Article types:
Anesthesiology
Зниження інтенсивності післяопераційного болю шляхом превентивної аналгезії нестероїдними протизапальними препаратами: новий підхід до старої проблеми
Розумний – наслідок передбачає,
Почавши щось, кінець охопить зором…
Почавши щось, кінець охопить зором…
Джалаледдін Румі (1207–1273)
Боротьба з післяопераційним болем до сьогодні є значною проблемою медицини [7]. Сучасна фармакологія дозволяє опанувати больову реакцію, але 100% ефективності й відсутності небажаних реакцій досягнути поки що не вдається. Неадекватна аналгезія у ранній післяопераційний період відмічається у 30–50% хворих [3]. В США 33–75% пацієнтів мають скарги на біль середнього й сильного ступеня, незважаючи на знеболювання [6, 18, 19]. Хірургічна травма ініціює нейрогуморальні процеси — джерело висхідного больового потоку. Периферичний механізм післяопераційного болю зумовлено медіаторами-алогенами, що звільняються в травмованих тканинах: простагландинами (ПГ), лейкотрієнами, кінінами, збуджуючими амінокислотами. Вони започатковують больовий імпульс з подальшим його поширенням через відповідні відділи спинного та головного мозку. Як наслідок виникають стресові реакції серцево-судинної, ендокринної, дихальної та інших систем [14]. Традиційні методи післяопераційного знеболювання опіоїдами, навіть у високих дозах, не блокують стресорну реакцію й пов’язані з нею порушення гомеостазу, відповідно зі збільшенням дози — наростають й відомі побічні ефекти [22].
На сьогоднішній день для лікування післяопераційного болю найчастіше використовують близько 20 нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) із загальними терапевтичними й побічними ефектами — похідних саліцилової, індолової, гетероарилоцтової, пропіонової та еноліокової кислот [10]. На жаль, «хімічна» класифікація малокорисна для прогнозування клінічної ефективності та токсичності (особливо гастроінтестинальної). «Неаспіринові» НПЗП ефективніші та безпечніші, ніж ацетилсаліцилова кислота в еквівалентній дозі, але вони також мають побічні ефекти, тому особлива увага приділяється пошуку безпечних шляхів лікування. Всі НПЗП, будучи слабкими органічними кислотами, добре абсорбуються у шлунково-кишковому тракті (ШКТ), суттєво зв’язуються з протеїнами плазми та мають приблизно однаковий об’єм розподілення. Гіпоальбумінемія або призначення декількох НПЗП в еквіпотенційних дозах призводять до збільшення сироваткової концентрації «вільного» препарату і зумовлюють зростання токсичності. Умовно НПЗП поділяють на короткоживучі (менше 6 годин) та триваложивучі (понад 6 годин). Чіткого зв’язку між періодом напівжиття й ефективністю не спостерігається, тому що короткоживучі НПЗП тривало та у високій концентрації зберігаються в зоні запалення. Дворазове введення НПЗП часто дорівнює за ефективністю багатократним призначенням.
Основний механізм, що визначає як ефективність, так і токсичність НПЗП, — пригнічення активності циклооксигенази (ЦОГ), що регулює біотрансформацію арахідонової кислоти в ПГ, простациклін і тромбоксан [1]. Прямого зв’язку між ступенем інгібіції ПГ та протизапальною й анальгетичною активністю НПЗП не існує. НПЗП впливають на ізоформи ЦОГ. ЦОГ-1 — «конституційний» фермент, присутній у більшості тканин, що регулює фізіологічні ефекти ПГ. ЦОГ-2 з’являється та її концентрація збільшується на фоні розвитку запалення 1. Пригнічення ЦОГ-2 — один із важливих протизапальних і анальгетичних ефектів НПЗП, а блокада ЦОГ-1 призводить до розвитку ускладнень. Натепер доведено існування ЦОГ-3 — деривату ЦОГ-1. На цей факт потрібно звернути увагу, тому що неселективні блокатори ЦОГ, інгібуючи ЦОГ-1, відповідно пригнічують і ЦОГ-3. Ця ізоформа існує в клітинах кори головного мозку і при її інгібуванні зменшується рівень ПГ Е2, що є підвалиною центрального механізму жарознижуючої й анальгетичної дії [1, 5, 10, 24]. Анальгетичний ефект НПЗП проявляється при менших концентраціях, ніж ті, що необхідні для реалізації протизапальної дії. Головний знеболюючий механізм НПЗП — інгібіція синтезу ПГ, що викликають гіпералгезію шляхом підвищення чутливості ноцицепторів до хімічних і механічних стимулів [20]. Крім обмеження надходження ноцицептивної імпульсації із зони травми до центральної нервової системи, гальмується синтез медіаторів запалення і активується антиноцицептивна система [1].
Анальгетична й протизапальна активність НПЗП додатково реалізується за рахунок пригнічення функції нейтрофілів і взаємодії лейкоцитів з ендотелієм судин, інгібіції активації фактора транскрипції NF-kВ (регулює синтез прозапальних медіаторів), центральних антиноцицептивних й опіоїдоподібних ефектів [15]. НПЗП попереджують звільнення протеолітичних ферментів, гальмують синтез урокінази, ІЛ-1b, ІЛ-6, матричної металопротеїнази, колагенази та каспази-3, тим самим регулюючи апоптоз клітин в зоні запалення [16, 17, 21] і гальмуючи проліферацію пухлинних клітин. У рацемічних неселективних НПЗП різниця в ефектах (протизапальний, анальгетичний, токсичний) залежить від співвідношення ліво- й правообертаючих енантіомерів. Останніми роками переглянуто думку, що ЦОГ-1 — «позитивний», а ЦОГ-2 — «негативний» ферменти. У розвитку болю й запалення бере безпосередню участь і ЦОГ-1 [15]. Неселективні НПЗП можуть перевершувати блокатори ЦОГ-2 за ефективністю та бути порівняними за безпечністю [1], наприклад S-енантіомер кетопрофену — дексалгін [2].
Гастропатія — найбільш поширене ускладнення терапії НПЗП. Майже у 100% випадків лікування НПЗП призводить до гострого гастриту через тиждень від початку терапії, а частота виразкового ураження слизової оболонки ШКТ коливається від 15 до 30%. Негативно впливають НПЗП на функцію нирок і серцево-судинну систему, особливо при відповідних хронічних захворюваннях.
Схеми післяопераційного знеболювання в Україні залишаються емпіричними. Їх вибір залежить від традицій лікувальної установи без урахування виду хірургічного втручання, механізму виникнення болю та стану пацієнта [8]. Значний інтерес має концепція превентивної аналгезії [9] для попередження центрального сенситизуючого ефекту хірургічної травми за рахунок обмеження ноцицепції через аферентні й больопровідні шляхи. Один із способів реалізації — використання НПЗП, що впливають на периферичний компонент болю [11].
Мета роботи — оцінити ефективність НПЗП як засобу превентивної аналгезії при абдомінальних лапароскопічних операціях. В якості НПЗП використовували дексалгін (декскетопрофен), Berlin-Chemie (Menarini). Вибір цього НПЗП зумовлений його численними позитивними ефектами. Препарат має знеболюючу, протизапальну та жарознижуючу дії внаслідок гальмуючого впливу на обидві форми ЦОГ. Він блокує утворення периферичних медіаторів болю — ПГ та брадикініну при ушкодженні тканин. ПГ сенсибілізує периферичні рецептори і таким чином готує їх до дії брадикініну, що збуджує рецептори з подальшою передачею ноцицептивних імпульсів до аферентних волокон. Тому дуже важливим є фармакологічне гальмування синтезу вказаних периферичних медіаторів болю для запобігання активації відповідних рецепторів, тобто створення блокади ноцицепції безпосередньо у локусі травми [2, 12, 13]. Крім цього, дексалгін завдяки високій ліпофільності легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр. На рівні задніх стовпів спинного мозку препарат викликає деполяризацію нейронів та блокує NMDA-рецептори за рахунок гальмування утворення кинуренової кислоти. Дексалгін пригнічує синтез ПГ у структурах спинного мозку. Попередник дексалгіну кетопрофен — один із найпотужніших анальгетиків — є рацемічною сумішшю двох стереоізомерів, але тільки S-(декс)кетопрофен має знеболюючий ефект, L(-)енантіомер — лише збільшує токсичність і метаболічне навантаження. Дексалгін взаємодіє з ЦОГ у 5 разів активніше, ніж рацемічний кетопрофен, та у 100 разів потужніше за L(-)енантіомер.
Дексалгіну властивий швидкий початок анальгетичної дії після внутрішньовенного (в/в) або внутрішньом’язового (в/м) введення з досягненням піку ефекту протягом 15–45 хвилин. Тривалість знеболюючої дії стандартної дози (50 мг) — 8 годин. Максимальна добова доза — 150 мг. За співвідношенням ефективність/гастроентеротоксичність дексалгін набагато кращий, ніж кеторолак або кетопрофен. Спільне застосування дексалгіну та профілактичних доз низькомолекулярного гепарину не впливає на параметри коагуляції. Таким чином, дексалгін розроблено у вигляді ін’єкційної та таблетованої форм спеціально для знеболювання в хірургічній та терапевтичній практиці. Препарат володіє високою анальгетичною активністю, не має суттєвих побічних ефектів, у зв’язку з чим його можна вважати засобом вибору у разі необхідності терапії різних варіантів больового синдрому.
У Київський обласній клінічній лікарні обстежено 60 пацієнток I–II ASA (жінки; середній вік — 54,1±4,2 року; середня маса тіла — 74,1±3,7 кг; індекс маси тіла — 25,8 кг/м2), яким було виконано лапароскопічні холецистектомії. Тривалість оперативного втручання — 35–55 хв. Хворих рандомізовано на дві групи, кожну з яких, в свою чергу, поділено на дві підгрупи. У групі ТА проводили тотальну анестезію, в групі СА — спінальну анестезію. Групу ТА розподілено на дві підгрупи: ТАД — основна, превентивно застосовували дексалгін; і ТАП — контрольна, використовували плацебо. Група СА також мала дві підгрупи: САД — основна, превентивно застосовували дексалгін; САП — контрольна, використовували плацебо. Кожна підгрупа складалася з 15 пацієнток, які були тотожні за віком та індексом маси тіла. В основних підгрупах хворі отримували 50 мг дексалгіну в/в за 45 хв до операції та в післяопераційний період по 50 мг кожні 8 годин. У контрольних групах пацієнти отримували плацебо (0,9% розчин NaCl) в такому самому об’ємі, що і дексалгін, з тотожним алгоритмом, а в післяопераційний період — по 50 мг дексалгіну кожні 8 годин. Термін знеболювання вказаним вище НПЗП тривав до 2–3 діб після операції.
Протокол профілактичної медикації в усіх групах був однаковий: в/м цефтріаксон по 1 г за 45 хв до операції; в/м нефопам по 20 мг за 45 хв до операції; в/в осетрон по 8 мг за 15 хв до операції; інтраопераційна інфузія проводилася 0,9% розчином NaCl в об’ємі 1,6–2 л.
У групі ТА індукцію здійснювали шляхом послідовного введення 0,06 мг/кг аркурону, 4 мкг/кг фентанілу у поєднанні з 0,3 мг/кг кетаміну, 5 мг/кг тіопентал-натрію. Штучну вентиляцію легенів проводили в режимі помірної гіпервентиляції газовою сумішшю закису азоту та кисню у співвідношенні N2O:O2=3:1. Підтримували тотальну анестезію шляхом інфузії 4,5 мкг/кг на годину фентанілу у поєднанні з 0,2 мг/кг на годину кетаміну.
У групі СА для інтраопераційного знеболення застосовували спінальну анестезію гіпербаричним бупівакаїном в дозі 15 мг у поєднанні з 0,12 мг бупренорфіну. Пункцію спинномозкового каналу здійснювали голкою G22 або G25 на рівні L1-L5 в положенні «на боці». Пацієнтів групи СА оперували зі збереженою притомністю. Високий блок викликав відповідну гіпотензію, тому для стабілізації гемодинаміки використовували адреналін, що вводився дозатором в режимі «за потреби» в орієнтовній дозі 0,08–0,18 мг на годину.
Клінічний стан хворих оцінювали за результатами неінвазивного моніторингу (артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, кардіограма, пульсоксиметрія) за допомогою мультифункціонального пристрою «Viridia T3» (Hewlett Packard, Німеччина). Моніторували рівень глюкози в крові. Реєстрація результатів дослідження відбувалася в декілька етапів: 1-й — до операції, 2-й — після розрізу шкіри, 3-й — на основному етапі операції, 4-й — через годину після холецистектомії; 5-й — через 4 години після втручання, 6-й — через добу після операції.
Вираженість післяопераційного болю оцінювали
за 10-сантиметровою візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) болю через 1; 4; 10; 24 та 48 годин після операції. Дистанції на ВАШ між відмітками від 0 до 10 см округлювали: 0 — немає болю; 1 — відсутність болю у спокої, слабкий біль при кашлі та рухах, не обмежуючий активності хворого; 2–3 — слабкий біль у спокої, помірний біль при кашлі та рухах, обмежуючий активність пацієнта; 4–5 — помірний біль у спокої, сильний біль при кашлі та рухах, обмежуючий активність хворого та можливість ефективного відкашлювання; 6–7 — сильний біль у спокої, при кашлі та рухах, суттєво обмежуючий активність пацієнта та можливість ефективного відкашлювання; 8–9 — сильний нестерпний біль у спокої, при кашлі та рухах, значно обмежуючий активність хворого, що виключає можливість ефективного відкашлювання; 10 — нестерпний, нездоланний біль [4, 23]. Відмічали частоту післяопераційної нудоти й блювоти, термін першого самостійного підйому з ліжка та початок ентерального харчування.
Параметри гемодинаміки та рівня глюкози в крові у пацієнток групи ТА наведено в таблиці 1. В обох підгрупах групи ТА, де хворим проводили загальне знеболювання, спостерігали підвищення частоти серцевих скорочень (ЧСС) на етапі розрізу шкіри порівняно з вихідним значенням. Надалі коливання ЧСС змінювалися недостовірно незначно. Середній артеріальний тиск (САТ) знижувався достовірно на 2-му та 6-му етапах у підгрупі ТАД, на інших етапах зниження було недостовірним. Зазначені вище гемодинамічні зміни є характерними для анестезії тіопентал-натрієм і зумовлені притаманними йому властивостями знижувати скоротливу здатність міокарда, викликати периферичну вазодилатацію та зменшувати переднавантаження лівого шлуночка серця. Прискорення ЧСС може бути зумовлено барорефлекторним механізмом у відповідь на зниження САТ.
 |
На відміну від підгрупи ТАД, в підгрупі, де замість дексалгіну використовували плацебо, спостерігалося недостовірне підвищення САТ. Динаміка вмісту глюкози в крові коливалася недостовірно. Рівень глюкози незначно знижувався під час основного етапу операції і мав тенденцію до підвищення в найближчий післяопераційний період — на 4-му й 5-му етапах. Більш позитивними показники були в підгрупі, де застосовувався дексалгін. Ці факти можна трактувати як наслідки недостатньої блокади аферентної ноцицептивної імпульсації в контрольній підгрупі, де замість НПЗП використовували плацебо.
Динаміка ступеня післяопераційного больового синдрому у пацієнток групи ТА за ВАШ болю відображено у таблиці 2. Відповідно до наведених даних у підгрупах, де було застосовано тотальну анестезію, післяопераційний біль наростав, пік його припадав на 4–10-ту години після оперативного втручання з подальшим згасанням. Коливання ступеня ВАШ були недостовірні. Опіоїди для купування болю не застосовували. Це пояснюється малотравматичністю лапароскопічної холецистектомії. Більш позитивний післяопераційний больовий профіль спостерігався в підгрупі ТАД, де було проведено превентивну аналгезію дексалгіном.
 |
Термін першого самостійного підйому з ліжка був приблизно однаковий в обох підгрупах групи ТА. В середньому, хворі починали активно рухатися через 24 години після переводу з операційної. В основній групі ТАД післяопераційну нудоту й блювоту відмічено у 6 пацієнток, в контрольній групі ТАП — у 10 хворих. Ймовірно, це пов’язано із застосуванням закису азоту й рефлюксом жовчі до шлунка. Ентеральне харчування починалося з 2-ї доби.
Параметри гемодинаміки та рівня глюкози в крові у пацієнток групи СА наведено у таблиці 3. В обох підгрупах групи СА, де хворим проводили спінальну анестезію, очікували відповідні високому блоку (рівень Th1-Th4) гіпотензію та брадикардію. Гіпотензія була зумовлена блокадою симпатичної нервової системи гіпербаричним місцевим анестетиком, а брадикардія — блоком, що створено бупівакаїном, акселератора серця або нерва І.П. Павлова (рівень Th1-Th5). Для попередження цих наслідків високої спінальної анестезії профілактично, після інтратекальної інтервенції, розпочинали інфузію адреналіну дозатором в орієнтовній дозі 0,08–0,18 мг на годину в режимі «за потреби» — змінюючи швидкість введення симпатоміметика залежно від АТ й ЧСС. Інтраопераційна ЧСС у підгрупах САД та САП недостовірно коливалася в межах норморитмії, а в найближчий післяопераційний період (5-й і 6-й етапи дослідження) ЧСС була меншою в підгрупі дексалгіну. САТ достовірно знижувався на всіх етапах операції в обох групах, коливання його було в межах фізіологічної норми, а в післяопераційний період САТ був недостовірно вищим у групі плацебо.
 |
Динаміка рівня глюкози в крові коливалася недостовірно. Рівень глюкози незначно знижувався на основному етапі операції і мав тенденцію до підвищення в найближчий післяопераційний період — на 4-му й 5-му етапах. Більш позитивні показники спостерігалися в підгрупі дексалгіну. Ці факти можна трактувати як наслідки кращої блокади аферентної ноцицептивної імпульсації в основній підгрупі, де використовували НПЗП.
Динаміка ступеня післяопераційного больового синдрому пацієнток групи СА за ВАШ болю відображено у таблиці 4. У підгрупах, де було застосовано спінальну анестезію, післяопераційний біль наростав, незначний пік його припадав на 24-ту годину після оперативного втручання з подальшим вщуханням. Опіоїди для купування болю не застосовували. Це пояснюється малотравматичністю лапароскопічної холецистектомії та антиноцицептивною якістю спінальної анестезії із застосуванням опіоїду — бупренорфіну. Більш позитивний постопераційний больовий профіль спостерігався в підгрупі САД, де було проведено превентивну аналгезію дексалгіном.
Термін першого самостійного підйому з ліжка був приблизно однаковий в обох підгрупах групи СА і визначався тривалістю моторного блоку, створеного спінальною анестезією. У середньому хворі починали активно рухатися через 2–3 години після переводу з операційної. В основній групі САД післяопераційну нудоту й блювоту відмічено у 4 пацієнток, в контрольній групі САП — у 5 хворих. Ентеральне харчування починалося з першої доби. Порівняно з групою ТА швидкість реабілітації у групі СА була значно кращою.
При порівнянні групи СА та групи ТА відмічається кращий знеболюючий ефект спінальної анестезії. При використанні дексалгіну в усіх групах не відмічалося суттєвих змін показників загального й біохімічного аналізів крові, що є позитивною характеристикою профілю «ефективність–безпечність».
Таким чином, аналіз результатів дослідження показав, що фармакологічний вплив на процеси больової імпульсації, модуляції ноцицепції за допомогою специфічних агентів — парентеральної форми дексалгіну, дозволяє зменшити рівень больового потоку на всьому шляху його слідування — від периферичних ноцицепторів до центральних структур мозку, що забезпечує ефективне попередження та лікування післяопераційного болю.
Висновки
1. Додавання до премедикації НПЗП дексалгіну в дозі 50 мг в/в зменшувало прояви інтраопераційної стрес-реакції.
2. Превентивна аналгезія НПЗП дексалгіном покращувала післяопераційний знеболюючий профіль.
3. Спінальна анестезія у поєднанні з пред- і післяопераційним введенням НПЗП дексалгіну ефективніше попереджувала больовий синдром після лапароскопічної холецистектомії, ніж загальне знеболювання.
4. При використанні дексалгіну не відмічалося суттєвих змін показників загального й біохімічного аналізів крові, що є позитивною характеристикою профілю «ефективність–безпечність»; не спостерігалася інтраопераційна гіперглікемія, що свідчило про ефективність знеболювання.
5. Покращення якості аналгезії зумовлювало зменшення інтраопераційної стрес-реакції та епізодів післяопераційної нудоти й блювоти, дозволяло проводити ранню активізацію пацієнтів і, відповідно, сприяло скороченню періоду реабілітації.
1 ЦОГ-2 відіграє роль «структурного» ферменту в мозку, нирках, кістках та, ймовірно, репродуктивній системі жінок. Її експресія, на відміну від ЦОГ-1, пригнічується при застосуванні глюкокортикоїдів.
Список літератури знаходиться в редакції.
1 ЦОГ-2 відіграє роль «структурного» ферменту в мозку, нирках, кістках та, ймовірно, репродуктивній системі жінок. Її експресія, на відміну від ЦОГ-1, пригнічується при застосуванні глюкокортикоїдів.
/thumbs/widget_ONS2010_5-6_7694cf3229f7d4a98b73c8c1dc731ba3.jpg)
/thumbs/widget_ONS2010_4_2eea89efe6f463ff6d5fb9a19f715925.jpg)
/thumbs/widget_ONS2010_3_31abbc2d222645c11dd9ce78f44113a3.jpg)
/thumbs/widget_ONS2010_2_ff70db202279fa75fd9b23c90b397bc3.jpg)
/thumbs/widget_ONS2010_1_c77aa320abb32ed07ffb7749a8310141.jpg)
