Бемипарин: низкомолекулярный гепарин второго поколения для лечения и профилактики венозной тромбоэмболии

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) представляют собой гетерогенную по составу группу с расширенным диапазоном фармокодинамических профилей и потенциально различными антитромботическими свойствами. Из всех НМГ второго поколения бемипарин имеет самую низкую молекулярную массу (ММ) — 3600 дальтон, самый длинный период полувыведения (5,3 часа) и самое высокое соотношение анти-Xa/анти-IIa факторных активностей (8:1). Безопасность и эффективность бемипарина были доказаны в нескольких исследованиях, и в настоящее время этот препарат разрешен как для лечения, так и для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также для профилактики свертывания крови в экстракорпоральном контуре при гемодиализе. Бемипарин — единственный в Европе НМГ, который разрешен для проведения начальной тромбопрофилактики после оперативного вмешательства в общей и ортопедической хирургии. По результатам мультицентровых фармакоэкономических исследований в системе здравоохранения Испании был сделан вывод, что профилактика ВТЭ при тотальном коленном эндопротезировании бемипарином является экономически более эффективной, чем эноксапарином. Он также является альтернативой с меньшей себестоимостью нефракционированному гепарину (НФГ) при краткосрочном лечении ВТЭ и безопасной альтернативой без уменьшения затрат — для пероральной антикоагулянтной терапии при долгосрочном лечении. В ближайшем будущем информация о результатах продолжающихся клинических испытаний может стать ключом к утверждению потенциала бемипарина в различных клинических установках.

Венозная тромбоэмболия, включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и легочную эмболию (ЛЭ), является распространенным заболеванием. Заболеваемость ТГВ составляет приблизительно 5 случаев на 10 тыс. человек в год в общей популяции, и, резко увеличиваясь с возрастом, — приблизительно 2–3 случая в год на 10 тыс. человек в возрасте 30–49 лет и до 20 случаев на 10 тыс. населения в возрасте 70–79 лет [1]. Частота ВТЭ — приблизительно 7 случаев на 10 тыс. населения в год. ВТЭ — потенциально опасное для жизни осложнение у больных, перенесших хирургическое вмешательство или длительно иммобилизированных после травмы либо иного повреждения. Следовательно, ВТЭ — причина приблизительно 10–12% всех смертельных исходов среди госпитализированных пациентов [2]. Риск ВТЭ остается высоким в течение нескольких недель после хирургической операции, а фармакологическое лечение ВТЭ, в свою очередь, связано с определенным риском [3]. Начальное лечение ТГВ обычно включает внутривенное применение НФГ или подкожное введение НМГ и оральную антикоагулянтную терапию (OAT) антагонистом витамина K с целью достижения и поддержания величины международного нормализованного отношения (МНО) на уровне 2,5 (допустимый диапазон: 2,0–3,0) как минимум в течение 3 месяцев [3]. Доза НФГ должна корректироваться при постоянном мониторинге активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) для удерживания в пределах заданного диапазона. Использование OAT полностью не исключает риск рецидива ВТЭ, она также связана с увеличением частоты осложнений в виде кровотечений и нуждается в регулярном лабораторном контроле. Поэтому в последние годы возрос интерес к альтернативам НФГ и OAT.

Низкомолекулярный гепарин имеет несколько потенциальных преимуществ перед НФГ, включая высокую анти-Xa факторную активность, прогнозируемый антикоагулянтный эффект, более длительный период полувыведения, лучшую биодоступность и меньшую частоту развития кровотечений. Согласно недавно выполненному обширному систематическому обзору 17 испытаний, результаты которых были опубликованы в 1994–2003 годах, сделан вывод о том, что НМГ, включая бемипарин, уверенно превосходят НФГ в лечении ТГВ, особенно по снижению летальности и риска больших кровотечений во время начальной терапии [4].

НМГ постепенно заменяют НФГ в лечении большинства пациентов с ВТЭ и другими показаниями, в том числе с острым коронарным синдромом (ОКС) [5, 6]. НМГ продемонстрировали такую же эффективность и безопасность, как OAT, при долгосрочном лечении ВТЭ, и более высокую эффективность у больных раком [7, 8]. НМГ представляют собой гетерогенную по составу группу препаратов с различными ММ и содержанием гликозаминогликана, которые имеют широкий диапазон фармакодинамических профилей и, вероятно, различные антикоагулянтные/антитромбические свойства. Несмотря на ограниченное количество непосредственных сравнений, можно предположить, что НМГ между собой клинически подобны, но не обязательно взаимозаменяемы [9]. Действительно, в постановлении Американского управления контроля за качеством пищевых продуктов и лекарств (FDA), Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Американского колледжа торакальных врачей, Американского кардиологического колледжа/Американской ассоциации сердца указано, что НМГ нельзя считать взаимозаменяемыми.

Ниже рассмотрены клинические и экспериментальные данные как основание для использования бемипарина в качестве антитромботического средства и как демонстрирующие характерные свойства, отличающие его от других НМГ.

Введение

Бемипарин — это НМГ с самой низкой ММ (3600 дальтон) и самым продолжительным периодом полувыведения (5,3 часа) [10]. Его антикоагулянтные свойства как гепарина основываются на наличии специфической последовательности пентасахаридов, которая имеет высокую афинность к антитромбину и потенцирует его анти-Ха факторную активность. Поскольку для ингибирования тромбина (антиIIa факторная активность) требуется минимальная длина цепи полисахаридов, которая превышает длину цепей бемипарина, этот препарат является НМГ с самым высоким соотношением анти-Xa/анти-IIa факторных активностей, которое составляет 8:1 (табл. 1).

Химический состав

Бемипарин натрий (RO-11; номер по Chemical Abstracts Service: 91449-79-5; АТХ-код: B01AB12) — это НМГ, полученный путем щелочной деполимеризации (β-элиминация) и фракционирования коммерческого НФГ из слизистой оболочки кишечника свиней. Процент цепей с ММ между 2000 и 6000 дальтон составляет 74,6 [11].

Анализ рынка

Производство бемипарина натрия начато в Испании в 1998 году. В настоящее время он продается под несколькими брендовыми названиями (Hibor^®, Ivor^®, Zibor^®, Badyket^®, Hepadren^®, Ivorat^® и Ivormax^®; производство Laboratorios Farmaceuticos Rovi SA) больше чем в 33 странах мира (в 15 странах Европейского Союза). На данный момент этот препарат в США не зарегистрирован.

Применение бемипарина в дозах 2500 и 3500 МЕ/день подкожно разрешено: для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов (умеренного или высокого риска развития ВТЭ), подвергающихся общехирургическим или ортопедическим вмешательствам; для профилактики у терапевтических пациентов с умеренным или высоким риском развития ВТЭ; для вторичной профилактики рецидива ВТЭ у пациентов с ТГВ и кратковременными факторами риска; для профилактики свертывания крови в экстракорпоральном контуре во время гемодиализа. Бемипарин подкожно (115 МЕ/кг в день, как правило, в течение 7±2 дней) также разрешен для лечения при установленном ТГВ с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) или без нее. Эти показания также имеют другие НМГ, однако бемипарин — единственный НМГ, лицензированный в Европе с режимом старта тромбопрофилактики в послеоперационный период (первая доза назначается через 6 часов после операции) [12]. Бемипарин не разрешен для использования при ОКС. В настоящее время только эноксапарин (Lovenox^® и Clexane^®; Sanofi-Aventis) и дальтепарин (Fragmin^®; Pfizer SA) лицензированы для лечения ОКС (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без элевации сегмента QT); применяются в комплексе с аспирином.

Фармакодинамика

Специфическая анти-Xa факторная активность бемипарина составляет 80–120 МЕ/мг, анти-IIa факторная активность — 5–20 МЕ/мг (рассмотренно в [10,13]). Как и другие НМГ, бемипарин увеличивает плазменные уровни свободного и общего ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) [14].

У здоровых мужчин-добровольцев однократная подкожная инъекция бемипарина (3500 МЕ) вызывала значительно более быструю, более мощную и более длительную анти-Ха факторную активность, чем введение тинзапарина (4500 МЕ) [14]. Недавно в условиях in vitro проведен сравнительный анализ запуска образования тромбина, вызванного низкой концентрацией тканевого фактора (~6 pM) в присутствии тромбоцитов. Отмечено, что в эквивалентных анти-IIa факторных концентрациях бемипарин, эноксапарин, надропарин, дальтепарин и тинзапарин показывали сходное ингибирующее действие во всех фазах образования тромбина [15]. При сравнении же НМГ по их анти-Ха факторной активности, как и ожидалось, бемипарин оказался наименее мощным среди НМГ по влиянию на образование тромбина (анти-IIa факторной активности) из-за самого высокого cоотношения анти-Xa/aнти-IIa факторных активностей. Соответственно, бемипарин, как и другие НМГ, ингибирует образование тромбина главным образом посредством своей анти-IIa факторной активности.

Gerotziafas и соавторы сравнили влияние фондапаринукса и бемипарина на образование тромбина [15]. В концентрациях от 0,1 до 0,7 МЕ/мл анти-Ха факторной активности фондапаринукс снижал все параметры кривой тромбинообразования, за исключением времени, необходимого для достижения максимальной концентрации тромбина. Время было значительно больше, чем при использовании эквивалентной концентрации бемипарина. Фондапаринукс и бемипарин в концентрациях выше 0,8 МЕ/мл анти-Xa факторной активности имели одинаковое влияние на образование тромбина. С клинической точки зрения следует принять во внимание то, что анти-IIa факторная активность НМГ быстро уменьшается после подкожного введения, тогда как aнти-Xa активность сохраняется в плазме в течение значительно более длительного периода [14,15]. Хотя вклад анти-Ха факторной активности в антикоагулянтное действие НМГ остается спорной темой, его важность подтвердили клинические испытания, которые продемонстрировали эффективность фондапаринукса в профилактике и лечении ВТЭ и ОКС [16].

Проведено небольшое исследование с участием больных, находящихся на хроническом гемодиализе. Десять пациентов получали тинзапарин (3500 МЕ) при каждой процедуре диализа в течение 2 недель, в дальнейшем они были переведены на бемипарин (3500 МЕ) в течение 2 недель [17]. Образцы крови для измерения протромбинового времени, АЧТВ и анти-Xa факторной активности были взяты до проведения диализа и через 2 и 4 часа после его начала. Полученные значения протромбинового времени не отличались между собой. Значения АЧТВ и анти-Ха факторной активности были значительно выше в образцах крови, взятых на 2-м и 4-м часе (p<0,005) у пациентов, получающих бемипарин. Однако между этими группами не было достоверной разницы в формировании фибрина/сгустка крови в экстракорпоральном контуре.

Как и другие НМГ, бемипарин только частично нейтрализуется протамином сульфатом. Внутривенная инфузия протамина сульфата (105 мг) через 4 часа после подкожного введения 7500 МЕ бемипарина 12 здоровым добровольцам уменьшила анти-Xa факторную активность на 30%, хотя через 2–4 часа ее уровни возвратились к уровням, наблюдаемым у субъектов, которым проводились инфузии изотонического раствора натрия хлорида [13].

Фармакокинетика и метаболизм

Объем распределения бемипарина натрия после внутривенной инъекции здоровым добровольцам составил 5,1 литра. Бемипарин быстро абсорбируется после подкожной инъекции, и его биодоступность достигает 96% [10,13]. Однократное введение бемипарина (2500–12 500 МЕ) подкожно здоровым добровольцам дозозависимо увеличивает анти-Ха факторную активность, достигая максимума (E_max) в течение 2–6 часов. Данные о метаболизме и элиминации бемипарина ограничены. Бемипарин имеет линейную элиминацию через почки. Доза бемипарина 2500–12 500 МЕ имеет длинный период полувыведения (4–5 часов). Измеряемые плазменные уровни анти-Xa факторной активности сохраняются более 18 часов после профилактического и терапевтического подкожного введения бемипарина [13].

В двух рандомизированных открытых перекрестных исследованиях с участием здоровых добровольцев сравнивали фармакокинетический профиль бемипарина (3500 МЕ) после подкожного его введения с таковым эноксапарина (4000 МЕ) [18] или тинзапарина (4500 МЕ) [14]. Фармакокинетические профили анти-Xa факторного действия бемипарина и эноксапарина были подобны, но область под кривой «плазменная концентрация/время» (AUCt) была достоверно больше у бемипарина [18]. Бемипарин оказывает достоверно более быструю, высокую и продолжительную анти-Ха факторную активность, чем тинзапарин: E_max, AUC0-Ґ и AUCt анти-Ха факторная активность были достоверно выше (p<0,001) у бемипарина, тогда как время достижения максимальной анти-Xa факторной активности (T_max) — значительно короче (2,47±0,14 и 3,17±0,17 часа соответственно; p=0,006) [14].

Фармакокинетический профиль НМГ оценен путем определения их анти-Ха факторной активности ex vivo, но влияние НМГ на высвобождение TFPI in vivo также было включено в фармакологическую активность этих препаратов [19]. У здоровых добровольцев E_max TFPI после подкожного введения бемипарина была достигнута ранее, чем E_max анти-Xa факторного эффекта (1–2 часа против 2–6 часов соответственно) [20, 21], влияние на высвобождение TFPI продлилось 6–8 часов [20]. У 12 здоровых добровольцах были сравнены фармакокинетические профили бемипарина (3500 МЕ) и тинзапарина (4500 МЕ), введенных подкожно. Каждому добровольцу последовательно вводили два НМГ, приготовленых в рандомизированном порядке [14]. Среднее значение максимального TFPI было достоверно выше у тинзапарина, чем у бемипарина (128,92±9,34 и 94,05±5,67 нг/мл соответственно; p<0,01), однако при этом достоверной разницы между общим количеством TFPI по оценке области под кривой «плазменная концентрация/время» (AUC) не обнаружено [14].

Клиническая эффективность

Эффективность подкожного введения бемипарина для профилактики ВТЭ и лечения ТГВ у пациентов, подвергающихся абдоминальным или ортопедическим оперативным вмешательствам, была оценена в рандомизированных двойных слепых мультицентровых сравнительных исследованиях со стандартным НФГ и другим НМГ, в нерандомизированном анализе затрат на лечение и в несравнительных исследованиях [10,13]. Этот обзор посвящен исследованиям, результаты которых опубликованы на протяжении последних 5 лет.

В таблицах 2, 3 подведены итоги двух наибольших клинических исследований, проведенных с участием пациентов высокого риска ВТЭ после ортопедических оперативных вмешательств, и наибольших обсервационных исследований у пациентов с умеренным и высоким риском развития ВТЭ.

Профилактика ВТЭ

Бемипарин эффективно предотвращал послеоперационную ВТЭ у пациентов с высоким риском после тотального эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава (табл. 2). В мультицентровом рандомизированном открытом исследовании (фаза III) со слепым контролем результатов Kakkar и соавторы сравнивали эффективность и безопасность бемипарина (3500 МЕ подкожно однократно в сутки) и НФГ (5000 МЕ подкожно 2 раза в день) в качестве профилактики ВТЭ после тотального протезирования тазобедренного сустава [22]. Бемипарин оказался более эффективным, чем НФГ. При интерпритации флебограмм ТГВ был обнаружен у 8,9% пациентов, получавших бемипарин, и у 20,7% больных, получавших НФГ (p=0,03).

В исследовании, проведенном Navarro-Quilis и соавторами, бемипарин был так же эффективен, как эноксапарин, для профилактики подтвержденной венографически симптоматической ВТЭ и проксимального ТГВ у больных после тотального протезирования коленного сустава (табл. 2) [23]. В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании участвовал 381 пациент. Проводилось сравнение эффективности и безопасности 3500 МЕ бемипарина в виде однократной в сутки подкожной инъекции (старт тромбопрофилактики через 6 часов после операции) и подкожной однократной в сутки инъекции эноксапарина (4000 МЕ за 12 часов до операции) для профилактики ВТЭ после тотального эндопротезирования коленного сустава (длительность 10±2 дня). Статистически не отмечено разницы в эффективности и безопасности между бемипарином и эноксапарином. Общая частота ВТЭ составила 32,1% в группе бемипарина и 36,9% — в группе эноксапарина (без достоверной разницы). Частота гематом и других локальных реакций в месте инъекции была достоверно ниже при применении бемипарина (22,7 и 32,5% соответственно; p=0,03). При экономическом анализе результатов этого исследования, выполненного в лечебных заведениях системы здравоохранения Испании, полностью учитывались клинические эффекты и затраты, связанные с ТЭЛА и проксимальным ТГВ. Был сделан вывод, что бемипарин экономичнее, чем эноксапарин (полная стоимость, включая пребывание в больнице и 6-недельный послеоперационный период, — 4675,01 евро и 4819,49 евро на пациента соответственно) [24].

Недавно Abad и соавторы сообщили результаты проспективного наблюдательного исследования эффективности и безопасности применения бемипарина у 1009 пациентов после тотального протезирования бедренного или коленного сустава в обычной клинической практике (табл. 3) [25]. В этом исследовании бемипарин (3500 МЕ/день, начало введения через 6 часов после операции) вводили в период госпитализации (в среднем 9 дней); 92% пациентов продолжали получать этот препарат после выписки в профилактических целях в среднем в течение 38 дней. Лечение бемипарином коррелировало с низким процентом ВТЭ (0,3%) во время госпитализации и отсутствием таких случаев после выписки, низким процентом больших кровотечений (1,39%) или других побочных эффектов и отсутствием смертельных исходов за весь период исследования. Примечательно то, что применялась только нейроаксиальная анестезия в 87,4% случаев либо она же в комбинации с общей анестезией у 92,9% пациентов, при этом не было ни одного сообщения о спинальных гематомах.

Эффективность и переносимость бемипарина были подтвержденны Otero-Fernandez и соавторами, которые провели проспективное открытое мультицентровое наблюдательное исследование по проверке схем использования бемипарина в большой популяции ортопедических пациентов в обычной клинической практике (табл. 3) [26]. Бемипарин в дозе 3500 МЕ/сутки использовался у 84,9% пациентов, в то время как бемипарин по 2500 МЕ/сутки — у 15,1% пациентов. Среди 6456 больных, получавших бемипарин в течение 28 дней (средний срок), авторы выявили низкий процент подтвержденных инструментальными методами случаев симптоматической ВТЭ (0,91%), обильных кровотечений (0,17%), смертельных случаев (0,37%) и умеренной тромбоцитопении (0,51%). Не зарегистрировано ни единого случая фатальной ТЭЛА, фатального кровотечения или тяжелой тромбоцитопении II типа.

Безопасность и эффективность бемипарина для профилактики ВТЭ были также оценены в других областях, таких как онкология, «перекрывающая» терапия (bridging therapy) у больных при необходимости временного прерывания OAT [27, 28]. Balibrea и соавторы в ретроспективном мультицентровом исследовании с участием онкологических больных, перенесших оперативное вмешательство, обнаружили, что применение бемипарина в дозе 3500 МЕ/день связано с более низким, но статистически незначимым, уменьшением ВТЭ по сравнению с применением дозы 2500 МЕ/день [27]. В этом исследовании, в котором изучены истории болезни 197 пациентов пяти испанских центров, профилактика, начатая в послеоперационный период, была так же эффективна и безопасна, как и на дооперационном этапе. Не было значительной разницы в частоте возникновения кровотечений (2,25 и 5,3% соответственно, p=0,48) или в общем количестве негативных событий (2,2 против 9,9%; p=0,11) при начале применения бемипарина в послеоперационный период в сравнении с использованием его до операции. Послеоперационный режим обеспечил сокращение финансовых затрат по сравнению с дооперационным (909 евро на 1 пациента), главным образом из-за более короткого времени пребывания больных в стационаре (в среднем 9 дней вместо 11).

Кроме этого, НМГ появились как «перекрывающая» терапия у пациентов, получающих ОАТ, при необходимости ее временного прерывания [29, 30]. В этой области проспективное наблюдательное исследование показало отсутствие тромбоэмболических или геморрагических осложнений, связанным с введением бемипарина (3500 МЕ/сутки подкожно) в течение «перекрывающей терапии» (дни от -5 до +4) у пациентов с плановыми колоноскопиями или гастроскопиями. Последующее наблюдение за пациентами проводилось в течение 3 месяцев [28]. Несмотря на небольшое число пациентов в данном исследовании (n=98) и отсутствие контрольной группы — его результаты указывают, что тромбопрофилактика фиксированной дозой бемипарина (3500 МЕ/сутки подкожно) при высоком риске ВТЭ является безопасной и эффективной и может быть альтернативой НФГ у пациентов, находящихся на ОАТ, при необходимости проведения эндоскопических исследований.

Бемипарин был также оценен для профилактики тромбов у нехирургических пациентов [31–33]. В проспективном мультицентровом нерандомизированном когортном исследовании приняли участие 297 больных, госпитализированных по различным причинам [31]. Средний возраст пациентов составлял 78 лет, а частота развития симптоматической ВТЭ — 0,3%. В дополнение, в проспективном наблюдательном исследовании 45 пациентов с умеренным или высоким риском ВТЭ (из-за заболевания и иммобилизации) получали суточные дозы бемипарина 2500 и 3500 МЕ соответственно для профилактики ВТЭ; средний срок лечения был 26,8 дня [32]. В этом исследовании зарегистрирован всего один тромбоэмболический случай при отсутствии случаев тромбоцитопении. Всего десять пациентов принимали бемипарин более 1 месяца. При проведении денситометрии позвоночного столба и тазобедренного сустава значительной разницы между полученными и начальными значениями не обнаружено. Другое проспективное наблюдательное мультицентровое когортное исследование проводили с целью оценки бемипарина для профилактики тромбозов у 507 пожилых терапевтических больных (средний возраст 82±8 лет) с умеренным и высоким риском ВТЭ из-за иммобилизации в течение не меньше 4 дней в условиях госпитализации на дому или в гериатрических центрах [33]. Большинство пациентов (62,6%) имели высокий риск ВТЭ и получали высокую дозу бемипарина (3500 МЕ/день) в течение 33 дней. Частота ВТЭ составила 0,6% (3 подтвержденных доплеровским исследованием дистальных ТГВ). Случаев ТЭЛА и тромбоцитопении не зарегистрировано. Отмечено два (0,4%) обильных кровотечения. Несмотря на то, что эти последние исследования имеют некоторые ограничения из-за наблюдательной оценки конечных точек, они отражают «реальную жизнь» и показывают, что бемипарин является эффективным и безопасным средством в предотвращении ВТЭ у нехирургических пожилых пациентов с умеренным или высоким риском развития ВТЭ в стандартной клинической практике.

Краткосрочное и долгосрочное лечение ВТЭ

Результаты нескольких исследований указывают на то, что бемипарин эффективен для лечения острой фазы ТГВ и может быть надежной альтернативой для долгосрочной профилактики ВТЭ. В мультицентровом исследовании [34] 378 пациентов с острым ТГВ были рандомизированы для получения НФГ внутривенно (5000 МЕ болюсно внутривенно с последующей внутривенной инфузией в дозе 40 000 МЕ в сутки у пациентов с низким риском развития кровотечений и 30 000 МЕ — у пациентов с высоким риском развития кровотечений) в течение 1 недели (группа А), бемипарина подкожно (115 МЕ/кг 1 раз в день) в течение 1 недели (группа В) или бемипарина (115 МЕ/кг 1 раз в день) в течение 1 недели с поддерживающей дозой (3500 МЕ/день) в течение 12 недель (группа С). В этом исследовании Kakkar и соавторы продемонстрировали, что у больных с острым ТГВ бемипарин был более эффективным, чем НФГ, он эффективнее уменьшал размеры тромба, что подтверждено венографией на 14-й день (72 против 52% пациентов соответственно; p=0,004), и столь же эффективным, как НФГ для профилактики рецидива. Больные групп A и B, начиная с 3-го дня, получали перорально антикоагулянт в дозе 10 мг/день в течение первых 3 суток с последующей коррекцией дозы для достижения МНО на уровне от 2 до 3, длительность — 12 недель. Летальность, рецидивы тромбоэмболических событий, кровотечения в трех группах по частоте были одинаковыми. Спустя 12 недель от начала исследования пришли к выводу, что бемипарин является эффективной альтернативой варфарину, так как в результате лечения были получены почти одинаковые показатели реканализации и частоты тромбоэмболических событий (разница статистически не достоверна). Фармакоэкономическое исследование, выполненное на основании полученных в этом исследовании клинических данных, позволило заключить, что бемипарин в комплексе с OAT или долгосрочное применение бемипарина в течение 12 недель эффективнее и экономически выгоднее, чем НФГ в комплексе с OAT (769 евро и 908 евро на пациента соответственно) [35]. Также долгосрочное лечение бемипарином может быть альтернативой комплексному использованию бемипарина с OAT, однако без экономии средств в данном случае. В этом исследовании рассматривались только те осложнения ВТЭ, которые обычно обнаруживаются и лечатся в стационарных условиях; уменьшение стоимости было связано, главным образом, со снижением затрат в результате сокращения времени пребывания в стационаре. Затраты, связанные с осложнениями ВТЭ, мониторированием и выполнением назначений, были также ниже у больных, пролеченных бемипарином.

Исследование ESFERA также показало экономические преимущества использования бемипарина в долгосрочном лечении. Это открытое мультицентровое проспективное когортное исследование было посвящено изучению эффективности и безопасности бемипарина как при лечении острого эпизода, так и при долгосрочном лечении ВТЭ в обычной клинической практике [36]. В нем приняли участие 434 амбулаторных и 149 стационарных больных с острой ВТЭ (ТГВ с сопутствующей клинически стабильной ТЭЛА или без нее), подтвержденным объективными методами. Все пациенты получали инъекции бемипарина подкожно (115 МЕ/кг в день) в течение 7–10 дней с последующей OAT (группа бемипарин + ОАТ) или бемипарина 1 раз в день (группа бемипарин + бемипарин) ежедневно в течение 3 месяцев. Примерно трое из четырех пациентов лечились амбулаторно. Средние общие затраты на одного пациента были ниже в группе больных, лечившихся амбулаторно, в сравнении со стационарными больными (1206 и 5191 евро соответственно; p < 0,001) с аналогичным количеством побочных событий на протяжении 98 дней. Средняя общая стоимость лечения одного пациента была одинакова в группах бемипарин + бемипарин и бемипарин + ОАТ, но у больных, находящихся на долгострочном лечении бемипарином, реже наблюдались большие кровотечения (0,4 против 1,7% соответственно; p = 0,047), малые кровотечение (1,8 против 6%; p = 0,032) и все побочные события (2,9 и 9,5%; p=0,007), чем у пациентов в группе бемипарина и OAT. Поэтому, бемипарин может быть безопасной альтернативой ОАТ без увеличения затрат для долгосрочного лечения ВТЭ. Главное ограничение этого исследования — потенциальная разница между пациентами, находящимися на разных режимах, что может быть причиной путаницы при сравнении. Действительно, у пациентов, лечившихся в амбулаторных условиях, был более благоприятный клинический прогноз относительно частоты проксимального ТГВ или сопутствующей ТЭЛА и более низкая частота сопутствующих заболеваний на этапе включения в исследование. Кроме того, среди больных, получавших ОАТ, более высокая частота проксимального ТГВ при первичном обследовании и мужской пол ассоциируются с более высоким риском рецидива ВТЭ.

Наконец, проспективное наблюдательное открытое мультицентровое исследование FLEBUS (фаза IV) проведено с целью оценить эффективность и безопасность бемипарина для вторичной профилактики у больных с первым эпизодом ВТЭ, связанным с временными факторами риска в обычной клинической практике [37]. У 352 пациентов из 36 испанских центров было запланировано применение бемипарина подкожно в высокой профилактической дозе (3500 МЕ/сутки) в течение 90±7 дней. В качестве первичного результата эффективности этого исследования изучалась частота зарегистрированных симптомов рецидива ВТЭ на протяжении 3 и 6 месяцев. Применение бемипарина было связано с низкой частотой ВТЭ (0,3 и 1,1% через 3 и 6 месяцев соответственно), больших кровотечений (по 0,3% через 3 и 6 месяцев) и других неблагоприятных эффектов.

Комментарии экспертов. Выводы после пяти лет применения

Низкомолекулярные гепарины легко дозировать, они удобны в применении, более эффективны и дают меньшее количество побочных эффектов, чем НФГ. Есть достаточно оснований рассматривать их как единую группу препаратов, которые имеют общий механизм действия, подобные физико-химические свойства, эффективность и безопасность. Однако они отличаются по соотношению их анти-Xa/анти-IIa факторных активностей и периодом полувыведения, что может модулировать их фармакологические свойства. Это заключение касается сравнительно похожих НМГ, но не бемипарина, у которого, безусловно, самое высокое соотношение анти-Xa/анти-IIa факторных активностей и самый длинный период полувыведения.

В некоторых наблюдательных исследованиях бемипарина частота ВТЭ была ниже, чем в клинических испытаниях по изучению других НМГ. Однако это должно трактоваться с учетом отсутствия контрольной группы в некоторых из этих исследований и применения разных методологий в наблюдательных исследованиях и клинических испытаниях, что препятствует прямым сравнениям результатов и сильно ограничивает значимость полученных выводов. К сожалению, было мало рандомизированных клинических испытаний по сравнению бемипарина с другими НМГ.

Фармакологические отличия разных НМГ могут обусловить значительную разницу в соотношении «стоимость лечения/эффективность». В повседневной клинической практике пациенты со стабильным течением ТГВ обычно лечатся на дому, что значительно дешевле, чем в стационаре. Фармакоэкономические исследования показали, что бемипарин может быть безопасной финансово выгодной альтернативой НФГ в краткосрочном лечении и безопасной альтернативой OAT — при долговременной профилактике. Однако, поскольку в основном участники обоих исследований были из Испании, их результаты могут рассматриваться как перспектива для испанского здравоохранения. Для других регионов необходима интерпретация полученных данных.

Предварительные результаты недавних исследований позволяют предположить, что НМГ могут использоваться для лечения вне стационара у пациентов с нетяжелой ТЭЛА [38] и у больных раком [39]. Однако необходимы более рандомизированные клинические испытания, чтобы полностью разобраться в этой проблеме. Наконец, НМГ, и в частности бемипарин [31], могут с успехом применяться также у терапевтических больных. Поскольку большинство ТЭЛА связано со смертельными исходами у нехирургических пациентов [9], многие руководства по профилактике ВТЭ включают рекомендации для этой группы пациентов. Тем не менее, доказательства клинических исследований для пациентов терапевтического профиля недостаточно, поэтому оптимальная продолжительность профилактики с НМГ у терапевтических пациентов — это другой, очень важный вопрос [3].

В заключение было продемонстрировано, что бемипарин безопасен и эффективен в лечении и профилактике ВТЭ в различных клинических условиях. Хотя вопрос о времени начала тромбопрофилактики бемипарином остается спорным, введенный через 6 часов после хирургического вмешательства он не ставит под угрозу эффективность тромбопрофилактики и, очевидно, совместим с нейроаксиальной анестезией. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, является ли бемипарин также безопасным и эффективным в других разделах медицины (онкологические пациенты, больные с ОКС), где по показаниям назначаются другие НМГ, уже имеющие эти показания. Есть основания считать, что те характеристики, которые делают бемипарин уникальным, могут обеспечить его преимущества и в других клинических областях. В этом отношении представляют интерес несколько продолжающихся клинических испытаний бемипарина с включением больных раком и пациентов с почечной недостаточностью, а также изучение его в качестве «перекрывающей» терапии к OAT (табл. 4). В ближайшем будущем они могут предоставить ценную информацию для расширения существующих показаний к применению бемипарина и оптимизации ведения пациентов с риском ВТЭ.

Основные выводы
• Венозная тромбоэмболия — это распространенное в общей популяции заболевание, а также часто встречающееся потенциально опасное для жизни осложнение у больных, перенесших хирургическое вмешательство или нуждающихся в длительной иммобилизации из-за травмы либо другого повреждения.
• Бемипарин — НМГ второго поколения с самой низкой молекулярной массой, самым длинным периодом полувыведения (5,3 часа) и самым высоким соотношением анти-Xa/анти-IIa факторных активностей, которое составляет 8:1.
• В клинических исследованиях бемипарин оказался безопасным и эффективным средством лечения и профилактики в ряде клинических областей, включая специальные группы.
• Бемипарин разрешен для лечения и профилактики ВТЭ, его можно использовать для профилактики свертывания крови в экстракорпоральном контуре во время гемодиализа.
• Бемипарин — единственный НМГ, разрешенный в Европе для использования в режиме послеоперационного старта терапии (первая доза вводится через 6 часов после оперативного вмешательства) в целях хирургической тромбопрофилактики.
• Фармакоэкономические исследования в системе здравоохранения Испании показали, что для профилактики ВТЭ при тотальном протезировании коленного сустава бемипарин является более рентабельным, чем эноксапарин, и может быть безопасной альтернативой НФГ с меньшими затратами при краткосрочном лечении ВТЭ.

Список литературы находится в редакции.

Перевод статьи: J. Martinez-Gonzalez, L. Vila, C. Rodriguez. Bemiparin: second-generation, low-molecular-weight heparin for treatment
and prophylaxis of venous thromboembolism // Expert Review of Cardiovascular Therapy, July 2008, Vol. 6, No. 6, Pages 793-802.

***