Клинические практические рекомендации по лечению кандидамикоза. Дополнения Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) за 2009 год

Рекомендации по лечению пациентов с инвазивным кандидамикозом и кандидамикозом слизистой оболочки подготовлены экспертной группой Американского общества инфекционных заболеваний. Эти дополненные рекомендации выходят вместо предыдущих рекомендаций, опубликованных 15 января 2004 года в Clinical Infectious Diseases (Клинические инфекционные заболевания), и предназначены для использования в медицинских учреждениях, занимающихся лечением больных клиническими инфекционными заболеваниями и лиц, входящих в группу риска. После 2004 года стали доступны несколько новых противогрибковых препаратов, а также были опубликованы несколько новых исследований, касающихся лечения кандидемии и других форм инвазивного кандидамикоза и грибковых заболеваний слизистой оболочки, включая кандидамикоз ротоглотки (отофарингеальный) и желудка. В настоящий момент ожидаются также данные по профилактике инвазивного кандидамикоза у новорожденных и взрослых с высоким риском заболеваемости, а также об эмпирическом подходе к лечению потенциального кандидамикоза у взрослых. Эта новая информация входит в состав настоящего документа.

Аналитическое резюме

Со дня предыдущей публикации в январе 2004 года появились существенные изменения в лечении кандидамикоза. Большинство этих изменений относятся к соответствующему использованию эхинокандина и расширенного спектра азолов при лечении кандидемии, других форм инвазивного кандидамикоза и кандидамикоза слизистой оболочки. Для некоторых ограниченных форм инвазивного кандидамикоза (например, хронический диссеминированный кандидамикоз, кандидозный остеомиелит, заболевания центральной нервной системы — ЦНС), по сравнению с рекомендациями 2004 года, здесь представлены лишь ограниченные данные по лечению, содержащие эпизодические примеры, клинические случаи или небольшие серии наблюдений, которые могут рассматриваться как доказательства в пользу новых подходов к терапии. Каждый раздел рекомендаций начинается с описания специфического клинического вопроса, затем перечисляются пронумерованные рекомендации, затем приводится краткое изложение наиболее значимых данных, свидетельствующих о правильности рекомендаций. Наиболее значимые изменения и/или дополнения к существующим рекомендациям описаны ниже в аналитическом резюме. Остальные темы подробно обсуждены в основной части рекомендаций.

Кандидемия у пациентов без нейтропении

• Для большинства взрослых пациентов (A-I) в качестве начальной терапии рекомендуется флуконазол (ударная доза 800 мг [12 мг/кг], затем 400 мг [6 мг/кг] ежедневно) или эхинокандин (каспофунгин — ударная доза 70 мг, затем 50 мг ежедневно; микафунгин — 100 мг ежедневно; анидулафунгин — ударная доза 200 мг, затем 100 мг ежедневно). Экспертная группа высказывает предпочтение в пользу эхинокандина для пациентов с умеренно тяжелыми и тяжелыми формами заболеваний или для пациентов, которые недавно получали лечение азолами (A-III). Флуконазол рекомендуется пациентам с заболеваниями средней тяжести, а также тем, кто недавно не получал лечение азолами (A-III). Тот же самый терапевтический подход рекомендуется и при лечении детей, с учетом вариации схем дозирования.
• Переход с эхинокандина на флуконазол рекомендуется пациентам с клинически стабильными (A-II) изолятами, которые могут быть чувствительными к флуконазолу (например, Candida albicans).
• При инфекциях, вызываемых Candida glabrata, предпочтение следует отдавать эхинокандину (B-III). При терапии не рекомендуется переход от флуконазола к вориконазолу без подтверждения чувствительности изолятов (B-III). При лечении пациентов, которым был назначен флуконазол или вориконазол, с клиническим улучшением и с полученными впоследствии отрицательными результатами посевов культур, целесообразным является продолжение использования азола (B-III).
• При инфекциях, вызываемых Candida parapsilosis, рекомендуется лечение флуконазолом (B-III). При лечении пациентов, которым был назначен эхинокандин, с клиническим улучшением и полученными впоследствии отрицательными результатами посевов культур целесообразным является продолжение использования эхинокандина (B-III).
• Дезоксихолат амфотерицина В (ДАмВ), назначаемый в дозе 0,5–1,0 мг/кг ежедневно, или липидная лекарственная форма АмВ (ЛФАмВ), назначаемая в дозе 3–5 мг/кг ежедневно, являются альтернативами в случае непереносимости или ограниченной полезности других фунгицидов (A-I). Переход от ДАмВ или ЛФАмВ к флуконазолу рекомендуется для пациентов с изолятами, чувствительными к флуконазолу (например, C. albicans), и у которых наблюдается клиническое улучшение (A-I).
• Вориконазол, назначаемый в дозировке 400 мг (6 мг/кг) дважды в день по две дозы и затем 200 мг (3 мг/кг) дважды в день в дальнейшем, эффективен при кандидемии (A-I), но он имеет лишь незначительные преимущества по сравнению с флуконазолом и рекомендуется в качестве пероральной терапии со ступенчатым уменьшением дозы в отдельных случаях кандидамикоза, обусловленного C. krusei или чувствительной к вориконазолу C. glabrata (B-III).
• Рекомендованная продолжительность терапии при кандидемии без видимых метастатических осложнений — 2 недели после документально подтвержденного очищения от Candida кровяного русла и исчезновения симптомов, свойственных кандидемии (A-III).
• Для пациентов с кандидемией без нейтропении категорически рекомендуется удаление внутривенного катетера (A-II).

Кандидемия у пациентов с нейтропенией

• Для большинства пациентов рекомендуется эхинокандин (каспофунгин — ударная доза 70 мг, затем 50 мг ежедневно; микафунгин — 100 мг ежедневно [A-II]; анидулафунгин — ударная доза 200 мг, затем 100 мг ежедневно [A-III]) или ЛФАмВ (3–5 мг/кг ежедневно [A-II]).
• Для пациентов со средней тяжестью заболеваний и которые недавно не получали лечение азолами, приемлемой альтернативой (B-III) является флуконазол (ударная доза 800 мг [12 мг/кг], затем 400 мг [6 мг/кг] ежедневно). Вориконазол может быть применен в отдельных ситуациях при присоединении плесневой инфекции (B-III).
• При инфекциях, вызванных C. glabrata, предпочтение следует отдавать эхинокандину (B-III). ЛФАмВ является эффективной, но менее привлекательной альтернативой (B-III). При лечении пациентов, которым был назначен вориконазол или флуконазол, с клиническим улучшением и с полученными впоследствии отрицательными результатами посевов культур целесообразным является продолжение использования азола (B-III).
• При инфекциях, вызываемых C. рarapsilosis, в качестве начальной терапии рекомендуется флуконазол или ЛФАмВ (B-III). При лечении пациентов, которым был назначен эхинокандин, с клиническим улучшением и с полученными впоследствии отрицательными результатами посевов культур целесообразным является продолжение использования эхинокандина до окончания терапии. При инфекциях, вызываемых C.krusei, рекомендуется применение эхинокандина, ЛФАмВ или вориконазола (B-III).
• Рекомендованная продолжительность терапии при кандидемии при отсутствии персистирующей фунгемии или метастатических осложнений — 2 недели после документально подтвержденного очищения от Candida кровяного русла, исчезновения симптомов, свойственных кандидемии, и исчезновения нейтропении (A-III).
• Необходимо обязательное удаление внутривенного катетера (В-II).

Эмпирический подход к лечению при потенциальном инвазивном кандидамикозе у пациентов без нейтропении

• Эмпирическая терапия при потенциальном кандидамикозе у пациентов без нейтропении подобна терапии для установленного кандидамикоза. В качестве начальной терапии рекомендуется флуконазол (ударная доза 800 мг [12 мг/кг], затем 400 мг [6 мг/кг] ежедневно), каспофунгин (ударная доза 70 мг, затем 50 мг ежедневно), анидулафунгин (ударная доза 200 мг, затем 100 мг ежедневно) или микафунгин (100 мг ежедневно) (B-III). Эхинокандин предпочтительней для пациентов, которые недавно получали лечение азолами, с тяжелыми или умеренно тяжелыми формами заболевания или для тех, кто входит в группу риска непосредственной угрозы заболевания, вызываемого C. glabrata или C. krusei (B-III).
• ДАмВ (0,5–1,0 мг/кг ежедневно) или ЛФАмВ (3–5 мг/кг ежедневно) являются альтернативами в случае непереносимости других фунгицидов или их ограниченной пользы (B-III).
• Эмпирическая антигрибковая терапия должна назначаться пациентам, находящимся в критическом состоянии, с факторами риска заболевания инвазивным кандидамикозом, при отсутствии каких-либо других причин воспаления, она должна основываться на клиническом исследовании факторов риска, серологических маркерах при инвазивном кандидамикозе и/или данных о посевах с нестерильных участков (B-III).

Эмпирический подход при потенциальном инвазивном кандидамикозе у пациентов с нейтропенией

• Рекомендуется ЛФАмВ (3–5 мг/кг ежедневно), каспофунгин (ударная доза 70 мг, затем 50 мг ежедневно) (A-I) или вориконазол (6 мг/кг вводят внутривенно два раза в день по 2 дозы, затем 3 мг/кг дважды в день) (B-I).
• Альтернативными препаратами являются флуконазол (ударная доза 800 мг [12 мг/кг], затем 400 мг [6 мг/кг] ежедневно) и итраконазол (200 мг [3мг/кг] два раза в день ежедневно) (B-I).
• ДАмВ является эффективной альтернативой, однако в случае его применения возрастает риск интоксикации по сравнению с использованием ЛФАмВ (A-I).
• Азолы не должны применяться для эмпирической терапии у пациентов, которые получали азолы для профилактики (B-II).

Лечение кандидамикоза у новорожденных

• Д-АмВ (1 мг/кг ежедневно) рекомендуется для лечения новорожденных с диссеминированным кандидамикозом (A-II). Если исключается поражение мочевых путей, то возможно применение ЛФАмВ (3–5 мг/кг ежедневно) (B-II). Приемлемой альтернативой является флуконазол (12 мг/кг ежедневно) (B-II). Рекомендуемая длительность терапии — 3 недели (B-II).
• Люмбарная пункция и проведение тщательного ретинального исследования офтальмологом рекомендуются у новорожденных с положительными результатами посевов стерильной жидкости организма и/или мочи на грибы вида Candida (B-III). В случае если результаты посевов стерильной жидкости организма устойчиво положительны, необходимо произвести диагностическую визуализацию мочеполового тракта, печени и селезенки (B-III).
• Использовать эхинокандины необходимо с осторожностью и ограничиваться ситуациями, когда исключается использование флуконазола или ДАмВ из-за невосприимчивости или токсичности (B-III).
• Категорически рекомендуется удаление внутрисосудистого катетера (A-II).
• В детских учреждениях (яслях) с высокой степенью возможности заражения кандидамикозом может применяться профилактика флуконазолом для новорожденных, чья масса тела при рождении была менее 1000 грамм (A-I). Необходимо проведение исследований для определения восприимчивости к антигрибковым препаратам, токсичности, связанной с препаратами, и наблюдения за состоянием и развитием нервной системы ребенка (A-III).

Антигрибковая профилактика при риске кандидамикоза у реципиентов трансплантации цельных органов, пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, пациентов с нейтропенией, принимающих химиотерапию, реципиентов трансплантации стволовых клеток

• Для реципиентов трансплантации цельных органов (реципиентов трансплантации печени (A-I), поджелудочной железы (B-II) и тонкой кишки [B-III]) в качестве антигрибковой послеоперационной профилактики при высоком риске кандидамикоза рекомендуется флуконазол (200–400 мг [3–6 мг/кг] ежедневно) или липосомный АмВ (ЛФАмВ) (1–2 мг/кг ежедневно в течение 7–14 дней.)
• Для пациентов, госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), и для пациентов в отделениях для взрослых с высокой частотой заболеваемости инвазивным кандидамикозом рекомендуется флуконазол (400 мг [6 мг/кг] ежедневно) (B-I).
• Для пациентов с нейтропенией, которая развилась вследствие химиотерапии, рекомендуется флуконазол (400 мг [6 мг/кг] ежедневно) (A-I), посаконазол (200 мг 3 раза в день ежедневно) (A-I) или каспофунгин (50 мг ежедневно) (B-II) на весь период заболевания. Пероральный прием итраконазола (200 мг два раза в день ежедневно) является эффективной альтернативой (A-I), но он имеет лишь незначительные преимущества по сравнению с другими препаратами и чуть хуже переносится пациентами.
• Для реципиентов трансплантации стволовых клеток с нейтропенией рекомендуется флуконазол (400 мг [6 мг/кг] ежедневно), посаконазол (200 мг 3 раза в день ежедневно) или микафунгин (50 мг ежедневно) на весь период риска нейтропении (A-I).

ВВЕДЕНИЕ

Разновидности Candida являются наиболее общей причиной инвазивных грибковых инфекций у людей. Они вызывают инфекционные поражения — от безопасных для жизни кожно-слизистых кандидозов до инвазивных заболеваний, которые могут затронуть любые органы. Инвазивный кандидамикоз в основном является заболеванием, связанным с прогрессом медицины, который отражает огромные достижения в технологии медицинского обслуживания за последние десятилетия [1–5]. Наиболее часто подразумеваемые факторы риска включают использование широкого спектра антибактериальных препаратов, использование катетеров центральных вен, получение парентерального питания, получение ренальной заместительной терапии пациентами ОРИТ, нейтропению, использование имплантируемых протезных устройств и получение иммуноподавляющих препаратов (включая глюкокортикостероиды, химиотерапевтические препараты и иммуномодуляторы) [2–7]. Кандидемия является четвертой основной причиной возникновения нозокомиальных инфекций крови в Соединенных Штатах Америки и в большинстве развитых стран [5, 8–10]. Инвазивный кандидамикоз оказывает серьезное влияние на прогноз пациентов. Было установлено, что смертность в результате инвазивного кандидамикоза, достигает 47% [11], хотя по данным многих источников этот показатель находится на уровне 15–25% у взрослых и 10–15% — у новорожденных и детей [12, 13]. Выявленные дополнительные затраты на каждый случай инвазивного кандидамикоза у госпитализированных взрослых пациентов составляют около $40,000 [1, 13].

Экспертный совет ставит следующие клинические вопросы.
I. Какое лечение должно быть при кандидамикозе у больных без нейтропении?
II. Какое лечение должно быть при кандидамикозе у больных с нейтропенией?
III. Какое эмпирическое лечение должно быть при потенциальном инвазивном кандидамикозе у пациентов без нейтропении?
IV. Какое эмпирическое лечение должно быть при потенциальном инвазивном кандидамикозе у пациентов с нейтропенией?
V. Какое лечение должно быть при инфекциях мочевых путей, вызванных видами Candida?
VI. Какое лечение должно быть при вульвовагинальном кандидамикозе?
VII. Какое лечение должно быть при хроническом диссеминированном кандидамикозе?
VIII. Какое лечение должно быть при костно-суставных инфекциях, вызванных видами Candida?
IX. Какое лечение должно быть при кандидамикозе ЦНС у взрослых?
X. Какое лечение должно быть при эндофтальмите, вызванном Candida?
XI. Какое лечение должно быть при инфекциях сердечно-сосудистой системы, вызванных видами Candida?
XII. Какое лечение должно быть при кандидамикозе у новорожденных?
XIII. Каково значение видов Candida, выделенных из дыхательного секрета?
XIV. Какое лечение должно быть при негенитальном кожно-слизистом кандидамикозе?
XV. Необходимо ли применять антигрибковую терапию при риске развития кандидамикоза у реципиентов трансплантируемых цельных органов, пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, пациентов с нейтропенией, принимающих химиотерапию, и реципиентов трансплантации стволовых клеток?

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Практические рекомендации являются систематически упорядоченными утверждениями, помогающими практикующим врачам и пациентам в принятии решений при выборе лечения в специфических клинических обстоятельствах [14]. Признаками хороших рекомендаций являются обоснованность, достоверность, воспроизводимость, клиническая применимость, клиническая гибкость, ясность, многопрофильный процесс, обзор доказательств и документация [14].

МЕТОДОЛОГИЯ ДОПОЛНЕНИЙ

Состав экспертной группы

Комитет по стандартам и практическим рекомендациям (КСПР) Американского общества инфекционных болезней (IDSA) созвал экспертов по лечению пациентов с кандидамикозом. Подробные сведения о членах экспертной группы перечислены в конце текста.

Обзор литературы и анализ

Для дополнений 2009 года экспертная группа выполнила обзор и анализ данных, опубликованных с 2004 года. Компьютерный поиск англоязычной литературы был выполнен при помощи сервиса PubMed.

Общее представление о механизме

При оценке доказательств, касающихся лечения кандидамикоза, экспертной группой был использован механизм, примененный при разработке других рекомендаций IDSA. Механизм включал систематическую оценку качества доказательств и оценку рекомендаций (табл. 1) [15].

Выработка консенсуса на основании доказательств

Экспертная группа собиралась вживую 1 раз и в режиме телеконференций — 11 раз для обсуждения поставленных вопросов, составления письменных назначений и обсуждения рекомендаций. В подготовке и рассмотрении проекта рекомендаций принимали участие все члены экспертной группы. Была получена обратная связь в виде отзывов внешних коллег экспертов. Перед опубликованием рекомендации были рассмотрены и одобрены КСПР IDSA, а также советом директоров IDSA. Краткое изложение рекомендаций приведено в таблице 2.

Рекомендации и конфликт интересов

Все члены экспертной группы подчиняются политике IDSA по конфликтам интересов, которая требует раскрытия любых финансовых или других интересов, которые могут быть истолкованы как вызывающие актуальный, потенциальный или очевидный конфликт. Члены экспертной группы были ознакомлены с открытым положением по конфликтам интересов IDSA, им было предложено сообщить о своих связях с компаниями, производящими препараты, чьи интересы могут быть затронуты при опубликовании рекомендаций. Предоставленная информация касалась места работы, консультирования, владения акциями, гонораров, финансирования исследований, экспертных свидетельств, членства в совещательных комитетах компаний. Экспертная группа выносила заключение для каждого отдельного случая таким образом, чтобы индивидуальная роль каждого эксперта ограничивалась в результате конфликта. Потенциальные конфликты интересов перечислены в разделе благодарностей.

Даты обновлений

Ежегодно председатель экспертной группы, консультант по связям КСПР и председатель КСПР определяют необходимость обновления рекомендаций на основании изучения текущей литературы. При необходимости вся экспертная группа будет вновь собрана для обсуждения потенциальных изменений. В случае необходимости экспертная группа будет рекомендовать КСПР и совету IDSA пересмотр рекомендаций для обсуждения и утверждения.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Фармакологические заключения по терапии кандидамикоза

Системные антигрибковые препараты, являющиеся эффективными при лечении кандидамикоза, включают в себя 4 основные категории: полиены (ДАмВ, ЛФАмВ, АмВ липидный комплекс [АмВЛК], АмВ коллоидная дисперсия [АмВКД]), триазолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол), эхинокандины (каспофунгин, анидулафунгин, микафунгин) и флуцитозин. Лечащие врачи должны знать стратегию оптимизации эффективности лечения благодаря пониманию соответствующих фармакокинетических свойств препаратов.

Амфотерицин В (AмB)

Из всех АмВ наиболее изучено клиническое применение дезоксихлората (ДАмВ). Для использования у людей были разработаны и получены три липидные формы АмВ (ЛФАмВ): АмВЛК, АмВКД и ЛФАмВ. Эти препараты обладают таким же спектром действия, как и ДАмВ. Три ЛФАмВ имеют различные фармакологические свойства и уровни связанных с лечением побочных эффектов и не должны взаимозаменяться без надлежащего рассмотрения. В настоящем документе упоминание АмВ без указания определенной дозы или формы следует рассматривать как указания на общее использование любого препарата АмВ. Для большинства форм инвазивного кандидамикоза обычная внутривенная (в/в) дозировка ДАмВ составляет 0,5–0,7 мг/кг ежедневно, однако дозировки больше 1 мг/кг ежедневно должны назначаться при инвазивных Candida инфекциях, вызванных менее чувствительными видами, такими как C. glabrata и C. krusei. Обычная дозировка ЛФАмВ при лечении инвазивного кандидамикоза составляет 3–5 мг/кг ежедневно [16, 17]. Нефротоксичность является наиболее общим серьезным побочным эффектом, связанным с терапией ДАмВ, и может вызвать острую почечную недостаточность почти у 50% реципиентов [18]. ЛФАмВ являются значительно более дорогими, чем ДАмВ, но все они обладают более низкой нефротоксичностью [19–21]. Эти препараты имеют инфузионную токсичность, связанную с ДАмВ. При сравнительном исследовании среди этих препаратов было установлено, что ЛФАмВ обеспечивает наибольшую ренальную безопасность [21]. Влияние фармакокинетики и различий токсичности ЛФАмВ формально не изучалось в клинических исследованиях. Нам не известны какие-либо формы кандидамикоза, для которых ЛФАмВ была бы предпочтительней, чем ДАмВ, или ситуации, когда препараты были бы противопоказаны, за исключением кандидамикоза мочевого канала, при котором защита почки, связанная с фармакологическими свойствами этих препаратов, теоретически может уменьшить поступление АмВ [22]. Данные экспериментов на животной модели позволяют предположить фармакокинетическое и терапевтическое преимущество ЛФАмВ в ЦНС [23]. Данные, свидетельствующие о том, вызванная ДАмВ токсичность связана с увеличением смертности в 6,6 раза, привели к тому, что многие врачи используют терапию ЛФАмВ в качестве начальной для пациентов с высоким риском нефротоксичности [24].

Триазолы

Флуконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол оказывают одинаковое воздействие на большинство видов Candida [25, 26]. Все азолы менее эффективны против C. glabrata и C. krusei. Все антигрибковые азолы ингибируют энзимы цитохрома Р450 до определенной величины. Таким образом, при назначении или отмене препаратов из группы азолов врачи должны тщательно рассчитывать лечебный режим пациента с учетом этого влияния. В больших клинических исследованиях флуконазол показал эффективность, сравнимую с ДАмВ при лечении кандидамикоза [27, 28], и может назначаться для стандартной терапии при ротоглоточном, желудочном и вагинальном кандидамикозе [29, 30]. Флуконазол полностью всасывается при пероральном приеме, достигая концентрации около 90% от концентрации, достигаемой при внутривенном введении. Прием пищи, желудочный pH или состояние заболевания не оказывают влияние на всасывание. Среди триазолов флуконазол имеет наибольшее проникновение в спинномозговую жидкость и стекловидное тело, достигая концентрации около 50% от уровня в сыворотке [31]; по этой причине его используют при лечении Candida инфекций ЦНС и внутриглазных инфекций. Флуконазол достигает концентрации в моче в 10–20 раз большей, чем в сыворотке крови. Для пациентов с инвазивным кандидамикозом флуконазол должен назначаться в ударной дозе 800 мг (12 мг/кг) с последующим переходом на дозу 400 мг (6 мг/кг); минимальная дозировка назначается пациентам с уровнем очищения креатинина <50 мл/мин.

Итраконазол в большинстве случаев используется у пациентов с кандидамикозом слизистой оболочки и особенно у тех, у кого опытным путем выявлена терапевтическая неэффективность флуконазола [32]. Есть некоторые данные, подтверждающие эффективность использования итраконазола при лечении инвазивного кандидамикоза. Гастроинтестинальное всасывание неодинаково у препаратов в капсулах и растворов для перорального применения. Антагонисты гистаминных рецепторов и ингибиторы протонного насоса обусловливают уменьшение всасывания капсулированных препаратов, тогда как кислотосодержащие напитки, такие как газированные напитки и клюквенные морсы, увеличивают всасываемость [33]. Назначение капсулированных препаратов во время приема пищи увеличивает всасываемость, однако пероральные растворы лучше всасываются на пустой желудок [34]. Дозировка пероральных препаратов для взрослых составляет 200 мг три раза в день ежедневно, затем 200 мг один или два раза в день ежедневно.

Вориконазол эффективен как при инвазивном кандидамикозе, так и при кандидамикозе слизистой оболочки. Главным образом он используется в клинике для пероральной терапии с постепенным уменьшением дозы у пациентов с инфекциями, вызванными C. krusei и устойчивыми к флуконазолу C. glabrata. Препарат очень хорошо проникает в спинномозговую жидкость и стекловидное тело [35, 36]. Вориконазол выпускается в виде как пероральных, так и парентеральных препаратов. Биологическая доступность вориконазола составляет >90% и не зависит от влияния желудочного pH, однако она снижается, если прием лекарства совмещают с приемом пищи [37]. Для взрослых рекомендуемый режим дозировки включает ударную дозу 400 мг дважды в день, затем 200 мг дважды в день. Введенный в/в вориконазол образует комплекс с молекулой циклодекстрина; после двух ударных доз по 6 мг/кг каждые 12 часов рекомендуется лечебная доза 3–4 мг/кг каждые 12 часов. Из-за потенциального накапливания циклодекстрина у пациентов с серьезными ренальными дисфункциями введение вориконазола внутривенно не рекомендуется для пациентов с уровнем очищением креатинина <50 мл/мин [38]. При назначении вориконазола перорально не требуется подбора дозы в случае ренальной недостаточности, но он является единственным из триазолов, доза которого должна быть снижена у пациентов с легкой и средней формой печеночной недостаточности. Общий полиморфизм вследствие генного кодирования первичного метаболического фермента обеспечивает образование широкого спектра уровней вориконазола в сыворотке [39, 40]. Межлекарственные взаимодействия являются общими для вориконазола и должны учитываться при начальном и последующем лечении этим препаратом.

Посаконазол не показан в качестве первичной терапии кандидамикоза. В лабораторных условиях он демонстрирует воздействие на виды Candida, подобное тому, которое оказывает вориконазол, однако клинических данных для составления доказательной рекомендации по лечению других видов кандидамикоза, кроме ротоглоточного кандидамикоза, недостаточно. В настоящее время посаконазол выпускается в виде пероральной суспензии с высокой пероральной биологической доступностью, особенно при приеме с жирной пищей [41], интенсивное всасывание начинается при относительно средних уровнях дозировки. Несмотря на продолжительный период полувыведения (>24 ч) препарат должен назначаться несколько раз в день (например, 200 мг 4 раза в день или 400 мг два раза в день). Подобно капсулам итраконазола оптимальное всасывание посаконазола происходит в кислой желудочной среде.

Эхинокандины

Каспофунгин, анидулафунгин и микафунгин выпускаются только в виде парентеральных препаратов [42–44]. Минимальная доза ингибитора (МДИ) является низкой по отношению ко многим видам Candida, включая C. glabrata и C. krusei. C. parapsilosis демонстрирует в лабораторных условиях меньшую чувствительность к эхинокандинам, чем другие виды Candida, следовательно можно сделать вывод о том, что C. parapsilosis является наименее восприимчивым к данной группе препаратов. Однако в некоторых клинических исследованиях такой зависимости не наблюдается [45, 46]. Все эти препараты были изучены при лечении кандидамикоза ротоглотки [47–50] и инвазивного кандидамикоза [51–54] в несравнительных и сравнительных клинических исследованиях, и все исследования показали эффективность препаратов в этих клинических ситуациях. Все эхинокандины обладают несколькими побочными эффектами. У взрослых при внутривенном введении все эти препараты демонстрируют очень похожие фармакологические свойства [42–44]; основной метод элиминации — неферментное расщепление. Ни один из эхинокандинов не требует подбора дозы при ренальной недостаточности или диализе. Как каспофунгин, так и микафунгин подвергаются минимальному печеночному метаболизму, и ни один из них не является субстратом для цитохрома Р450. Каспофунгин — единственный из эхинокандинов, для которого рекомендуется уменьшение дозировки у пациентов со средней и тяжелой формами заболеваний печени. Основываясь на имеющихся данных, можно определить такие режимы дозирования при инвазивном кандидамикозе для трех препаратов: каспофунгин — ударная доза 70 мг, затем 50 мг ежедневно; анидулафунгин — ударная доза 200 мг, затем 100 мг ежедневно; микафунгин — 100 мг ежедневно.

Флуцитозин

Флуцитозин оказывает сильное антигрибковое воздействие на большинство видов Candida, за исключением C. krusei. Этот препарат выпускается только в пероральных лекарственных формах. Препарат имеет короткий период полувыведения (2,4–4,8 ч) и обычно назначается в дозировке 25 мг/кг 4 раза в день для пациентов с нормальной ренальной функцией. Флуцитозин имеет отличную всасываемость при пероральном приеме (80–90%), и большая часть лекарства (> 90%) выводится в неизмененном виде с мочой [55]. Таким образом, подбор дозы требуется для пациентов с ренальными дисфункциями [56].

Флуцитозин редко назначается как отдельный препарат, часто его прописывают в комбинации с AмB для пациентов с инвазивными заболеваниями, такими как кандидозный эндокардит или менингит. Изредка он используется при лечении кандидамикозов мочевыводящих путей в случае чувствительности микроорганизмов.

Дозирование в педиатрической практике

Фармакокинетика антигрибковых препаратов отличается у взрослых и детей, однако данные по дозированию этих лекарственных средств у детей ограничены. Фармакологические свойства антигрибковых препаратов у детей и подростков были подробно изучены лишь в двух исследованиях [57, 58]. Кинетика AмB у новорожденных и у взрослых похожа [59]. Лишь немногие источники предоставляют описание использования ЛФAмB у новорожденных и детей. В I/II фазах исследования АмВЛК (2–5 мг/кг в день) при лечении гепатоселезеночного кандидамикоза у детей было установлено, что площадь под фармакокинетической кривой и максимальная концентрация лекарства были такими же, как и у взрослых [17]. Были получены примечательные данные, свидетельствующие о пользе применения ЛФAмB у новорожденных [60].

Выведение флуцитозина прямо пропорционально уровню гломерулярной фильтрации. У детей с очень малой массой тела при рождении наблюдались высокие плазменные концентрации препарата из-за слабости ренальной функции по причине ее недоразвитости [61]. Таким образом, использование флуцитозина без тщательного контроля уровней лекарства в сыворотке у этой группы пациентов не допускается.

Фармакокинетика флуконазола весьма серьезно отличается в зависимости от возраста [62–64]. Флуконазол быстро выводится у детей (период полувыведения ~14 ч). Для получения сравнимого по эффективности действия лекарства ежедневная доза флуконазола должна быть удвоена с 6 до 12 мг/кг ежедневно у детей всех возрастов и у новорожденных [62]. При сравнении объема распределения (0,7 л/кг) и периода полувыведения (30 ч) оказалось, что значения этих параметров могут быть выше у новорожденных, чем у взрослых [63, 64]; недавно было установлено, что объем распределения у детей раннего возраста и новорожденных составляет 1 л/кг, а период полувыведения — 30–50 часов [65]. Эти данные показывают, что суточная дозировка в 12 мг/кг у недоношенных и обычных новорожденных детей обеспечит действие препарата, аналогичное тому, которое у взрослых обеспечивается суточной дозой 400 мг. Если уровень креатинина у детей раннего возраста составляет >1,2 мг/дл для более 3 последовательно принятых доз, то интервал приема препарата при дозировании 12 мг/кг может быть увеличен до одного раза в 48 часов, пока уровень креатинина сыворотки не будет <1,2 мг/дл.

При назначении подросткам и детям перорального раствора итраконазола (5 мг/кг в день) обеспечивается потенциальная терапевтическая концентрация в плазме крови [66]. Уровни у детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет значительно ниже, чем эти параметры у взрослых пациентов, таким образом, для детей обычно требуется дозировка дважды в день. Недавнее исследование применения итраконазола у детей, инфицированных ВИЧ, показало эффективность препарата при лечении ротоглоточного кандидамикоза у данной группы педиатрических пациентов [67].

Кинетика вориконазола сильно отличается у взрослых и детей [68], демонстрируя линейную элиминацию у детей после доз 3 мг/кг и 4 мг/кг каждые 12 часов. Таким образом, детям в возрасте до 12 лет требуется большая доза вориконазола, чем взрослым, для достижения аналогичной концентрации в сыворотке крови. Доза 7 мг/кг каждые 12 часов в настоящее время рекомендуется для достижения концентрации в плазме, подобной таковой у взрослых, получающих дозу 4 мг/кг каждые 12 часов.

В последнее время использования эхинокандина у детей и новорожденных увеличивается [45, 69–72]. Последние исследования применения каспофунгина в педиатрической практике показали целесообразность расчета дозы на основании площади поверхности тела, а не его массы. При использовании основанного на массе тела подхода дозирования в педиатрии доза в 1 мг/кг обеспечивает недостаточную концентрацию каспофунгина в плазме, тогда как дозировка из расчета 50 мг/м2 вызывает концентрацию в плазме, аналогичную той, которая наблюдается у взрослых при приеме стандартной дозы 50 мг каспофунгина. Использование миканфунгина было изучено как у детей, так и у новорожденных, дети должны принимать 2–4 мг/кг препарата ежедневно, тогда как для новорожденных необходимым может быть увеличение дозы до 10–12 мг/кг для получения терапевтических концентраций [73]. Применение анидулафунгина изучалось у детей в возрасте от 2 до 17 лет, а дозировка составляла 1,5 мг/кг в день [72]. Результаты исследования каждого из эхинокандинов показали безопасность и эффективность применения этих препаратов в педиатрической практике.

Назначения при беременности

Для лечения инвазивного кандидамикоза у беременных женщин стратегией выбора является системный прием АмВ [74]. У беременных женщин в большинстве случаев необходимо избегать применения азолов, включая флуконазол, итраконазол и посаконазол, в связи со связанной с их приемом возможностью возникновения врожденных пороков развития плода (категория С). Имеются немногочисленные данные об использовании эхинокандина, однако назначать его во время беременности нужно с осторожностью (категория С). Флуцитозин и вориконазол противопоказаны при беременности из-за угрозы возникновения аномалий развития плода, что было выявлено в экспериментальных исследованиях на животных (категория D) [74].

Терапевтический лекарственный мониторинг

Терапевтический лекарственный мониторинг итраконазола и вориконазола может быть целесообразным у пациентов, получающих пролонгированный курс лечения (например, длительностью ≥ 4 недели) при бессимптомном или рефракторном кандидамикозе. У пациентов, принимающих итраконазол, концентрации препарата в крови меняются в широких пределах. Концентрации в сыворотке при использовании растворов на ~30% выше, чем при использовании капсул, однако при этом имеет место большая межсубъектная вариабельность. Концентрации итраконазола в сыворотке должны определяться только после достижения гомеостаза, что занимает приблизительно 2 недели. Определение уровней препарата в сыворотке крови необходимо для того, чтобы убедиться в отсутствии нарушения всасывания, для отслеживания необходимости изменений дозировки итраконазола или добавления взаимодействующих препаратов и достижения адгезии. Из-за большого периода полувыведения концентрации итраконазола в сыворотке лишь незначительно изменяются на протяжении 24 часов, поэтому забор крови можно осуществлять в любой момент, независимо от времени назначения препарата.

С помощью метода жидкостной хроматографии при высоком давлении исследуются итраконазол и его метаболит гидрокси-итраконазол, сумма которых должна учитываться при оценке уровней концентрации лекарства. Из-за нелинейности фармакокинетики у взрослых и генетических особенностей метаболизма различия концентраций в сыворотке наблюдаются как у отдельных пациентов, так и между пациентами. Пациентам, принимающим вориконазол, должен назначаться терапевтический лекарственный мониторинг, поскольку при высоких уровнях лекарства в сыворотке крови проявляется его токсичность, а при низких уровнях концентрации отмечается уменьшение клинического воздействия [39, 75].

Тестирование антигрибковой чувствительности

Благодаря интенсивным усилиям по разработке стандартизованных, воспроизводимых и клинически значимых методов тестирования чувствительности грибов Институтом клинических и лабораторных стандартов была разработана методология M27-A3 чувствительности грибов [76]. Управляемые данными интерпретируемые контрольные точки, полученные при помощи этого метода, пригодны для тестирования чувствительности видов Candida к флуконазолу, итраконазолу, вориконазолу, флуцитозину и эхинокандинам [25, 76]. Хотя чувствительность к противогрибковым агентам является, в общем, прогнозируемой при условии, что известен вид инфицирующего изолята, однако отдельные изоляты не во всех случаях могут укладываться в эту схему (табл. 3) [25, 76]. По этой причине тестирование чувствительности проводится, в основном, для выбора лечения кандидамикозов, особенно в случаях, когда не удается определить начальную антигрибковую терапию. По мнению экспертов, необходимо проводить лабораторное тестирование крови и стерильных участков на чувствительность изолята C. glabrata к противогрибковому действию флуконазола, а также других видов Candida, против которых антигрибковая терапия не дала результатов или которые оказались резистентными к азолу. В настоящее время противогрибковая резистентность C. albicans встречается крайне редко. И проведение процедуры тестирования антигрибковой чувствительности для этого вида не рекомендуется.

Техника, основанная не на посевах

В настоящее время существуют новые техники диагностики, являющиеся перспективными для раннего выявления инвазивного кандидамикоза. Некоторые из этих методов при диагностике инвазивного кандидамикоза используются в качестве дополнительных, однако в клинической практике они играют лишь незначительную роль. Некоторые методы исследований находятся на стадии разработки и еще не утверждены (см. ниже).

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ КАНДИДАМИКОЗА

І. КАКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДОЛЖНО БЫТЬ ПРИ КАНДИДАМИКОЗЕ У БОЛЬНЫХ БЕЗ НЕЙТРОПЕНИИ?

Рекомендации

1. Для большинства взрослых пациентов (A-I) в качестве начальной терапии рекомендуется флуконазол (ударная доза 800 мг [12 мг/кг], затем 400 мг [6 мг/кг] ежедневно) или эхинокандин (каспофунгин — ударная доза 70 мг, затем 50 мг ежедневно; микафунгин — 100 мг ежедневно; анидулафунгин — ударная доза 200 мг, затем 100 мг ежедневно). Экспертная группа высказывает предпочтение в пользу применения эхинокандина у пациентов с умеренно тяжелыми и тяжелыми формами заболеваний или у пациентов, которые недавно получали лечение азолами (A-III). Флуконазол рекомендуется пациентам с заболеваниями средней тяжести, а также тем, которые недавно не получали лечение азолами (A-III). При лечении детей рекомендуется тот же самый терапевтический подход, с учетом вариации схем дозирования (B-III).
2. Переход с эхинокандина на флуконазол рекомендуется у клинически стабильных (A-II) пациентов с изолятами, которые могут быть чувствительны к флуконазолу (например, Candida albicans).
3. При инфекциях, вызываемых Candida glabrata, предпочтительным является применение эхинокандина (B-III). При терапии не рекомендуется переход от флуконазола к вориконазолу без подтверждения чувствительности изолятов (B-III). При лечении пациентов, которым был назначен флуконазол или вориконазол, с клиническим улучшением и с полученными впоследствии отрицательными результатами посевов культур целесообразным является продолжение использования азола (B-III).
4. При инфекциях, вызываемых Candida parapsilosis, рекомендуется лечение флуконазолом (B-III). При лечении пациентов, которым был назначен эхинокандин, с клиническим улучшением и с полученными впоследствии отрицательными результатами посевов культур целесообразным является продолжение использования эхинокандина (B-III).
5. ДАмВ (0,5–1,0 мг/кг ежедневно) или ЛФДАмВ (3–5 мг/кг ежедневно) являются альтернативами в случае непереносимости или ограниченной эффективности других фунгицидов (A-I). Переход от ДАмВ или ЛФАмВ к флуконазолу рекомендуется для пациентов с изолятами, чувствительными к флуконазолу (например, C. albicans), у которых наблюдается клиническое улучшение (A-I).
6. Вориконазол (400 мг [6 мг/кг] дважды в день по две дозы, затем 200 мг [3 мг/кг] дважды в день) эффективен при кандидемии (A-I), но он имеет лишь незначительные преимущества по сравнению с флуконазолом и рекомендуется в отдельных случаях кандидамикоза, обусловленного Candida krusei или чувствительного к вориконазолу C. glabrata, в качестве пероральной терапии со ступенчатым уменьшением дозы (B-III).
7. Рекомендованная продолжительность терапии при кандидемии без видимых метастатических осложнений — 2 недели после задокументированного очищения кровяного русла от Candida и исчезновения симптомов, свойственных кандидемии (A-III).
8. У пациентов с кандидемией без нейтропении категорически рекомендуется удаление внутривенного катетера (A-II).

Доказательное резюме

При выборе любого из агентов для лечения кандидемии необходимо принимать во внимание полный недавний анамнез лечения азолами, сведения о непереносимости противогрибкового агента, доминантном виде Candida и текущие данные об инфекционной обстановке в конкретном медицинском учреждении или отделении, о тяжести заболевания пациента, наличии у него коморбидных заболеваний, а также данные поражения ЦНС, сердечных клапанов и/или внутренних органов. Раннее начало эффективной противогрибковой терапии является важным для успешного лечения кандидемии, что подтверждается последними данными об увеличении смертельных случаев среди пациентов с кандидемией, которым терапия была проведена с задержкой [77, 78].

Флуконазол применяется для стандартной терапии пациентов, которая была определена на основании обширных данных, полученных в ходе хорошо подготовленных клинических испытаний [27, 28, 53, 79]. Флуконазол назначается в качестве терапии первой линии пациентам с легкими и средними формами заболевания (например, при более стабильных гемодинамических показателях), которые ранее не получали лечения азолами и которые не относятся к группе высокого риска инфицирования C. glabrata (например, пожилые пациенты, онкологические пациенты и больные сахарным диабетом). Пациенты с кандидемией и прогнозируемым сопутствующим эндокардиальным поражением и поражением ЦНС, вероятно, не должны получать при начальной терапии флуконазол, а должны принимать фунгицидный агент, такой как АмВ (при эндокардиальном кандидамикозе или кандидамикозе ЦНС) или эхинокандин (при эндокардиальном кандидамикозе). На основании данных недавних клинических исследований [28, 51, 52, 54, 79] сделан вывод о том, что для пациентов, у которых наблюдалось клиническое улучшение после начальной терапии эхинокандином или АмВ и которые инфицированы микроорганизмом, чувствительным к флуконазолу (например, C. albicans, C. parapsilosis и Candida tropicalis), приемлемой считается терапия флуконазолом с постепенным уменьшением дозы.

Эхинокандины демонстрируют сильное фунгицидное воздействие на все виды Candida, и каждый из них был успешно применен приблизительно у 75% пациентов в рандомизированных клинических исследованиях. Учитывая их эффективность, более выраженную по сравнению с другими препаратами, безопасность и малое лекарственное взаимодействие, эхинокандинам следует отдавать предпочтение в качестве начальной терапии у больных, недавно прошедших лечение азолами, и пациентов с заболеваниями средней и тяжелой степени (например, гемодинамически нестабильных), с аллергией или непереносимостью азолов или АмВ, или высоким риском инфицирования C. krusei или C. glabrata. Короткий курс внутривенной терапии эхинокандином (3–5 дней) с последующим переходом к пероральному приему флуконазола или вориконазола (для инфекции C. krusei) является правильным назначением при лечении кандидемии у стабильных пациентов, однако клинических данных в пользу этой стратегии лечения существует мало. Экспертная группа отдает предпочтение флуконазолу перед тремя доступными эхинокандинами при лечении кандидемии, вызванной C. parapsilosis, на основании полученных в лабораторных условиях данных об уменьшении воздействия эхинокандинов на C. parapsilosis [45, 46] и сведений о резистентности отдельных изолятов против эхинокандина [80]. Большинство экспертов соглашаются с тем, что эхинокандин имеет достаточно похожие свойства с другими препаратами, которые могут взаимозаменяться.

По данным недавнего рандомизированного исследования эхинокандин имеет преимущество перед флуконазолом при назначении в качестве начальной терапии при кандидемии [53]. Многие эксперты согласны с тем, что эхинокандин является более предпочтительным для начальной терапии у пациентов со средними и тяжелыми формами инвазивного кандидамикоза, а некоторые эксперты признают, что эхинокандин предпочтительней для всех случаев и считают, что при выборе начальной противогрибковой терапии необходимо учитывать недавний анамнез лечения азолами, серьезность заболевания и вероятность резистентности к флуконазолу.

При лечении кандидемии и инвазивного кандидамикоза вориконазол имеет одинаковую с АмВ эффективность в качестве индукционной терапии в течение 4–7 дней с последующим назначением флуконазола [79]. Вориконазол демонстрирует эффективность против большинства видов Candida, включая C. krusei [26, 81], однако необходимость более частого назначения, менее прогнозируемая фармакокинетика, более высокое лекарственное взаимодействие и менее хорошая восприимчивость к препарату по сравнению с другими системными фунгицидами делают его менее привлекательным при выборе в качестве начальной терапии. Вориконазол не обеспечивает прогнозируемое воздействие против резистентных к флуконазолу C. glabrata [26, 81]. Однако его применение может оказаться целесообразным у пациентов с резистентными к флуконазолу изолятами C. krusei, C. guilliermondii или C. glabrata, чувствительность которых к вориконазолу была подтверждена документально, и встал вопрос о переходе с эхинокандина или АмВ на пероральную терапию.

Посаконазол продемонстрировал в лабораторных условиях in vitro отличное воздействие на большинство видов Candida, существуют также несколько клинических наблюдений, которые свидетельствуют в пользу его назначения при кандидемии. На основании доступных данных и из-за отсутствия его лекарственной формы для внутривенного применения трудно говорить о важной роли посаконазола при лечении кандидемии, за исключением отдельных пациентов, которым требуется переход на азолы, обладающие более широким спектром воздействия.

АмВ рекомендуется в качестве начальной терапии в случаях, если альтернативная терапия невозможна или неэффективна, имеются указания в анамнезе о непереносимости эхинокандинов или азолов, инфекция является рефракторной к другой терапии, организм невосприимчив к другим агентам или же есть подозрение, что инфекция вызвана не грибами рода Candida, а такими микроорганизмами, как Cryptococcus neoformans. ЛФАмВ в дозе 3 мг/кг ежедневно оказалась эффективной при лечении кандидемии на основании результатов недавно проведенного широкомасштабного клинического исследования [52]. Подобно этому, АмВЛК, назначаемый по 3 мг/кг ежедневно, успешно используется при лечении кандидемии (E.J. Anaissie, неопубликованные данные). Инфекции, вызываемые Candida luistaniae, встречаются редко, и при наличии этого возбудителя экспертная группа предлагает в первую очередь использовать флуконазол или эхинокандин, а не АмВ, поскольку в лабораторных условиях он показывает полиеновую резистентность.

Всем пациентам с кандидемией рекомендуется в обязательном порядке проведение расширенного фундоскопического исследования в первую неделю после начала терапии и сделать посевы крови для контроля очищения кровяного русла от Candida (см. обязательные условия). При отсутствии метастатических осложнений длительность противогрибковой терапии составляет 14 дней после исчезновения признаков и симптомов инфекции и очищения кровяного русла от видов Candida. Эта рекомендация основывается на результатах нескольких проспективных рандомизированных исследований, в которых успешно применялось это правило, в связи с чем наблюдалось лишь небольшое количество осложнений и рецидивов [27, 28, 51–54, 79]. Рекомендуемая длительность лечения такая же, как и обычной противогрибковой терапии, оно включает последовательную терапию АмВ или эхинокандином с последующим применением азола.

При установлении диагноза кандидемии необходимо по возможности удалить все внутривенные катетеры [82–84]. Полученные данные подтверждают, что эта мера является важной для пациентов без нейтропении и свидетельствуют о том, что удаление катетеров связано с уменьшением длительности кандидемии [82, 83] и сокращением числа смертных случаев среди взрослых [82, 84] и новорожденных [85]. Проведенные недавно исследования у взрослых показали лучшие результаты и более короткую продолжительность кандидемии у пациентов, у которых катетеры центральных вен были удалены или заменены [28, 54]. У пациентов с нейтропенией патологоанатомическими исследованиями была подтверждена роль желудочно-кишечного тракта как источника диссеминированного кандидамикоза, но у отдельных пациентов тяжело установить относительное значение желудочно-кишечного тракта как первичного источника кандидемии по сравнению с катетером [82, 86]. Исключение составляет лишь кандидемия, обусловленная C. parapsilosis, которая очень часто связана именно с катетером [87]. По этой теме рандомизированные испытания не проводились, однако экспертная группа рекомендует при наличии возможности обязательно удалять катетер. Роль противогрибковых блокирующих растворов четко не определена.

II. КАКОЕ ДОЛЖНО БЫТЬ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ КАНДИДАМИКОЗЕ У БОЛЬНЫХ С НЕЙТРОПЕНИЕЙ?

Рекомендации

9. Для большинства пациентов рекомендуется эхинокандин (каспофунгин — ударная доза 70 мг, затем 50 мг ежедневно; микафунгин — 100 мг ежедневно (A-II); анидулафунгин — ударная доза 200 мг, затем 100 мг ежедневно [A-III]) или ЛФ ДАмВ (3–5 мг/кг ежедневно [A-II]).
10. Для пациентов со средней тяжестью заболеваний и тех, кто недавно не получал лечение азолами, приемлемой альтернативой (B-III) является флуконазол (ударная доза 800 мг [12 мг/кг], затем 400 мг [6 мг/кг] ежедневно). Вориконазол (доза 400 мг [6 мг/кг] два раза в день 2 дозы, затем 200 мг [3 мг/кг] дважды в день) может быть применен в ситуациях, когда необходима дополнительная терапия, связанная с поражением плесневыми грибами (B-III).
11. При инфекциях, вызванных C. glabrata, предпочтение следует отдавать эхинокандину (B-III). ЛФ ДАмВ является эффективной, но менее привлекательной альтернативой (B-III). При лечении пациентов, которым был назначен вориконазол или флуконазол, с клиническим улучшением и с отрицательными результатами проведенных впоследствии посевов культур целесообразным является продолжение использования азола (B-III).
12. При инфекциях, вызываемых C. рarapsilosis, в качестве начальной терапии рекомендуется флуконазол или ЛФ ДАмВ (B-III). При лечении пациентов, которым был назначен эхинокандин, с клиническим улучшением и с отрицательными результатами выполненных впоследствии посевов культур целесообразным является продолжение использования эхинокандина до окончания терапии. При инфекциях, вызываемых C. krusei, рекомендуется лечение эхинокандином, ЛФ ДАмВ или вориконазолом (B-III).
13. Рекомендованная продолжительность терапии при кандидемии в случаях отсутствия персистирующей фунгемии или метастатических осложнений — 2 недели после документально подтвержденного очищения от Candida кровяного русла, исчезновения симптомов, свойственных кандидемии, и исчезновения нейтропении (A-III).
14. В обязательном порядке должен быть удален внутривенный катетер (В-III).

Доказательное резюме

У пациентов с нейтропенией кандидемия является опасным для жизни заболеванием, опасность заключается в возможности развития острого диссеминированного кандидамикоза, септикоподобного синдрома, мультиорганной недостаточности и смертельного исхода. Кандидемия, обусловленная C. tropicalis, является чрезвычайно вирулентной у больных с нейтропенией. Хронический диссеминированный кандидамикоз может начаться как осложнение кандидемии у пациентов с нейтропенией, несмотря на противогрибковую терапию.

Не проводилось адекватно управляемых рандомизированных контролируемых исследований по лечению кандидемии у пациентов с нейтропенией. Данные получены в основном по результатам отдельных исследований или небольшого количества рандомизированных управляемых исследований, в которых участвовали, главным образом, пациенты без нейтропении. В прошлом кандидемия у пациентов с нейтропенией лечилась при помощи препаратов АмВ. С появлением вориконазола и эхинокандина увеличилась частота использования этих агентов в данном клиническом сценарии, даже при отсутствии убедительных клинических данных. Экстенсивное использование флуконазола для профилактики и предотвращения инвазивного кандидамикоза у пациентов с нейтропенией и недостаток значимых проспективных данных привело к уменьшению терапевтической роли этого препарата у таких больных.

Число пациентов с нейтропенией, которые были включены в недавние исследования по лечению кандидемии, является маленьким, а коэффициенты участия — обнадеживающие. В этих испытаниях при начальной терапии пациентов с нейтропенией следующими препаратами были успешно вылечены: 50% реципиентов каспофунгина по сравнению с 40% реципиентов ДАмВ [51], 68% реципиентов миканфунгина по сравнению с 61% реципиентов ЛФАмВ [52], 69% реципиентов миканфунгина по сравнению с 64% реципиентов каспофунгина [54]. Данные последнего рандомизированного контролируемого исследования по сравнению анидулафунгина с флуконазолом охватывают слишком мало пациентов с нейтропенией, больных кандидемией, чтобы сформулировать значимые выводы касательно их эффективности [53]. В двух ретроспективных исследованиях успешный результат при начальном лечении пациентов с нейтропенией составлял 64% у лиц, принимавших ДАмВ, 64% — у больных, принимавших флуконазол, и 68% — у лиц, принимавших каспофунгин [88, 89].

Очень важным фактором, оказывающим влияние на исход кандидемии у пациентов с нейтропенией, является восстановление количества нейтрофильных гранулоцитов во время терапии. В другом большом ретроспективном групповом исследовании у 476 пациентов с раковыми заболеваниями, у которых была кандидемия, постоянная нейтропения коррелировала с увеличением шанса неудачного лечения [87].

Дополнительные выводы могут быть сделаны на основании данных, полученных при изучении результатов эмпирической противогрибковой терапии при начальной стадии кандидемии у лихорадящих пациентов с нейтропенией. В этих исследованиях кандидемия на начальной стадии была вылечена у 73% пациентов, принимавших ДАмВ, в отличие от 82% больных, принимавших ЛФАмВ, [90] и у 67% лиц, принимавших каспофунгин, в отличие от 50% пациентов, принимавших ЛФАмВ [91]. Данные большого рандомизированного исследования также предполагают, что вориконазол является наиболее приемлемым выбором для лихорадящих пациентов с нейтропенией и прогнозируемым инвазивным кандидамикозом, для которых была необходима дополнительная терапия, направленная против присоединившихся плесневых грибов [92].

На основании этих ограниченных данных коэффициент результативности противогрибковой терапии кандидемии у пациентов с нейтропенией незначительно отличался от коэффициента, полученного при больших рандомизированных исследованиях с участием пациентов без нейтропении.

Более того, эти данные не учитывают менее благоприятные результаты, связанные с приемом флуконазола и вориконазола, и многие врачи предпочитают ЛФАмВ или эхинокандин, которые могут иметь более сильное противогрибковое воздействие, чем агенты первой линии. Аналогично случаям с пациентами без нейтропении, рекомендованная длительность терапии кандидемии у пациентов с нейтропенией составляет 14 дней после исчезновения свойственных ей признаков и симптомов и очищении кровяного русла от видов Candida для обеспечения выздоровления от нейтропении. Эта рекомендация основана на ограниченных данных проспективных рандомизированных исследований и связывается с незначительными осложнениями и рецидивами [51, 52, 54].

Управление внутрисосудистым катетером у больных кандидемией с нейтропенией менее эффективно, чем у пациентов без нейтропении. Тяжело установить у таких пациентов различие между кандидемией, связанной с кишечником, и кандидемией, связанной с сосудистым катетером [86]; данные в пользу необходимости удаления катетера менее весомы, но вследствие извлечения катетера зачастую создаются значительные проблемы с интравенозным доступом. Тем не менее, экспертная группа рекомендует рассмотреть вопрос удаления венозного катетера (включая удаление туннельных катетеров) у пациентов с нейтропенией, у которых наблюдается персистирующая кандидемия, и у тех, у кого эта процедура возможна технически.

ІІІ. КАКОЕ ЭМПИРИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДОЛЖНО БЫТЬ ПРИ ПОТЕНЦИАЛЬНОМ ИНВАЗИВНОМ КАНДИДАМИКОЗЕ У ПАЦИЕНТОВ БЕЗ НЕЙТРОПЕНИИ?

Рекомендации

15. Эмпирическая терапия при потенциальном кандидамикозе у пациентов без нейтропении подобна терапии при установленном диагнозе кандидамикоза. В качестве начальной терапии рекомендуется флуконазол (ударная доза 800 мг [12 мг/кг], затем 400 мг [6 мг/кг] ежедневно), каспофунгин (ударная доза 70 мг , затем 50 мг ежедневно, анидулафунгин (ударная доза 200 мг, затем 100 мг ежедневно) или микафунгин (100 мг ежедневно) (B-III). Эхинокандину следует отдавать предпочтение у пациентов, которые недавно получали лечение азолами, с тяжелыми или умеренно тяжелыми формами заболевания или у тех, кто имеет непосредственную угрозу заболевания кандидозом, вызываемым C. glabrata или C. krusei (B-III).
16. Д-АмВ (0,5–1,0 мг/кг ежедневно) или ЛЛФ Д-АмВ (3–5 мг/кг ежедневно) являются альтернативами в случае непереносимости других фунгицидов или их ограниченной эффективности (B-III).
17. Эмпирическая антигрибковая терапия должна назначаться больным, находящимся в критическом состоянии, при наличии у них факторов риска заболевания инвазивным кандидамикозом и отсутствии возможных других причин воспаления. Она должна основываться на клиническом исследовании факторов риска, серологических маркерах при инвазивном кандидамикозе и/или данных о результатах посевов с нестерильных участков (B-III).

Доказательное резюме

Виды Candida являются фактором, усугубляющим возможность развития сепсиса у пациентов без нейтропении, получающих интенсивную терапию; от половины до двух третьих всех эпизодов кандидемии наблюдаются в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) или хирургических отделениях [5, 8]. Важным является выявление пациентов с риском развития Candida инфекций и своевременное начало проведения у них противогрибковой терапии [77, 78]. Серьезными факторами риска инвазивного кандидамикоза являются образование колоний Candida, тяжесть заболевания, количество и продолжительность использования антибиотиков широкого спектра действия, предыдущее хирургическое вмешательство (особенно операции на кишечнике), получение диализа, использование центрального венозного катетера, получение парентерального питания и продолжительность пребывание в ОИТ [93–98]. Уровень образования колоний Candida имеет низкую прогностическую ценность при определении положительного результата, обычное исследование колонизации является трудоемким и дорогостоящим процессом [93, 99]. Признаки и симптомы кандидамикоза являются неспецифичными, а микробиология и методы визуализации недостаточно чувствительны и специфичны.

Ранняя диагностика инвазивного кандидамикоза остается сложной задачей, поэтому для выявления пациентов ОИТ, которые подвержены высокому риску заболевания кандидамикозом, были разработаны правила клинического прогнозирования [100–102]. С помощью этих правил, характеризуемых высокой специфичностью, но низкой сенситивностью, можно выявить лишь малую часть пациентов ОИТ, у которых существует вероятность развития кандидамикоза. В настоящее время появились более новые серологические диагностические тесты для выявления пациентов с потенциальным кандидамикозом. Обнадеживающие результаты получены благодаря методу комбинированного измерения количества маннановых и антиманнановых антител, однако он требует дополнительной оценки [103]. Хорошие общие характеристики и чувствительность 80–90% у пациентов с кандидемией показал метод обнаружения b-D-глюкана [104, 105], что подтверждают предыдущие результаты, полученные у пациентов со злокачественными заболеваниями крови[106]. Роль полимеразной цепной реакции (ПЦР) в настоящее время не подтверждена, но данная методология является многообещающей и может быть перспективной в ранней диагностике кандидемии [107]. Эти обнадеживающие данные открывают новые перспективы для раннего выявления Candida инфекций, однако необходимо продолжение развития этих диагностических направлений, чтобы они стали использоваться в рутинной диагностической практике.

Несколько клинических исследований были проведены для изучения влияния эмпирических и упреждающих стратегий лечения. В одном исследовании результатом профилактической терапии флуконазолом у отобранной группы пациентов хирургических ОИТ, зараженных колониями, стало уменьшение частоты заболеваемости кандидамикозом [108], а в другом исследовании ранняя профилактическая терапия флуконазолом у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте в связи с кишечной непроходимостью или перфорацией, оказала некоторое влияние на разрешение лихорадки, частоту заболеваемости кандидамикозом, длительность пребывания в ОИТ и число смертельных случаев [109]. В более позднем исследовании не обнаружено связи эмпирического применения флуконазола (800 мг ежедневно в течение 14 дней) у пациентов ОИТ с риском заболевания инвазивным кандидамикозом и лихорадкой неизвестной этиологии с улучшением результатов по сравнению с приемом плацебо [110].

Критерии для начала эмпирической противогрибковой терапии у пациентов без нейтропении разработаны крайне слабо. Раннее начало противогрибковой терапии может уменьшить клинические проявления, число смертельных исходов и длительность пребывания в стационаре для пациентов с тяжелыми формами заболеваний, однако широкое применение этих агентов должно быть соразмерено с риском токсичности, затратами и возможностью возникновения резистентности. Эмпирическая противогрибковая терапия должна назначаться пациентам с тяжелыми заболеваниями, у которых присутствуют с факторы риска заболевания инвазивным кандидамикозом и отсутствуют другие факторы, вызывающие лихорадку.

У пациентов, гемодинамически нестабильных, проходивших ранее лечение азолами и у которых выявлено заражение устойчивыми к азолам видами Candida, преимущество необходимо отдать использованию эхинокандина. ЛФАмВ и ДАмВ являются альтернативами эхинокандину, однако нужно принимать во внимание риск токсичности. Эмпирическая терапия флуконазолом может применяться у пациентов с нетяжелыми формами заболеваний, у которых выявлено заражение чувствительными к азолам видами Candida или которые ранее не проходили лечение азолами.

См дальше