операциях у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей // Медицина неотложных состояний. – 2015. – № 2 (65).

2. Аляви А.Л., Кенжаев М.Л., Аляви Б.А. Влияние корвитина на обратимую дисфункцию миокарда левого желудочка у больных c острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST // Практическая ангиология. – 2009. – № 1 (20).

3. Мойбенко А. А., Пархоменко А. Н. Эффективность водорастворимой формы кверцетина (Корвитина) при лечении острого коронарного синдрома с элевацией сегмента ST. – Режим доступа: http://health-ua.com/article/671.html.

4. Jin H.B., Yang Y.B., Song Y.L. et al. Protective roles of quercetin in acute myocardial ischemia and reperfusion injury in rats // Mol. Biol. Rep. – 2012. – Vol. 39. – P. 11005-11009.

5. Bartekova M., Carnicka S., Pancza D. et al. Acute treatment with polyphenol quercetin improves postischemic recovery of isolated perfused rat hearts after global ischemia // Can. J. Physiol. Pharmacol. – 2010. – Vol. 88. – P. 465-471.

6. Monika Barteková et al. quercetin improves postischemic recoveryof heart function in doxorubicin-treated rats and prevents doxorubicin-induced matrix metalloproteinase-2 activation and apoptosis induction // Int. J. Mol. Sci. – 2015. – Vol. 16 (4). – P. 8168-8185.

7. Wang Y., Zhang Z.Z., Wu Y. et al. // Quercetin postconditioning attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury in rats through the PI3K/Akt pathway // Braz. J. Med. Biol. Res. – 2013, Oct. – Vol. 46 (10). – P. 861-867.

Обзор подготовила Лариса Калашник.