Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов

Высокий уровень инфицированности вирусами гепатита во всех странах мира указывает на глобальность проблемы не только в медицинском, но и социальном плане. От заболеваний, связанных с вирусными гепатитами, ежегодно в мире умирает более
2 млн человек.

Хронический вирусный гепатит В
Хронический вирусный гепатит В (HBV) – заболевание, вызванное HBV, которое развивается через 6 месяцев после перенесенной острой инфекции.

Эпидемиология
По данным ВОЗ (2001), вирусом НВV ежегодно первично инфицируются более 50 млн человек. От 5 до 10% случаев острого НВV трансформируются в хронический. НВV-инфекция имеет субклиническую и инапарантную формы заболевания (40-80%), поэтому остается нераспознанной. В мире хронической НВV-инфекцией страдают 350-450 млн человек.
Критерий оценки распространенности хронического HBV – частота выявления поверхностного антигена вируса (HBsAg) среди доноров крови. Показатели носительства до 2% – относительно благоприятные, 2-7% – средней интенсивности, 15-20% – с высоким уровнем циркуляции вируса в популяции.
Пути передачи НВV. У инфицированных лиц НВV находят в крови, слюне, потовой и слезной жидкости, грудном молоке и сперме.
Основные пути передачи НВV: перинатальный, горизонтальный, половой, трансфузии инфицированной крови и ее препаратов, использование нестерильных шприцов и иголок.

Этиология
Вирус HBV (ДНК-содержащий гепаднавирус) – двуспиральная ДНК (d = 42-45 нм) сферической формы, покрытая оболочкой.
В состав генома входят четыре гена, кодирующие белки вируса:
• поверхностный ген, кодирующий три формы НВsAg;
• ген precore/core, кодирующий НВсAg и НВеAg;
• ген Х, кодирующий Х (трансактиваторный) белок, способствующий образованию ДНК вируса;
• ген полимеразы, кодирующий ДНК-полимеразу вируса.
Идентифицировано семь генотипов НВV: A, B, C, D, E, F, G, частота встречаемости которых различна в разных регионах мира.

Патогенез
Ключевой этап репликации НВV – обратная транскрипция, определяющая способность ДНК НВV интегрироваться в геном клеток хозяина, что сопровождается их повреждением и может активировать онкогены с развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
Маркеры активной репликации: в сыворотке крови – ДНК HBV, HBeAg, частицы Дейна, ДНК-полимераза,
анти-HBcAg IgM; в ткани печени – ДНК HBV и HBcAg.
Непосредственное цитотоксическое действие HBV на клетки печени отсутствует, ее поражение объясняется нарушениями в иммунной системе.
Процесс взаимодействия вируса с клеткой проходит по двум типам: инфекционному (репликативному) и интегративному.
Хроническая HBV-инфекция развивается в случаях, когда иммунной системе не удается добиться элиминации вируса в течение 6 месяцев после острой инфекции (рис. 1).

Варианты хронической HBV-инфекции:
Хроническое носительство HBV
HBV
• с высоким уровнем репликации вируса (дикий штамм, precore-мутантный штамм);
• с высоким уровнем репликации вируса (дикий штамм, precore-штамм); 
HBV-цирроз печени
ГЦК

МКБ-10
В18. Хронический вирусный гепатит
В18.0. Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом
В18.1. Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента

Вероятность развития хронической инфекции зависит от возраста больных: инфицированы 90-95% новорожденных, 50% детей, 5-10% взрослых.
Первые признаки поражения печени могут появиться через 15-25 лет после инфицирования HBV.

Клиническая картина
Выделяют два варианта HBV-инфекции: с высокой и низкой репликативной активностью вируса. Основной критерий разделения вариантов хронического HBV – определение HBeAg (в случаях дикого штамма).
HBeAg-позитивный хронический HBV:
• существенная активность воспалительно-некротического процесса в печени;
• высокая концентрация ДНК HBV (> 10⁵ копий/мл);
• наличие в крови HBеAg;
• высокая активность трансаминаз;
• в динамике лечения – сероконверсия – появление анти-HBеAg и исчезновение HBеAg (часто сопровождается цитолитическим кризом), нормализация активности трансаминаз.
HBeAg-негативный хронический HBV:
• наличие HBsAg;
• отсутствие HBеAg при наличии анти-HBеAg;
• концентрация вируса > 10⁵ копий/мл или наличие ДНК HBV (по методу молекулярной гибридизации);
• аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 1,5 раза выше нормы;
• наличие гистологических признаков воспалительного процесса в печени;
• значительные колебания уровня виремии и трансаминаз;
• чередование периодов активности патологического процесса и клинико-биохимической ремиссии заболевания;
• обострения протекают агрессивно, с развитием цирротических изменений в печени;
• клиническое течение подобно острому HBV.
Следует помнить, что:
1. Вирусная нагрузка практически не влияет на выраженность цитолитического синдрома.
2. HBеAg-негативный гепатит в большинстве случаев протекает доброкачественно и представляет собой фазу носительства хронической HBV-инфекции.
3. При достоверном HBеAg-негативном гепатите течение заболевания агрессивное, сопровождается яркой клинической симптоматикой и высокой степенью гистологической активности.
Носительство HBsAg и иммунологических «следов» перенесенной острой HBV-инфекции определяется у 15-20% и более населения стран СНГ.
Носительство HBsAg – репликативная форма инфекции с минимальной концентрацией вируса и практически незначительной реакцией печени. Прогноз благоприятный, однако в некоторых случаях наблюдается реактивация инфекции. Терапия интерфероном (IFN) при этом не показана.
Диагностические критерии носительства HBsAg:
• наличие в сыворотке крови HBsAg > 6 месяцев;
• отсутствие HBеAg и наличие анти-HBеAg;
• наличие ДНК HBV в сыворотке крови в концентрации < 10⁵ копий/мл;
• нормальный уровень активности АЛТ и аспартат-
аминотрансферазы (АСТ);
• отсутствие гистологических изменений (по данным биопсии печени).
Наличие в сыворотке крови HBsAg-носителей ДНК HBV, определенных методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), не подтверждает хронический HBV, тем более не является показанием для назначения противовирусной терапии без учета концентрации вируса и данных биопсии печени.
HBsAg-носители – больные, у которых в сыворотке крови методами гибридизации вирус не обнаруживается, а при использовании амплификационных методов ДНК вирус определяется в концентрации < 10⁵ копий/мл.
Хронический HBV у большинства пациентов в начале заболевания характеризуется малосимптомным течением. На первый план выступают проявления астенического синдрома (слабость, быстрая утомляемость, особенно во второй половине дня, ухудшение общего самочувствия, головная боль). Постепенно возрастает интенсивность проявлений астеноневротического синдрома (снижается толерантность к обычным физическим нагрузкам, слабость наблюдается с самого утра, непродуктивный отдых ночью, эмоциональная неуравновешенность, раздражительность). Присоединяются диспепсические расстройства (нарушается аппетит, возникают плохая переносимость жирной и жареной пищи, алкоголя, ощущение горечи и сухости во рту, тошнота, ощущение тяжести в эпигастральной области). Возможны аллергические проявления, артралгии и миалгии.
Важный критерий активности процесса – длительный субфебрилитет. При объективном обследовании определяются:
• гепатомегалия (печень плотная, с ровной поверхностью, при пальпации безболезненная);
• спленомегалия (у 30-40% больных);
• желтуха на поздних стадиях заболевания (у 15-20%) в виде субиктеричности склер и кожи;
• наличие сосудистых звездочек, пальмарной эритемы, очаговые нарушения пигментации (у больных с высокой репликативной активностью вируса);
• возможны анемия и лейкопения;
• иногда кожно-геморрагический синдром (петехиальные высыпания, легкость возникновения синяков в местах поражений);
• транзиторные носовые кровотечения и кровотечения из десен.
Мероприятия, предупреждающие реактивацию вирусной инфекции: алкогольная абстиненция, исключение гепатотоксических и иммунодепрессивных лечебных средств, предупреждение резких переохлаждений и заболеваний вирусной этиологии.

Диагностика
1. Серологические методы диагностики HBV-инфекции (маркеры) представлены в таблице 1.
2. Интенсивность виремии оценивается по числу копий в сыворотке крови (генокопий/мл): очень низкая – < 10³; низкая – 10³-10⁶; умеренная – 10⁶-10⁸; высокая – > 10⁸. Очень низкая степень виремии определяется только при помощи ПЦР.
3. Биохимический анализ крови. АЛТ – фермент, поступающий в кровь при разрушении инфицированных гепатоцитов, отражающий некротические и воспалительные изменения в печени. Нормализация активности АЛТ – цель противовирусной терапии.
4. Биопсия печени позволяет с большей точностью и чувствительностью оценить состояние печени, чем сывороточные уровни АЛТ.
5. Клиническое обследование.
6. Ультрасонографическое исследование печени.

Лечение
Цель лечения – предотвратить прогрессирование заболевания в цирроз печени (ЦП) и ГЦК.
Тактика ведения больных при HBeAg-позитивном хроническом HBV:
1. Повышенный уровень АЛТ и вирусная нагрузка
> 10⁵ копий/мл или 20 тыс. МЕ/мл – назначают противовирусную терапию.
2. Нормальный уровень АЛТ и вирусная нагрузка
> 10⁵ копий/мл или 20 тыс. МЕ/мл – показана биопсия печени для выявления признаков активности хронического HBV и фиброза. Лечение проводят при наличии
2-й стадии фиброза независимо от уровня АЛТ.
3. Нормальный уровень АЛТ и низкая вирусная нагрузка < 10⁵ копий/мл или 20 тыс. МЕ/мл – мониторинг показателей каждые 6-12 месяцев с обязательным исследованием α-фетопротеина и ультрасонография органов брюшной полости для исключения формирования ГЦК.
Тактика ведения больных при HBeAg-негативном хроническом HBV:
1. Уровень АЛТ в 2 раза выше нормы и вирусная нагрузка
> 10⁵ копий/мл или 20 тыс. МЕ/мл – противовирусная
терапия.
2. Нормальный уровень АЛТ и низкая вирусная нагрузка < 10⁵ копий/мл или 20 тыс. МЕ/мл – показаны наблюдение за больными и проведение биопсии. Лечение осуществляется при наличии значимых гистологических признаков поражения печени (воспаление, некроз, фиброз).
Наиболее надежные критерии репликативной активности – выявление в крови высокого уровня ДНК HBV (более 200 нг/л), в биоптатах печени – НВсАg.
Противовирусная терапия:
1. IFN:
• рекомбинантные: IFN-α-2а, IFN-α-2b (интрон), IFN-α-2с (бероферон);
• натуральные (полученные из культур лейкоцитов): IFN-α-n1, IFN-α-n2;
• пегилированные: PEG-IFN-α-2а (пегасис) и PEG-IFN-α-2b (пегинтрон).
2. Аналоги нуклеозидов (ламивудин).
3. Индукторы IFN (циклоферон, амиксин, тимозин a).
Интерферонотерапия. Выделяют три иммунологических класса IFN: IFN-α, IFN-β, IFN-γ.
IFN-α и IFN-β вырабатываются лейкоцитами и фибробластами, соответственно имеют один общий рецептор, а INF-γ – Т-лимфоцитами.
Натуральный препарат IFN-α – велферон (синтезируется из лимфобластов), рекомбинантные – IFN-2a (роферон-А), IFN-α-2b (интрон-А), IFN-α-2с (бероферон).
У больных (особенно у женщин) с высокой активностью трансаминаз на момент начала лечения и острым HBV в анамнезе результаты IFN-терапии прогностически позитивные.
Определяющий параметр для назначения IFN-терапии – концентрация ДНК HBV в сыворотке крови. Если концентрация ДНК HBV составляет < 100 пг/мл, то частота ответа на IFN-терапию в обычных дозах – до 50%; при концентрации > 200 пг/мл ее эффективность снижается до 7%. IFN вводят по 3-5 млн МЕ подкожно ежедневно или по 10 млн МЕ через день в течение 4-6 месяцев. На лечение отвечают 40-50% взрослых пациентов.
Цитолитический криз – значительное повышение
(в 5-20 раз от исходного уровня) активности трансаминаз вследствие непосредственного гепатотоксического влияния IFN на печень, а также его опосредованного действия, связанного с массивным некрозом гепатоцитов. Развивается у 10-45% HBеAg-позитивных больных в первые недели лечения IFN.
У пациентов с исходными низкими значениями АЛТ перед назначением IFN возможно проведение стероидной иммуносупрессии, которое провоцирует повышение активности АЛТ, что дает достоверно лучшие результаты относительно клиренса HBеAg.
Схемы лечения стандартным рекомбинантным IFN-α:
• дикий штамм: IFN-α в дозе 9-10 млн МЕ 3 раза в неделю 4 месяцев;
• мутантный штамм: IFN-α в дозе 6 млн МЕ 3 раза в неделю 6 месяцев.
Для повышения эффективности лечения в определенных случаях сначала назначают преднизолон (по показаниям).
Основные механизмы действия:
1. Иммуномодуляция (активация макрофагов, естественных киллерных клеток и цитотоксических лимфоцитов), влияние на продукцию антител, что усиливает иммунный ответ хозяина на вирусную инфекцию;
2. Прямое подавление репликации вируса путем активации эндорибонуклеазы, повышение активности протеинкиназы и 2,5-олигоаденилатсинтазы.
Случаи формирования резистентности к IFN у больных хроническим HBV отсутствуют. Терапия IFN дает эффект в течение определенного времени и длительно не проводится.
Пегилированные интерфероны используют в лечении HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного хронического HBV, особенно при низких начальных значениях ДНК HBV и высоких показателях активности АЛТ.
Препараты первой линии: PEG-IFN-α-2а (пегасис) в дозе 180 мкг/нед или PEG-IFN-α-2b (пегинтрон) по
1,5 мкг/кг/нед в течение 48 недель. Сероконверсия в системе НВеAg при лечении PEG-IFN достигает 32%, в системе НВsAg – 3%.
PEG-IFN-α-2а (40 кДа) по эффективности превышает стандартный IFN и другие препараты для лечения HBV-инфекции. Цель пегилирования – усиление желаемых фармакологических свойств белка без ухудшения его активности.
Эффективность стандартного рекомбинантного IFN
ограничивается коротким периодом полувыведения (4-16 ч), время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови – 3-8 часов после внутримышечной или
подкожной инъекции. Через 24 часа после введения IFN-α не определяется в организме либо обнаруживается в низких концентрациях.
PEG-IFN – новый химический препарат, а не пролекарственная форма IFN-α-2а. Назначение препарата один раз в неделю обеспечивает стойкое угнетение репликации вируса.
Быстрое и выраженное снижение уровня HBеAg у больных хроническим HBV наблюдается в течение первых четырех недель лечения пегасисом в дозах 90 и 180 мкг и сохраняется на протяжении всего 24-недельного курса.
У получавших пегасис по 90 и 180 мкг частота снижения концентрации ДНК HBV < 5 х 10⁵ копий/мл выше, чем у тех, которым проводили терапию стандартным IFN.
Частота комбинированного ответа (элиминация HBеAg, угнетение ДНК HBV и нормализация АЛТ) при назначении пегасиса в 2 раза выше, чем при использовании IFN (24 и 12% соответственно). Оптимальная длительность лечения пегасисом – не менее года по 180 мкг в неделю, особенно для HBeAg-негативных пациентов.
Аналог нуклеозидов – ламивудин (адефовир, энтекавир). Это противовирусное средство, ингибирующее активность ДНК-полимеразы и обратной транскрипции. Торможение репликации вируса осуществляется под воздействием активного метаболита препарата – 5-трифосфата, который включается в геном вируса и прекращает образование ДНК, конкурентно ингибируя активность обратной транскриптазы.
Ламивудин назначают в дозе 100 мг/сут в течение года, уровень сероконверсии после трех лет терапии составляет 65%.
Длительность терапии определяется такими условиями:
• сероконверсия НВеАg – отменить терапию;
• возможное развитие YMDD-штамма НВV:
- продолжать терапию, контролируя активность АЛТ;
- приостановить лечение на 3 месяца до появления дикого штамма НВV;
- добавить к ламивудину другой препарат;
- назначить другую терапию;
• HBeAg сохраняется в сыворотке при нормальной активности АЛТ и отсутствует ДНК НВV – продолжать терапию.
Показания к назначению:
1. Активная форма хронического HBV у взрослых пациентов: HBeAg-позитивный, HBeAg-позитивный или ДНК HBV, повышение уровня АЛТ в сыворотке крови или гистологически подтвержденная активная форма заболевания.
2. Наличие лабораторных показателей: HbsAg-позитивный, анти-HBeAg-позитивный, HBeAg-негативный, ДНК HBV.
3. Отсутствие ответа на IFN-терапию.
4. Внепеченочные проявления НВV (поражение почек – нефротический синдром, васкулит).
5. Декомпенсация функции печени или ЦП.
6. Подготовка к трансплантации печени.
7. Развитие НВV-инфекции в трансплантате.
Мониторинг при терапии ламивудином:
• АЛТ один раз в 1-3 месяца;
• HBeAg один раз в 3-6 месяцев;
• ДНК НВV один раз в 3-6 месяцев при мутантном штамме вируса.
Оценка эффективности лечения ламивудином:
1. HBeAg-позитивные: уменьшение концентрации ДНК HBV к концу первого года лечения в 94% случаев, исчезновение – 44%, сероконверсия – 17%, нормализация АЛТ – 41%; в первые 6 месяцев после лечения ламивудином рецидив заболевания наблюдается в 70% случаев.
2. HBeAg-негативные: к концу первого года лечения вирусологический и биохимический ответ – в 63% случаев, исчезновение ДНК HBV – 65%, улучшение гистологической картины печени – 60%; у 90% больных после прекращения лечения наблюдаются рецидивы.
Ламивудин хорошо переносится, его безопасность продемонстрирована даже у пациентов с декомпенсированным ЦП, у которых терапия препаратом может значительно улучшить ее функцию.
Основной недостаток терапии ламивудином – возникновение резистентных штаммов вируса через 6-9 месяцев от начала лечения. Резистентные штаммы вируса имеют мутации в гене ДНК-полимеразы (YMDD-мутанты), частота которых повышается по мере лечения.
После 18 месяцев терапии часть YMDD-мутантов, резистентных к ламивудину, составляет 30% от общей популяции, через 30 месяцев – до 70%.
Появление YMDD-мутантов может сопровождаться повышением уровня ДНК HBV, активности АЛТ. У HBeAg-негативных больных эта мутация может привести к развитию резистентности вирусов и нарастанию уровня виремии, повышению активности цитолитических ферментов.
Пациентам с резистентностью к ламивудину рекомендована терапия аналогами нуклеозидов – адефовиром и энтекавиром, при лечении которыми резистентные штаммы не образуются.
Однако сероконверсия HBeAg при приеме ламивудина в дозе 100 мг/сут в течение 48 недель развивается в 18% случаев, адефовира по 10 мг/сут – 12%, энтекавира – 21%.
Комбинированная терапия. Комбинация IFN и аналогов нуклеозидов способна только предупредить или отсрочить развитие YMDD-мутации, при этом частота стойкого ответа в сравнении с монотерапией ламивудином не повышается.
В ряде случаев, когда IFN-терапия противопоказана (ЦП, аутоиммунные заболевания), рекомендуется комбинация двух аналогов нуклеозидов, один из которых активен в отношении резистентного к ламивудину штамма (адефовир).
При декомпенсированном ЦП в исходе хронического HBV при наличии ДНК вируса ≥ 200 МЕ/мл назначают ламивудин в дозе 100 мг/сут или комбинацию энтекавира и адефовира.
Применение иммуномодуляторов (интерлейкин-2 [IL], левамизол) в лечении хронических вирусных гепатитов показало неудовлетворительные результаты.
Иммуномодуляторы ІІ класса (препараты тимуса) являются эффективными и перспективными при терапии хронических гепатитов, особенно HBV.
Тимозин α₁ (задаксин) – синтетический препарат группы аминокислотных ацилированных пептидов. Механизм действия – стимуляция функции Т-лимфоцитов, синтеза IFN-γ, IL-2, IL-3 и экспрессии рецептора IL-2.
Комбинированная терапия тимозином α₁ и ламивудином HBеAg-негативных больных хроническим HBV через 6 месяцев обеспечивает элиминацию вируса в 100% случаев. Через 3 месяца после окончания лечения у 70% пациентов в крови не определяется ДНК HBV.
Лечение и вылечивание HBV-инфицированных больных – сложная проблема, что связано со следующими особенностями кинетики вируса:
• период полураспада HBV в плазме – 24 часа;
• ежедневный оборот вируса в плазме > 50%;
• ежедневное воссоздание > 1011 копий.
Для полной эрадикации вируса лечение нуклеозидными аналогами необходимо продолжать от одного до пяти лет.
Перед назначением противовирусной терапии необходимо оценить возраст пациента, длительность заболевания, степень его тяжести, серологический вариант HBV-инфекции, возможные нежелательные медикаментозные реакции и осложнения.
Протефлазид – экстракт трав вейника наземного и луговика дернистого по 30 капель в сутки при приеме в течение месяца на фоне патогенетической терапии оказывает позитивный терапевтический эффект у 55% больных хроническим HBV, 3 месяцев – 80%, 6 месяцев – 85%. Протефлазид хорошо переносится, не вызывает отрицательного интерфероногенного эффекта и может применяться при сопутствующих заболеваниях, когда рекомбинантные IFN противопоказаны или вызывают осложнения.
Схема применения протефлазида при хроническом HBV: 1-3-й день – по 5 капель 2 раза в сутки; 4-6-й – по 10 капель 2 раза в сутки; с 7-го дня в течение 3-4 месяцев – по 15 капель 2 раза в сутки; 5-6 месяцев (в некоторых случаях – до
12 месяцев) – по 10 капель 2 раза в сутки.
Циклоферон (индуктор интерфероногенеза класса
акриданонов) – уникальный аналог растительного алкалоида Citrus grandis, обладающий пролонгированным противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действиями. Он корректирует иммунный статус организма, возобновляет сниженную продукцию IFN.
Больным хроническим HBV циклоферон назначают по 250 мг в 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16-й день лечения, затем один раз в 5 дней на протяжении трех месяцев на фоне базисной дезинтоксикационной терапии.
Циклоферон обладает низкой токсичностью, не имеет побочных эффектов, хорошо совместим с традиционными терапевтическими средствами, характеризуется пролонгированным иммуномодулирующим действием.
Гропринозин (инозин пранобекс) – препарат с противовирусным и иммуномодулирующим эффектами широкого спектра действия. Гропринозин усиливает дифференцировку пре-Т-лимфоцитов, стимулирует индуцируемую митогенами пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает функциональную активность Т-лимфоцитов, в том числе их способность к образованию лимфокинов.
Основные эффекты гропринозина: усиливает продукцию IL-2 лимфоцитами человека, способствует экспрессии на лимфоцитах рецепторов для IL-2, стимулирует синтез IL-1, преимущественно клеточный иммунитет (тимозиноподобное действие), особенно эффективен в условиях клеточного иммунодефицита.
Больным хроническим HBV гропринозин назначают по 30-40 мг/кг в сутки, курс лечения – 15-30 дней.
Оценка ответа на лечение. Эффективность противовирусной терапии оценивают на основании показателей, которые определяют для диагностики HBV-инфекции. Первичные критерии ответа на лечение (HBeAg-позитивные больные):
• элиминация и сероконверсия HBeAg;
• динамика сывороточной концентрации ДНК HBV;
• нормализация активности АЛТ.
Сероконверсия HBeAg – важный критерий эффективности лечения, свидетельствующий о стойком угнетении репликации HBV и улучшении прогноза. Критерии сероконверсии: элиминация HBeAg из сыворотки крови в сочетании с появлением антител к HBeAg (анти-HBeAg), снижение концентрации ДНК HBV в сыворотке крови.
Ответ на лечение можно оценивать в конце курса
и/или периода наблюдения. Сохранение ответа после прекращения лечения – важный показатель отдаленного прогноза.
Конечная цель лечения – сероконверсия HBsAg (элиминация HBsAg одновременно с появлением анти-HBsAg). Она отражает стойкое угнетение репликации HBV и предусматривает длительную ремиссию заболевания. Сероконверсия HBsAg может возникнуть на протяжении от трех месяцев до нескольких лет после сероконверсии HBeAg.

Иммунопрофилактика
Активная специфическая иммунопрофилактика – единственная возможность длительного повышения невосприимчивости к инфекции и наиболее эффективная и социально оправданная стратегия борьбы с HBV.
Массовые прививки новорожденных в отдельных регионах привели к снижению уровня носительства с 9,2 до 1% (Европейское бюро ВОЗ, 1992).
Наиболее широко используется для иммунопрофилактики рекомбинантная вакцина энджерикс В, которая содержит HBsAg НВV высокой степени чистоты. Производство вакцины связано с генетической рекомбинацией дрожжевых грибов, она не несет риска заражения вирусом НВV, доказаны ее хорошая переносимость и эффективность.
Основа действия вакцины энджерикс В – контакт с HBsAg, который индуцирует синтез антител, что и обеспечивает иммунитет.
Уровень сероконверсии после применения вакцины энджерикс В у здоровых привитых – 95%. Энджерикс В выпускают в дозированных формах по 10 и 20 мкг HBsAg в 1 дозе для детей и взрослых соответственно. Рекомендованные дозы более эффективны для лиц с ослабленным иммунитетом. С целью прививки лиц с выраженным иммунодефицитом (ВИЧ-инфицированных, больных онкологического профиля) разработана схема повышенной дозировки (до 40 мкг).

Хронический вирусный гепатит С
Хронический вирусный гепатит С (НСV) – воспалительное заболевание печени, вызванное НСV, длительное течение которого (более 6 месяцев) может привести к ЦП (МКБ-10 шифр В18-2).

Эпидемиология
Вирус идентифицирован в 1988 г., распространенность НСV в мире – до 3%. Количество инфицированных НСV среди взрослого населения около 150 млн лиц, что в 3 раза превышает число носителей HbsAg. Наиболее высокие показатели инфицированности НСV в экономически развитых странах. В мире НСV инфицировано свыше 10% всей популяции.

Этиология
Гепатит С – РНК-вирус, семейство флавивирусов, насчитывает шесть основных генотипов и более восьмидесяти подтипов. Географическая распространенность
генотипов НСV: в странах Северной Америки и Европы – генотипы 1а, 1b; Африки – 4; Японии – 1b, 2а, 2b; в Гонконге – 6. Генотип 1b имеет всеобщее распространение, 1а получил название «западный генотип», 2а – «восточный генотип».
Источник инфекции хронического HCV – больные острым и хроническим HCV. Инфицирование часто возникает искусственным парентеральным путем (60-90% лиц):
• переливание крови и ее компонентов, других биологических жидкостей;
• пересадка органов и тканей от инфицированных доноров;
• при проведении парентеральных медицинских манипуляций (оперативные вмешательства, стоматологическое лечение);
• больные, находящиеся на гемодиализе;
• наркомания;
• половой путь (наркоманы, гомосексуалисты, проститутки) – в 8-10 раз реже, чем при хроническом HBV;
• длительные внутрисемейные контакты с источником НСV-инфекции (пользование общим полотенцем, средствами для бритья, зубными щетками).

Патогенез
Гепатит С – вирус, имеющий наиболее высокий потенциал хронизации. Частота формирования индуцируемой HCV хронической патологии печени в 10 раз выше, чем при HBV.
Персистенция HCV – вируса «ласкового убийцы» – пролонгируется на десятки лет по типу медленной, «ленивой» инфекции с угрожающим финалом. Возможные механизмы «уклонения» вируса от иммунного наблюдения представлены на рисунке 2.
В жизненном цикле HCV отсутствует матричная и промежуточная ДНК.
При хроническом HCV, в отличие от хронического HBV, интегративные формы априорно не возникают. Способность ингибировать IFN у HCV существенно меньше – это одна из причин недостаточной эффективности лечения HCV в сравнении с HBV.
Важный механизм персистенции вируса – его изменчивость с образованием мутантных штаммов, которые «уклоняются» от иммунного наблюдения.
Изменчивость HCV перманентна, наиболее лабильны поверхностные антигены (короткий сегмент Е2/NS1) – основная мишень иммунной атаки. Гипервариабельность с очень высокой скоростью мутаций свойственна генотипу 1b (у 55,8% больных в европейской части России).

Клиническая картина
Инкубационный период – 2-24 недели (обычно 6-8 недель), клинические проявления острого НСV выражены слабо и наблюдаются приблизительно у 30-40% больных.
В преджелтушный период – жалобы на повышенную утомляемость, отсутствие аппетита, ощущение тяжести в правом подреберье, тошноту.
Желтуха определяется у 15-20% пациентов, интенсивность ее незначительна: умеренное окрашивание кожи, субиктеричность склер, слизистой оболочки ротовой полости, признаки интоксикации выражены умеренно. Течение острого НСV легкое.
Для хронического HСV характерно:
• инапарантное, медленно прогрессирующее течение и высокая частота хронизации (у 70-80% больных);
• около 15% инфицированных НСV имеют спонтанное выздоровление;
• у 25% больных заболевание имеет бессимптомное течение с нормальным уровнем аминотрансфераз и незначительными гистологическими изменениями;
• у 20% больных развивается ЦП в течение 10-20 лет.
Главная особенность НСV-инфекции – способность к длительной персистенции в организме и значительное количество внепеченочных проявлений заболевания (табл. 2).
Для развития ЦП имеют значение следующие факторы:
• возраст (быстрее прогрессирует в старшем, медленнее – в молодом);
• алкоголизм (алкоголь – фактор трансформации хронического НСV в ЦП);
• ко-инфекция ВИЧ, НВV.
При наличии гепатита без ЦП в 4% случаев, а при ЦП в 12% происходит трансформация в неопластический процесс. Больным с ЦП необходим регулярный УЗИ-мониторинг, определение уровня α-фетопротеина.
Течение хронического НСV можно разделить на три фазы:
І – острый HCV (1-2 месяца);
ІІ – переход в латентную фазу (10 лет и более) или выздоровление, течение заболевания субклиническое или бессимптомное;
ІІІ – реактивация – развитие клиники хронического поражения печени через 10 лет – хронический НСV; через 21,2 года – ЦП; через 29 лет – ГЦК.

Диагностика
Маркеры HCV. РНК HCV – главный критерий вирусемии и показатель репликации вируса (метод ПЦР). Анти-НСV – суммарные антитела к НСV, анти-HCV-IgM – антитела к сердцевинному антигену HCV класса IgM. Высокий титр характеризует острую фазу HCV – репликацию вируса. Анти-HCV-IgG – антитела к сердцевинному антигену HCV класса IgG. Увеличение титра IgM
наблюдается в восстановительный период и сохраняется длительное время.
Индикаторы острой фазы: повышение активности АЛТ более чем в 5 раз, появление анти-HCV к сердцевинному антигену классов M и G; IgG/IgM < 1; ранний критерий диагностики – высокий уровень РНК HCV в крови.
Критерии восстановительного периода: позитивная динамика клинической симптоматики, снижение АЛТ в 2-3 раза от нормы; исчезновение анти-HCV к сердцевинному антигену класса М при сохранении и нарастании титра IgG.
Критерии выздоровления: стойкая нормализация АЛТ (на протяжении 6-12 месяцев), анти-HCV-IgG в крови, отсутствие РНК HCV.
В фазе реактивации появляются признаки формирования ЦП, особенно на фоне алкогольных гепатитов. При HCV циррозогенность составляет 25%, при НBV – 5-10%.
HCV-цирроз неактивный, длительное время компенсированный, формирование портальной гипертензии не характерно.
Маркеры фазы реактивации в период обострения: анти-HCV-IgM, анти-HCV-NS4 (NS4 – неструктурные белки).
После подтверждения наличия антител к НСV необходимо проведение качественного определения РНК методом ПЦР.
ПЦР на РНК HCV применяют, если анализы на гепатиты А и В негативны, а также негативные результаты иммуноферментного анализа у лиц, которые находятся на гемодиализе или имеют иммунодефицит.
Пункционная биопсия: перед началом лечения целесообразно выполнить чрескожную биопсию печени, что даст возможность установить степень тяжести воспалительно-некротических изменений, оценить стадию развития фиброза (данные необходимо сопоставить с длительностью заболевания, клиническим статусом, биохимическими изменениями).
Оценка функционального состояния печени: определение активности АЛТ, АСТ, гаммаглютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы. В качестве неинвазивных методов оценки фиброза используют следующие биохимические маркеры: активность коллагеназы, ингибиторов протеиназ (α₁-протеиназный ингибитор), концентрацию продуктов метаболизма коллагена (фракции оксипролина), фибронектин.

Лечение
Основная задача противовирусной терапии хронического НСV на различных стадиях – элиминация вируса, что позволяет предотвратить развитие цирроза и декомпенсацию развившегося ЦП, обеспечить профилактику развития ГЦК и В-клеточной лимфомы.
Критерием достижения главной задачи противовирусной терапии является формирование устойчивого вирусологического ответа (УВО) – авиремии в течение 6 месяцев после окончания лечения.
Разработан метод прогнозирования ответа на терапию на основании изучения вирусной кинетики ранней стадии лечения. Выделяют следующие варианты вирусологического ответа:
• быстрый (БВО) – на 4-й неделе лечения (позволяет определить оптимальную продолжительность лечения при генотипах 1, 2, 3; при чувствительности к лечению результативность повышается до 90%);
• ранний – на 12-й неделе лечения;
• медленный – на 24-й неделе лечения.
Прогностические факторы развития БВО:
• возраст ≤ 45 лет;
• низкая вирусная нагрузка < 600 тыс. МЕ/мл;
• отсутствие продвинутой стадии фиброза.
Независимые факторы прогноза достижения БВО:
• молодой возраст;
• низкий уровень холестерина в сыворотке крови;
• низкий индекс массы тела.
Факторы прогноза УВО при наличии БВО:
• генотип (кроме генотипа 1);
• низкая вирусная нагрузка;
• отсутствие ЦП и септального фиброза.
Выбор метода лечения базируется на совокупности показателей:
• возраст пациента;
• общее состояние здоровья;
• риск развития ЦП;
• ожидаемая эффективность лечения;
• наличие сопутствующих заболеваний, которые снижают продолжительность жизни или выступают противопоказанием для применения IFN или рибавирина.
На начальных стадиях заболевания при отсутствии выраженного ЦП клинические признаки плохо коррелируют с гистологической картиной поражения печени. Клинический статус больного влияет на решение вопроса о начале лечения.
Нежелательно назначение терапии следующим категориям пациентов:
1. С тяжелым алкоголизмом (усиление виремии, негативное влияние на эффект лечения, низкая комплайентность).
2. Внутривенным наркоманам (значительный риск реинфекции, низкая комплайентность).
3. При декомпенсированном ЦП (отсутствуют доказательства эффективности).
4. Больным с легкими формами гистологических изменений ткани печени (преимущества лечения не доказаны).
Наблюдение за нелеченными больными:
• при минимальных изменениях в печени – биопсия с интервалом в 4-5 лет;
• при изначально нормальном уровне аминотрансфераз – их контроль каждые 6 месяцев;
• при ЦП – УЗИ-контроль и определение уровня
α-фетопротеина каждые 6 месяцев.
Интерферонотерапия. Особенности монотерапии IFN-α:
1. Применение IFN-α (3 млн МЕ 3 раза в неделю не менее 6 месяцев) даже при отсутствии стойкого вирусологического ответа улучшает гистологическую картину печени, снижает риск прогрессирования заболевания и развития ГЦК в 4 раза.
2. Применение IFN-α у больных ГЦК, которые перенесли резекцию печени, снижает частоту рецидивов опухоли в 2,5 раза. Наблюдение в процессе лечения:
• каждые 4 недели – определение активности амино-
трансфераз, уровня лейкоцитов и других гематологических показателей (в течение первого месяца –
2 раза в неделю);
• каждые 3 месяца – определение функционального состояния щитовидной железы.
Уровень вирусной нагрузки, как и генотип вируса, не влияют на вариант и тяжесть течения хронического НСV. Однако уровень виремии отчетливо влияет на частоту достижения УВО: PEG-IFN-α-2b (1,5 мкг/кг/нед) в комбинации с рибавирином (> 10,6 мкг/кг/сут) при высокой вирусной нагрузке дает УВО в 42% случаев, при низкой – 78% в группах больных с ранним вирусологическим ответом на 12-й неделе.
При монотерапии PEG-IFN-α можно достичь гистологического улучшения у 54% пациентов с компенсированным ЦП.
В настоящее время монотерапия IFN с позиций доказательной медицины является малоперспективным подходом к лечению хронического НСV.
Аналоги нуклеозидов. Первичным больным рекомендована комбинированная терапия IFN и рибавирином, длительность которой зависит от генотипа вируса и уровня виремии.
Пациенты с генотипом 1 хуже отвечают на лечение, чем с 2 или 3, однако генотип вируса не может быть поводом для отказа от лечения.
Длительность лечения составляет:
• у больных с генотипом 2, 3 – 6 месяцев независимо от уровня виремии;
• с генотипом 1 при низком уровне виремии
(2 млн генокопий/мл) – 6 месяцев, при высоком
(> 2 млн генокопий/мл) – до 12 месяцев.
Первичным больным, имеющим противопоказания к применению рибавирина, необходимо назначить монотерапию IFN по 3 млн МЕ 3 раза в неделю 12 месяцев под контролем ПЦР на РНК HCV через каждые 3 месяца.
Если зарегистрирован рецидив, можно предложить следующее:
1. Комбинированное лечение IFN и рибавирином
(6 месяцев) при отсутствии противопоказаний к назначению рибавирина.
2. Лечение большими дозами IFN (5 млн МЕ 3 раза в неделю) в течение 12 месяцев; при наличии РНК HCV прекратить терапию.
Ингибиторы протеаз – новые группы препаратов (телапревир), которые целесообразно использовать в комбинации с рибавирином и препаратами PEG-IFN.
В рандомизированном исследовании PROVE-2 комбинация трех препаратов у ранее леченных пациентов с генотипом 1b HCV показала более выраженную эффективность на 4-й и 12-й неделе, чем стандартная комбинация PEG-IFN и рибавирина (P. Ferenci, J.-M. Pawlotsky, S. Zeuzem, 2007).
Наиболее выраженные побочные эффекты – экзантемы, тошнота и анемия.
Комбинированная терапия. В последнее время успешно применяют высокие дозы интрона-А (5-6 млн МЕ) в сочетании с рибавирином (табл. 3).
Оценка эффективности и длительность терапии:
1. Первичные больные – 6-12 месяцев (если к 6 месяцам РНК HCV исчезает из сыворотки крови, терапию продолжать до 12 месяцев).
2. Пациенты с обострением после курса монотерапии IFN-α – 6 месяцев.
3. При отсутствии ответа на лечение в течение 3 месяцев увеличивают дозу IFN-α в 2 раза (до 6 млн МЕ 3 раза в неделю) или продолжают терапию до 12-18 месяцев.
4. При негативном результате через 3 месяца лечение прекращают; при положительном – продолжают еще
6 месяцев.
Побочные реакции при комбинированной терапии выражены умеренно и не лимитируют выполнение программы лечения:
• гемолитическая анемия – прогнозирована (чаще возникает до 4-й недели лечения), обратима, не требует специфического лечения; необходима нормализация гемоглобина при временном снижении дозы рибавирина;
• обратимое нарушение функции щитовидной железы (у 3% больных);
• психические нарушения (у 3,6% больных).
Генотип 1b и высокая вирусная нагрузка определяют категорию трудных для лечения пациентов с хроническим НСV, которым необходимо назначать пегинтрон (1,5 мкг/кг) или пегасис (180 мкг) в сочетании с рибавирином (> 13 мг/кг); длительность лечения – 48 недель.
На XIV Международном симпозиуме по вирусному гепатиту С (Глазго, 9-13 сентября 2007 г.) большое внимание уделялось обсуждению вопроса оптимизации лечения больных хроническим НСV с применением альбуферона α-2b, особенно категории трудных для лечения пациентов. Пилотные исследования показали высокую эффективность препарата в дозе 1 800 мкг
1 раз в 2 недели в комбинации с рибавирином. При использовании новой формы IFN у 50% больных хроническим НСV с генотипом 1b, у которых не зарегистрирован клинический ответ на курс PEG-IFN и рибавирина, достигнут ранний вирусологический ответ через 12 недель терапии без существенных побочных эффектов (D.R. Nelson et al., 2007).

Лечение больных хроническим НСV с нормальным уровнем АЛТ
Традиционно пациентов c хроническим НСV и нормальным уровнем АЛТ считают здоровыми носителями и не назначают им лечения, однако по результатам биопсии печени у 80% и более определяются гистологические изменения разной степени, которые со временем приводят к развитию ЦП и ГЦК (А. Alberti, 2005; Европейская ассоциация по изучению заболеваний печени, Париж,
13-17 апреля 2005 г.).
Стандарт лечения хронического НСV (курс лечения –
48 недель):
• PEG-IFN-α-2а (пегасис) – 180 мкг/нед;
• рибавирин (копегус) – 800 мг/день.
Факторы, ухудшающие прогноз лечения хронического НСV:
• генотипы 1 и 4 хронического НСV;
• высокий исходный уровень вирусной нагрузки;
• наличие ко-инфекции (ВИЧ/хронический НСV);
• избыточная масса тела.
В результате лечения (пегасис в дозе 180 мкг/нед и копегус по 1 000-1 200 мг/день в течение 48 недель) больных хроническим НСV стойкий вирусологический ответ получен при генотипе 1 в 52% случаев; генотипе 4 – 80% (сопоставимо с генотипами 2 и 3).
Эффективность лечения медикаментозными комплексами (пегасис и копегус в сравнении с IFN-α-2b и рибавирином) составляет 53 и 41% соответственно (M. Fried et al., 2002).
У больных ко-инфекцией ВИЧ/хронического НСV уровень стойкого вирусологического ответа при лечении пегасисом и копегусом в течение года составил 40%.
Пегасис и копегус – лекарственные средства, одобрен-ные FDA для лечения пациентов с ВИЧ/хроническим НСV.
Тактика врача при лечении больных хроническим НСV представлена на рисунке 3.
В практической деятельности следует учитывать, что:
1. Уровень вирусной нагрузки и генотип вируса не влияют на вариант и тяжесть течения хронического НСV.
2. Уровень вирусной нагрузки отчетливо влияет на частоту достижения УВО.
3. Генотип 1b и высокая вирусная нагрузка определяют категорию трудных для лечения больных хроническим НСV, при этом необходимо строго придерживаться максимально эффективных доз PEG-IFN (1,5 мкг/кг) или пегасиса (180 мкг) в сочетании с рибавирином (> 13 мг/кг) в течение 48 недель.
Показания к повторным курсам противовирусной терапии:
• наличие генотипов 2 и 3 HCV;
• частичный ответ при предшествующем курсе лечения;
• стадии фиброза F3, F4.
Противопоказания к повторным курсам противовирусной терапии:
• комплекс неблагоприятных факторов (пожилой возраст, генотип 1, наличие ЦП с гипербилирубинемией, высокая вирусная нагрузка и высокий индекс массы тела);
• употребление алкоголя и наркотиков.
Повторное лечение PEG-IFN-α-2а (пегасисом) и рибавирином (копегусом) в течение 48 недель улучшает результаты терапии неответивших больных (УВО в 18-23% случаев). Увеличение дозы PEG-IFN-α-2а не сопровождается ростом нежелательных явлений терапии.
Стойкость ремиссии оценивается по уровню амино-
трансфераз и результатам качественных тестов на РНК HCV через 6 месяцев после прекращения лечения. Для оценки ремиссии повторная биопсия печени не является необходимой. Больные, достигшие ремиссии, должны оставаться под диспансерным наблюдением, поскольку отдаленные последствия у данной категории пациентов продолжают изучаться.

Другие препараты с противовирусной активностью
Показания для назначения:
• отсутствие ответа на терапию IFN (или комбинированную);
• противопоказания для назначения IFN;
• отказ больного от лечения IFN.
Классификация препаратов:
• индукторы IFN – мультицентровые рандомизированные контролируемые исследования относительно эффективности этих препаратов отсутствуют;
• синтетические соединения: циклоферон, амиксин (низкомолекулярные), полудан (полимер);
• натуральные: метацин, кагоцел (низкомолекулярные), ларифан (полимер-двуспиральная РНК), ридостин, алкалоиды чистотела;
• экстракорпоральные методы (возможен механизм этиотропного действия):
- аутоиммунный компонент заболевания (сорбция
аутоантител, криоглобулинов и др.);
- антиоксидантный эффект;
- сорбция антител к IFN;
- сорбция цитокинов.
Бициклол – оригинальный препарат для лечения хронического НСV с гепатопротекторным и противовирусным действием. Бициклол, ингибируя продукцию TNF-α активированными нейтрофилами, купферовскими клетками и макрофагами, связывая свободные радикалы активного кислорода, блокирует развитие оксидативного стресса, индуцируемого дисфункцией митохондрий гепатоцитов, уменьшает некроз и апоптоз нормальных гепатоцитов.
Больным хроническим НСV препарат назначают перорально по 50 мг (2 таблетки) 3 раза в сутки через 2 часа после приема пищи. Минимальный курс лечения – 6 месяцев, при необходимости через месяц можно повторить.
Протефлазид – комплексное соединение протеинов и флавоноидов в гликозилированной форме, выделенных из диких злаковых Deschampsia caespitosa L., Calamagrostis еріgeios L. В 1 мл препарата содержится 0,3 мг суммы карбоновых кислот в пересчете на яблочную кислоту, 0,32 мг флавоноидов в пересчете на рутин, вспомогательные вещества (этиловый спирт, вода).
Механизм противовирусного действия – угнетение
вирус-специфических ферментов тимидинкиназы и ДНК-полимеразы в вирусинфицированных клетках, что приводит к снижению способности или полному угнетению блокировки репликации вирусных белков и предотвращению размножения вирусов.
Схема применения протефлазида: 1-2-й день – по 5 капель 2 раза в сутки; 3-5-й день – по 10 капель 2 раза в сутки; с 6-го дня в течение 3-6 месяцев – по 15 капель 2 раза в сутки; 7-8-й месяц (в некоторых случаях – до 12 месяцев) – по 10 капель 2 раза в сутки. Циклоферон больным хроническим НСV назначают по 250-500 мг в 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16-й день лечения, затем один раз в 5 дней в течение трех месяцев. Препарат применяют на фоне базисной дезинтоксикационной терапии. Циклоферон имеет низкую токсичность, без косвенного действия, хорошо сочетается с традиционными терапевтическими средствами, характеризуется пролонгированным иммуномодулирующим действием.
Оценка эффективности терапии хронического НСV
1. Первичная ремиссия – нормализация уровня АЛТ в процессе терапии, подтвержденная двумя анализами с интервалом в месяц.
2. Стабильная ремиссия – нормальный уровень АЛТ в течение 6 месяцев после лечения.
3. Нет ремиссии – отсутствие позитивной динамики через 3 месяца лечения.

Трансплантация печени
Трансплантация печени показана больным с угрожающим жизни ЦП, а также при наличии ГЦК.
Больные с ЦП – кандидаты на трансплантацию, если у них развиваются осложнения цирроза:
• рецидивирующий или рефрактерный к терапии асцит;
• ЦП стадии С по критериям классификации Чайлд-Пью;
• неконтролируемые желудочно-кишечные кровотечения после терапевтических и эндоскопических вмешательств (трансюгулярного внутрипеченочного портокавального шунтирования);
• энцефалопатия тяжелой степени (спонтанная или после шунтирования);
• бактериальный перитонит.
Ожидаемая продолжительность жизни без трансплантации – 1-2 года.
При наличии у пациента ГЦК при ЦП трансплантация показана, если у него имеется менее трех опухолевидных узлов размером 3 см или отсутствует внепеченочное распространение, исключая воротную вену.
После трансплантации печени всегда происходит реинфекция HCV. Через 3 года у 50% больных трансплантат находится в удовлетворительном состоянии или незначительно поражен, у 45% – хронический НСV и только у 5% – тяжелое поражение печени. Частота вызванного HCV цирроза трансплантата через 5 лет – около 10%.
Показатели 5- и 10-летней выживаемости больных в Европе – около 70 и 60% соответственно.

Тактика ведения больных НСV
Как первичным больным, так и тем, которые получали специфическое лечение, рекомендуется:
1. Контроль картины крови, в том числе количества тромбоцитов, один раз в 6 месяцев (при приеме рибавирина – еженедельно анализ крови в течение 4 недель).
2. Определение активности печеночных ферментов
один раз в 6 месяцев.
3. Биопсия печени (для оценки тенденции прогресса фиброза и цирроза): при отсутствии лечения после первой биопсии следующая проводится через 4-5 лет.
4. При подозрении на ЦП или доказанном ЦП – скрининг на ГЦК (УЗИ и определение α-фетопротеина).
5. Перед началом лечения – биопсия печени и выявление генотипа хронического НСV.
6. Исследование функции щитовидной железы (каждые 3-6 месяцев в течение терапии и через 6 месяцев).
7. Тщательное обследование сердечно-сосудистой системы (в преклонном возрасте и при наличии факторов риска).
8. Негативный результат тестирования на беременность женщин фертильного возраста. На фоне комбинированной терапии и в последующие 6 месяцев после ее прекращения мужчины и женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.
9. Оценка психоэмоционального статуса пациентов на наличие признаков депрессии.

Профилактика инфицирования HCV
Профилактические мероприятия, направленные на снижение инфицирования HCV, имеют решающее значение, поскольку отсутствует HCV-вакцина.
Главные профилактические мероприятия:
• доноры – скрининговое обследование, улучшение качества тестирования крови и ее компонентов;
• наркоманы – использование шприцов разового или индивидуального пользования;
• надежная контрацепция (использование презервативов) – предотвращение инфицирования HCV половым путем (гомосексуалисты, проститутки), риск заражения HCV пропорционален количеству половых партнеров;
• инфицированность HCV не является противопоказанием для беременности, вертикальная трансмиссия HCV – в 6% случаев; способ родоразрешения (кесарево сечение или обычные роды) не влияет на частоту трансмиссии HCV от матери к ребенку;
• скрининговые исследования на HCV:
- медперсонала (лиц, контактирующих с кровью, осуществляющих оперативные вмешательства, инъекции);
- лиц, которые ранее находились на стационарном лечении (особенно если им проводили переливание крови или ее препаратов);
- лиц с татуировками – фактор риска инфицирования HCV.

Литература
1. Белобородова Э.И., Абдрашитов Р.Ф., Белобородова Е.В. Диагностическая ценность определения сывороточных маркеров фиброза печени при хроническом вирусном гепатите // Клиническая медицина. – 2007. – Т. 85, № 9. – С. 61-64.
2. Возіанова Ж.І., Корчинський Н.Ч. Застосування препарату зеффікс у лікуванні хворих на хронічний вірусний гепатит В // Сучасні інфекції. – 2002. – № 1. – С. 38-41.
3. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. Рук-во для врачей / Под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. – М.: Миклош, 2007. – 602 с.
4. Горбаков В., Каршиева А., Абдулаева Х. и соавт. Хронический гепатит В // Врач. – 2004. – № 2. – С. 8-12.
5. Дегтярева И.И. Клиническая гастроэнтерология. – М.: Международное информационное агентство, 2004. – 616 с.
6. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. – М.: Литера, 2007. – 160 с.
7. Лопаткина Т.Н. Новое в лечении хронических вирусных гепатитов // Лечащий врач. – 2007. – № 1. – С. 61-64.
8. Подымова С.Д. Болезни печени. Рук-во для врачей. – 4-е изд. – М.: Медицина, 2005. – 768 с.
9. Рациональная диагностика и фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / Под ред. О.Я. Бабака, Н.В. Харченко // Справочник «Vademecum Доктор Гастроэнтеролог». – К.: ООО «ОИРА «Здоров'я України», 2005. – 320 с.
10. Скрипник І.М. Гепатопротекторні засоби в сучасній гематології // Consilium Medicum Ukraina. – 2007. – Т. 1, № 5. – С. 11-15.
11. Скрипник І.М., Мельник Т.В., Потяженко М.М. Клінічна гепатологія. – Полтава: Дивосвіт, 2007. – 425 с.
12. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2002. – Т. 12, № 2. – С. 6-15.
13. Харченко Н.В. Сучасні гепатопротектори в лікуванні хворих із хронічними ураженнями печінки // Ліки України. – 2004. –
№ 3. – С. 14-18.
14. Швец Н.И., Скрыпник И.Н., Бенца Т.М. Фармакотерапия заболеваний пищеварительной системы в практике терапевта. – К., 2007. – 645 с.
15. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Практическое рук-во. Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М: Гэотар Медицина, 2002. – 864 с.
16. Kuntz L., Kuntz H.D. Hepatology. Principles and practice. – Berlin: Springer-Verlad, 2002. – P. 56-59.
17. Lok A.S. Chronic hepatitis B // New Engl J Med. – 2002. –
Vol. 346. – P. 1682-1683.