Сучасні підходи до лікування невідкладних станів у хворих на ревматичні хвороби

Ревматичні хвороби – одна з важливих проблем сьогодення, оскільки вони займають друге місце після захворювань серцево-судинної системи, а також є другою причиною з тимчасової (за винятком гострих респіраторних захворювань чи захворювань верхніх дихальних шляхів) та постійної втрати працездатності в Україні.
За тяжкістю перебігу та вибору адекватного лікування ревматичні хвороби одні з найскладніших. Проблема даної патології полягає ще й у тому, що цілий ряд системних захворювань сполучної тканини досить часто ускладнюється невідкладними станами. Найчастіше такі зустрічаються при системному червоному вовчаку (СЧВ), антифосфоліпідному синдромі, системних васкулітах (СВ), дермато- та поліміозиті тощо. Особливо актуальним і важливим є лікування невідкладних станів у хворих на ревматичні хвороби.

Принципи лікування
Одним із найважливіших методів лікування невідкладних станів є проведення пульс-терапії (ПТ) глюкокортикоїдами (ГК). Внутрішньовенне введення надвисоких, ударних доз глюкокортикоїдних гормонів, або пульс-терапію (англ. pulse – удар, поштовх), застосовують у клінічній практиці досить давно, ще з середини 70-х років минулого сторіччя. Найбільше розповсюдження ПТ отримала в медицині критичних станів (септичний шок, астматичний статус, гострий інфаркт міокарда з розвитком синдрому Дресслера, набряк Квінке, набряк мозку, синдром Лайєлла тощо). Стандартним вважається застосування ПТ для профілактики та лікування кризу відторгнення трансплантата, в основі якого лежить цілий ряд імунних порушень, що послужило основою для використання ПТ у хворих із аутоімунними ревматичними захворюваннями. Перші повідомлення про успішне використання ПТ у хворих на СЧВ у закордонній літературі з’явились у 1976 р., а в СРСР – в 1979 р.
Патофізіологічним підґрунтям до використання ударних доз ГК є їхня здатність активно взаємодіяти з системою імунітету та пригнічувати запальні реакції.
Зі всіх протизапальних препаратів тільки ГК діють на більшість відомих цитокінів (пригнічують синтез або блокують активність прозапальних цитокінів чи, навпаки, підвищують активність протизапальних). Завдяки цим впливам та впливам на інші фактори, які відіграють неабияку роль у патогенезі ревматичних захворювань, ГК є найбільш універсальними протизапальними препаратами, тому займають надзвичайно важливе місце в ревматології.
Незважаючи на розробку нових протизапальних препаратів, найефективнішими залишаються ГК, механізм дії яких проявляється завдяки зв’язуванню з цитоплазматичними рецепторами ГК, котрі в свою чергу взаємодіють із нуклеарними факторами транскрипції (NF-kB). Останні є природними регуляторами декількох генів, які беруть участь в імунній відповіді та запаленні, включаючи гени цитокінів, їх рецепторів, молекул адгезії, протеїназ тощо.
У ході багаточисленних досліджень, проведених
у 80-90-х рр. ХХ ст., доведено, що саме внутрішньовенне введення ударних доз має перераховані протизапальні та імуносупресивні ефекти і значно перевищує за ефективністю пероральне призначення ГК в аналогічних дозах. Препаратом вибору до теперішнього часу, безумовно,
є 6-метилпреднізолон, який володіє мінімальною мінералокортикоїдною активністю, а також є потужним протизапальним та імуномодулюючим ефектом. На відміну від інших ГК метилпреднізолон має збалансований геномний та негеномний ефекти.
Дані ефекти ГК реалізуються залежно від дози (терапевтична доза при різних захворюваннях коливається більше ніж у 200 разів), що було доведено в ході недавніх досліджень.
Так, в низьких концентраціях (> 10 моль/л) ГК реалізують свою дію за рахунок геномних ефектів, для розвитку яких необхідно 30 хв і більше; середніх (> 10⁹ моль/л) – як геномних, так і рецепторопосередкованих (1-2 хв). У високих дозах (> 10⁴ моль/л), поряд із перерахованими раніше ефектами, значну роль починає відігравати здатність ГК впливати на фізико-хімічні властивості біомембран клітин-мішеней протягом кількох секунд (негеномний ефект).
Виділення геномного та негеномного ефектів (табл. 1) дозволяє пояснити відмінність у протизапальній та імуномодулюючій активності ГК при призначенні їх хворим у низьких (< 10 мг/добу) та середніх/високих (до 1 мг/кг/добу) дозах або ПТ (1 г/добу).
Залежно від біологічного періоду напіввиведення ГК можна розділити на три групи: короткої (Т_1/2 – 8-12 годин), середньої (Т_1/2 – 18-36 годин) та тривалої (Т_1/2 –
36-54 годин) дії.
ГК також відрізняються наявністю глюкокортикоїдних і мінералокортикоїдних ефектів та здатністю пригнічувати вісь гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (табл. 2).
Отже, найбільш безпечним і оптимальним за тривалістю дії для системної терапії ревматичних захворювань препаратом є метилпреднізолон.
Концентрація метилпреднізолону в крові пропорційна дозі введеного препарату (зв’язування із білками плазми крові носить лінійний характер), 77% зв’язується з альбуміном. Термін дії метилпреднізолону складає 24-72 години після інфузії, через 24 години 99% препарату виводиться і довжина ефекту забезпечується впливом на функцію лімфоцитів. Імуносупресивна та протизапальна дія ПТ залежить від дози. Так, внутрішньовенне введення 1 000 мг метилпреднізолону і більше призводить до взаємодії з усіма глюкокортикоїдними рецепторами, їх перевантаження та експресії, що підвищує ефективність лікування.
Преднізолон як засіб для проведення ПТ поступається клінічною ефективністю метилпреднізолону в декілька разів, не має настільки вираженого імуномодулюючого ефекту і часто викликає такі негативні мінералокортикоїдні ефекти, як затримка рідини й артеріальна гіпертензія.
Дексаметазон викликає швидкий і виражений антиалергічний ефект. Його доцільно призначати хворим із алергічним васкулітом й ураженням центральної нервової системи (ЦНС), яке супроводжується набряком мозку.
При виборі ГК для системної терапії дуже важливою також є мінімальна кількість побічних ефектів (табл. 3).
Побічними явищами ПТ метилпреднізолоном є тахікардія та гіперемія обличчя, які в тому або іншому ступені спостерігаються у більшості хворих як безпосередньо під час інфузії, так і кілька годин поспіль (рідко – до 2 діб). У підлітків та пацієнтів, котрі мають схильність до тахікардії, профілактично призначають седативні засоби (оксазепам у дозі 5-10 мг). Тахікардію зазвичай легко купірувати 50 мг атенололу.
Значно рідше побічними явищами є емоційне збудження (безсоння), брадикардія та гіпотонія. Однак седативні та снодійні засоби швидко приводять до нормалізації емоційного статусу та сну.
Брадикардія та гіпотонія спостерігаються не частіше ніж у 1-2% випадків проведення ПТ, зазвичай під час інфузії метилпреднізолону або в перші 1,5-2 години після її закінчення. При перших симптомах розвитку гіпотонії та брадикардії – слабкості, запамороченні, нудоті, порушенні зору – необхідно швидко розпочати терапію кардіотоніками; у важких випадках застосовувати дексаметазон (16-40 мг препарату внутрішньовенно).
Гикавка спостерігається вкрай рідко, однак може набувати затяжного характеру (від декількох годин до декількох діб). Купірується підшкірним уведенням атропіну.
Серед ускладнень ПТ на першому місці є частий розвиток інтеркурентних інфекцій (бактеріальних і вірусних), що звичайно спостерігається у слабких хворих, при тяжкому загостренні у хворих на СЧВ та при програмному призначенні ПТ у комбінації з циклофосфаном.
Артрит великих суглобів (частіше колінних) спостерігається менш ніж у 1% хворих, розвивається, як правило, через декілька годин, рідше діб, після інфузій і лікується призначенням 100-150 мг диклофенаку або інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП).
Анафілаксія та раптова смерть описані в літературі як поодинокі випадки. Профілактикою анафілаксії є ретельний збір анамнезу, при її розвитку – негайне внутрішньовенне введення дексаметазону у дозі 16-40 мг та норадреналіну. Відомі випадки раптової смерті хворих, котрі отримували ПТ. Вона може спостерігатися на фоні шлуночкової аритмії, яка в свою чергу, швидше за все, була обумовлена метаболічними порушеннями міокарда. Недоцільно призначати ПТ при розвитку ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності, важких аритмій та неконтрольованої артеріальної гіпертензії. З великою обережністю необхідно проводити ПТ пацієнтам похилого віку. Для зменшення ризику кардіальних ускладнень забороняється комбінування ПТ із петльовими діуретиками (наприклад, фуросемідом).
Найчастіше невідкладні стани, зокрема аутоімунні кризи, розвиваються у хворих на СЧВ. Детальніше розглянемо надання допомоги таким хворим при окремих типах аутоімунних кризів при СЧВ.

Аутоімунний криз у хворих на СЧВ без ураження нирок
При хронічному або підгострому перебігу СЧВ без ураження нирок стандартною терапією є призначення низьких та середніх доз преднізолону в поєднанні з амінохіноліновими препаратами і НПЗП. Лікування метилпреднізолоном показане при недостатній ефективності стандартної терапії та з метою більш швидкого пригнічення активності. Такі прояви захворювання, як лихоманка, адгезивний або ексудативний полісерозит, міокардит, ендокардит, поліартрит та міозит, еритематозне ураження шкіри, можуть повністю зникати при проведенні 3-денної класичної ПТ, що включає в себе 1 000 мг метилпреднізолону внутрішньовенно на 1, 2 та 3-й день і 1 000 мг циклофосфану на 1-й день. Як правило, досягнення повноцінного ефекту ПТ у цих пацієнтів попереджує тривале застосування преднізолону в середніх, а інколи й великих дозах, що істотно зменшує частоту побічних явищ гормональної терапії. В ряді випадків ефективне призначення зменшених доз метилпреднізолону (100-250 мг/день) із циклоспорином А (5 мг/кг/добу) протягом 6 тижнів.

Гематологічний криз
У разі вираженої аутоімунної гемолітичної анемії (гемоглобін < 70 г/л), глибокої тромбоцитопенії (тромбоцитів < 25 тис.) або панцитопенії проводиться 3-денна ПТ (у деяких випадках доцільно подовжити її до 5 днів) із подальшим призначенням метилпреднізолону всередину в дозі від 60 мг/добу. У тяжких випадках призначають ще азатіоприн (100-150 мг/добу) або циклофосфан
(150-200 мг/добу перорально або 800-1 000 мг внутрішньовенно), або імуноглобулін (внутрішньовенно по 0,5 г/кг протягом 3-5 днів).

Церебральний криз
Будь-які ураження ЦНС можуть спостерігатись у хворих на СЧВ на всіх стадіях захворювання. В ряді випадків нейролюпус визначає перебіг, тяжкість та життєвий прогноз. Важливо диференціювати вовчакові походження симптоматики від індукованої ліками. До найбільш тяжких клінічних проявів ураження ЦНС при СЧВ належать гострі цереброваскулярні порушення (ішемії, геморагії, емболії), енцефалопатії – вогнищеві або дифузні (парези, паралічі, гіперкінези, епіприпадки, сопор, кома), мієлопатії (парапарези, тетрапарези, плегії), міастенічні та психопатологічні синдроми.
Ефективність призначення ГК усередину навіть у великих дозах (1 мг/кг і більше) дискутується. При неефективності пероральної терапії ПТ метилпреднізолоном призначається протягом 3-5 діб. У найбільш тяжких випадках (сопор, кома, судоми) лікування доцільно починати з ПТ. У таких випадках використовують комбінацію метилпреднізолону та циклофосфану, причому для досягнення клінічного ефекту в деяких випадках внутрішньовенне введення метилпреднізолону і циклофосфану продовжується протягом 5 діб (до 10 г та 2 г відповідно).
Більш ефективне синхронне застосування плазмаферезу та ПТ метилпреднізолоном із циклофосфаном. Плазмаферез із синхронним внутрішньовенним введенням метилпреднізолону у дозі 500-1 000 мг та циклофосфану в дозі 200-1 000 мг проводять у разі мозкової коми або судомного синдрому. Застосовують через 1-2 дні (до 5 сеансів), а циклофосфан сумарно – не більше 2 г. Для досягнення більш вираженого ефекту та профілактики інфекційних ускладнень після останнього сеансу призначають внутрішньовенний імуноглобулін у дозі 0,5 мг/кг.
Подовжена схема лікування включає циклофосфан у дозі 2 г на тиждень внутрішньовенно протягом 4 тижнів, потім 200 мг 1 раз на тиждень протягом 2-2,5 років.

Вовчаковий нефрит
При найбільш прогностично несприятливому та тяжкому вовчаковому нефриті терапія ГК, безумовно, займає одне з чільних місць. Однак ефективність лікування здебільшого залежить від тривалості нефриту, виразності ниркової недостатності, морфологічних змін у клубочках нирок. Пероральна доза ГК звичайно становить 0,5-1 мг/кг у комбінації з азатіоприном, циклофосфаном (перорально або внутрішньовенно), мікофенолату мофетилом (1-2 г/день).
Згідно з деякими даними, застосування 3-денної ПТ на ранніх стадіях хвороби при мінімальних змінах ниркової тканини (здебільшого III морфологічний клас за класифікацією ВООЗ), як правило, приводить до швидкого, істотного та тривалого (до кількох років) покращання або навіть зникнення клініко-лабораторних ознак ураження нирок. У хворих із активним, швидко прогресуючим типом нефриту класична ПТ нерідко приводить до зникнення протеїнурії, еритроцитурії, набряків, покращання азотовидільної функції нирок та нормалізації артеріального тиску. Однак ефект зазвичай буває нестабільним, тому найбільш виправданим методом лікування таких хворих є програмне застосування ПТ метилпреднізолоном та циклофосфаном, щомісячні інфузії ударних доз яких на сьогодні визнаються найбільш ефективним методом лікування дифузно-проліферативного вовчакового нефриту.
Частота і тривалість призначення інфузій циклофосфану з метилпреднізолоном у хворих із прогресуючим вовчаковим нефритом може варіювати. Зазвичай щомісячні інфузії метилпреднізолону та циклофосфану по 1 000 мг проводять протягом 6 місяців, далі – щокварталу протягом 2 років. Тривалість програми та кратність інфузій залежить від швидкості досягнення стійкого ефекту, в першу чергу нормалізації азотовидільної функції нирок та артеріального тиску. Лімітує проведення програми розвиток побічних реакцій та ускладнень. Найбільш частими причинами зупинення програми є інфекції, лейкопенія, аменорея. Комбінована програмна ПТ може бути неефективною у разі прогресуючого гломерулосклерозу та деяких варіантів мембранозної нефропатії.

Інші критичні стани
Перебіг СЧВ може серйозно ускладнюватися розвитком ситуацій, що безпосередньо становлять загрозу для життя пацієнта. Критичні стани, як правило, спостерігаються при розвитку наступних синдромів:
• геморагічному альвеоліті;
• цитопенічному кризі з розвитком глибокої тромбоцитопенії (< 20 х 10⁹) та анемії;
• поперечному мієліті;
• судомних нападах;
• енцефалопатії з розвитком коми;
• прогресуванні нефротичного синдрому зі швидким розвитком олігоанурії.
У разі розвитку критичних станів основна лікувальна тактика спрямована на запобігання летального наслідку, який може бути викликаний ураженням життєво важливих органів та систем. Для вирішення цієї задачі використання великих доз ГК перорально малоефективне, у зв’язку зі сповільненим розвитком ефекту, а іноді й неможливістю призначення препарату.
При встановленні критичного стану необхідно починати проведення ПТ метилпреднізолоном у комбінації із циклофосфаном. Пульс-терапію звичайно проводять протягом 3-5 діб (сумарна доза циклофосфану до 2 г) або більше до стабілізації стану. При поперечному мієліті, комі, тромбоцитопенії, альвеоліті ефективність терапії збільшується при синхронізації ПТ метилпреднізолоном і циклофосфаном із процедурами плазмаферезу. У ряді випадків після завершення синхронної терапії доцільно використовувати інфузії внутрішньовенного імуноглобуліну (0,3-0,5 г/кг) протягом 1-5 днів.
Окрему проблему становить курація хворих на СЧВ із несприятливим життєвим прогнозом. До цих факторів належать:
• початок захворювання у підлітковому віці;
• розвиток швидкопрогресуючого нефриту із нирковою недостатністю на ранніх стадіях захворювання;
• артеріальна гіпертензія;
• тромбоцитопенія;
• ураження ЦНС;
• блискавичний васкуліт із генералізованим ураженням шкіри та слизових оболонок;
• висока імунологічна активність та кріоглобулінемія.
Як правило, у пацієнтів спостерігається 2 фактори або більше, які обтяжують життєвий прогноз. У таких випадках застосування класичної або навіть комбінованої програмної ПТ буває малоефективним. Надію на подовження життя щонайменше на 10 років у таких хворих демонструє програмне синхронне застосування плазмаферезу із ПТ метилпреднізолоном та циклофосфаном. Синхронна інтенсивна терапія при виявленні несприятливих факторів повинна починатись якомога раніше і тривати протягом року. На першому етапі проводять 3 процедури плазмаферезу з інтервалом у 2-3 дні, після кожного сеансу вводять по 750-1 000 мг метилпреднізолону, після другого додається 1 000 мг циклофосфану. В подальшому процедури плазмаферезу синхронізовані з уведенням метилпреднізолону та циклофосфану проводять 1 раз в 1-3 місяці. Лікування на другому етапі може змінюватися залежно від швидкості досягнення та стійкості клініко-лабораторного ефекту. Протипоказаннями для проведення програмної синхронної інтенсивної терапії є гіпопротеїнемія, рецидивуючі інфекції, аменорея.
Особливості ПТ у хворих на СЧВ:
• обов’язкове призначення при загостреннях і неефективності пероральних ГК;
• раннє призначення при критичних станах;
• програмне використання метилпреднізолону та циклофосфану у хворих із дифузно-проліферативним вовчаковим нефритом;
• синхронно із плазмаферезом у хворих із несприятливим життєвим прогнозом.

Катастрофічний антифосфоліпідний синдром
У деяких хворих із наявністю антифосфоліпідних антитіл (АФЛ) може розвинутися гострий, або катастрофічний антифосфоліпідний синдром (КАФС), який характеризується розвитком судинних оклюзій багатьох органів за короткий проміжок часу (від декількох годин до 7 діб), що призводять до поліорганної недостатності та до летального кінця. КАФС виділяють окремо, оскільки він потребує негайного інтенсивного лікування. Хворі на КАФС мають загальні клініко-морфологічні ознаки:
1. Поліорганне ураження (3 органи та більше): ураження нирок, нервової системи, шкіри та підшкірної клітковини, міокарда, наднирників, печінки, кишечнику.
2. Морфологічні ознаки оклюзій багатьох органів.
3. Наявність АФЛ (під час розвитку тромбозів результати можуть бути негативними, це пов’язано з поглинанням антитіл).
4. Помірна тромбоцитопенія, гемолітична анемія, нейтропенія.
Основні принципи терапії КАФС спрямовані на лікування тромботичних ускладнень і профілактику останніх. Серед перших препаратів лікування – антитромботичні препарати прямої дії (гепарин, низькомолекулярні гепарини, гепариноїди, олігопептиди), інфузії свіжозамороженої плазми крові, урокінази тощо. У разі терапії тромбозів артеріальних судин першочергова роль належить інгібіторам тромбоцитарного гемостазу (ацетилсаліцилова кислота, інгібітори тромбоксансинтетази та тромбоксанових рецепторів (ридогрель, пікотамід), блокаторам тромбінових рецепторів (ваніпрост), антагоністам рецепторів ІІb/IIIа (абсиксимаб, інтегрилін, тирофібан тощо). В ряді випадків необхідне використання похідних простацикліну – альпростадилу.
Аутоімунні порушення у поєднанні зі змінами у плазменній протеолітичній системі крові потребують проведення плазмаферезу та ПТ метилпреднізолоном. Синхронну терапію проводять протягом 1-2 тижнів. Плазма, що видаляється, заміщується свіжозамороженою, а доза метилпреднізолону в деяких випадках (у разі розвитку наднирникової недостатності) може становити до 2 г/добу протягом 5-7 днів. Проведення ПТ із циклофосфаном можна обговорювати тільки за відсутності інфекційних ускладнень. Задовільні результати спостерігаються у разі комбінації ПТ з внутрішньовенним імуноглобуліном (0,4 г/кг протягом 5 діб).

Системні васкуліти
Системні васкуліти (СВ) – гетерогенна група захворювань, характерною ознакою яких є запалення судинної стінки. Клінічні прояви СВ залежать від калібру та локалізації судин і ступеня тяжкості супутніх запальних порушень.
Вузликовий поліартеріїт – некротизуюче запалення середніх і дрібних артерій без гломерулонефриту, або васкуліт артеріол, капілярів та венул.
Ведення хворих на вузликовий поліартеріїт залежить від ступеня тяжкості та розповсюдженості судинної патології. У разі обмеженого ураження судин і відсутності ознак прогресування захворювання зазвичай добре контролюється середніми дозами ГК. При прогресуванні та тяжкому ураженні судин доцільно призначати комбіновану терапію ГК із цитостатиками.
ПТ метилпреднізолоном (3 дні по 15-20 мг/кг із додаванням у 1-й день циклофосфану до 1 000 мг) призначається у разі активного тяжкого перебігу з підвищенням креатиніну > 500 ммоль/л або із легеневими геморагіями. Доведена ефективність повторних курсів ПТ метилпреднізолоном та циклофосфаном протягом півроку.
Гранулематоз Вегенера – гранулематозне запалення респіраторного тракту та некротизуючий васкуліт, який характеризується ураженням дрібних і середніх судин, що часто поєднується із некротизуючим гломерулонефритом.
Стандартна терапія гранулематозу Вегенера (за схемою A.S. Fauci) базується на пероральному прийомі циклофосфану по 2-3 мг/кг/добу в поєднанні з метилпреднізолоном (1 мг/кг/добу) протягом місяця із подальшим повільним зниженням дози. Можливе застосування метотрексату та циклоспорину А.
ПТ призначають хворим із генералізованою формою гранулематозу Вегенера за наявності гломерулонефриту, тяжкого увеїту, деяких неврологічних розладів. ПТ метилпреднізолоном обов’язково комбінується з циклофосфаном, який призначають внутрішньовенно або перорально. Достатньо високу ефективність демонструє призначення ПТ щомісяця, особливо у перші місяці захворювання.
Мікроскопічний поліангіїт – некротизуючий васкуліт, який характеризується ураженням капілярів, венул, артеріол, у клінічній картині якого домінують явища некротизуючого гломерулонефриту, рідше легеневого капіляриту.
Лікування мікроскопічного поліангіїту базується на ранньому призначенні ГК та цитостатиків. При швидкому прогресуванні ниркової недостатності або при проявах легеневих геморагій проводять комбіновану терапію, що складається із курсів плазмаферезу, ПТ метилпреднізолоном, циклофосфаном і внутрішньовенним імуноглобуліном.
Геморагічний васкуліт (пурпура Шенлейна-Геноха) – васкуліт із IgA-депозитами, який характеризується ураженням дрібних судин. Типовими є зміни з боку шкіри, суглобів, кишечнику та нирок. За наявності інфекції призначають антибіотики. Ураження шкіри та суглобів контролюється вживанням НПЗП. У разі тяжкого перебігу (абдомінальний синдром, кровохаркання, ураження нирок) можливе призначення ПТ із подальшим застосуванням ГК перорально. У ряді випадків ефективним є призначення плазмаферезу, циклоспорину А, азатіоприну, гепарину, дезагрегантів.
Гігантоклітинний артеріїт – гранулематозний артеріїт аорти та її основних гілок, переважно екстракраніальних гілок сонної артерії, із частим ураженням сонної артерії. Часто поєднується із ревматичною поліміалгією.
Основний метод лікування – призначення ГК у дозах 20 мг/добу. Тільки при дуже тяжкому перебігу захворювання доза ГК може бути збільшена до 60-80 мг/добу або проводитися ПТ. Остання повинна призначатися при несподівано розвиненій сліпоті або прогресуючій втраті зору. В доповнення до терапії ГК в окремих випадках можна застосовувати метотрексат, циклофосфан, циклоспорин А.
Артеріїт Такаясу (неспецифічний аортоартеріїт) – гранулематозне запалення аорти та її основних гілок. Мета лікування артеріїту Такаясу – пригнічення гострого запалення в судинній стінці, профілактика можливих ускладнень і компенсування симптомів судинної недостатності. Основним методом лікування є призначення ГК в початковій дозі 1 мг/кг із подальшим зниженням до підтримуючої. Ефективність лікування – від 20 до 100%. У разі тяжкого рецидивуючого перебігу доцільно проводити щомісячні курси ПТ метилпреднізолоном та циклофосфаном (9-12 місяців) та призначати невеликі дози преднізолону перорально.
ПТ метилпреднізолоном, частіше в комбінації з циклофосфаном та плазмаферезом, використовується для лікування деяких інших СВ, таких як: облітеруючий тромбангіїт (хвороба Вінівартера-Бюргера), есенціальний кріоглобулінемічний васкуліт, ангіїт шкіри, синдром Чарга-Стросса.
Особливості призначення ПТ у хворих на СВ:
• при тяжкому перебігу захворювання;
• у комбінації з циклофосфаном.

Хвороба Шегрена
Хвороба Шегрена (XШ) – системне захворювання сполучної тканини з переважним ураженням секреторних епітеліальних залоз, основними проявами якого є ксеростомія та ксерофтальмія.
Основною морфологічною патогномонічною ознакою ХШ, яка призводить до ураження секретуючих епітеліальних залоз, є вогнищева або вогнищево-дифузна лімфогістіоцитарна інфільтрація, що заміщує паренхіму та веде до деструкції протокової системи залоз. У половини випадків інфільтрація не обмежується тканиною екзокринних залоз і набуває генералізованого характеру із залученням до процесу тканин м’язів, легень, нирок, судин, органів ретикулоендотеліальної системи з розвитком різного ступеня тяжкості системних проявів, трансформацією у 4-10% випадків у злоякісні лімфопроліферативні захворювання.
Клінічні прояви ХШ можна поділити на дві категорії: симптоми, пов’язані з гіпофункцією секретуючих епітеліальних залоз (сухий кератокон’юнктивіт, ксеростомія, збільшення слинних та сльозових залоз, рецидивуючий паротит, хронічний атрофічний гастрит, сухість слизових носа, глотки, гортані, трахеї тощо), та позазалозеві системні прояви захворювання (рецидивуючий неерозивний артрит, больові згинальні контрактури та дифузний набряк кистей, міозит, реґіонарна або дифузна лімфаденопатія, гепатоспленомегалія, псевдолімфома, лімфома, адгезивний або ексудативний серозит, інтерстиційний пневмоніт, фокуси лімфоїдної інфільтрації легень, альвеолярний легеневий фіброз, канальцевий ацидоз, інтерстиційний нефрит, гломерулонефрит, синдром Рейно, рецидивуюча гіпергаммаглобулінемічна та кріоглобулінемічна пурпура, рідко – тромбоцитопенічна пурпура, виразково-некротичний васкуліт, периферична поліневропатія аксонального та демієлінізуючого типу, мононеврит, поліневрит, енцефаломієлополірадикулоневрит, поперечний мієліт, цереброваскуліт, порушення мозкового кровообігу, неврити лицьового та трійчастого нервів).
Як правило, в основі прогресування та розвитку системних проявів ХШ, які становлять загрозу для життя, є генералізований васкуліт або масивна лімфоплазмоцитарна інфільтрація органів і тканин.
Інтенсивну терапію використовують у разі кризового перебігу з метою зниження високої запальної та імунологічної активності, змінення характеру перебігу та покращання прогнозу захворювання.
Показання для проведення ПТ метилпреднізолоном при ХШ:
1. Довготривале масивне збільшення слинних залоз із наявністю лімфоїдної інфільтрації IV ступеня та синтезом моноклональних імуноглобулінів у біоптатах слинних залоз.
2. Випітний серозит.
3. Псевдолімфома, МАLT-лімфома, лімфоплазмоцитарна лімфома.
4. Фокуси лімфоїдної інфільтрації легень, альвеолярний легеневий фіброз.
5. Інтерстиційний нефрит, імунокомплексний кріоглобулінемічний нефрит.
6. Виразково-некротичний васкуліт.
7. Мононеврит, поліневрит, енцефаломієлополірадикулоневрит, поперечний мієліт, цереброваскуліт.
8. Аутоімунна гемолітична анемія та тромбоцитопенія.
9. Тяжка медикаментозна алергія (кропив’янка, набряк Квінке, феномен Артюса).
10. За наявності протипоказань для використання цитостатиків.
Слід відмітити, що використання ПТ метилпреднізолоном та циклофосфаном у багатьох випадках більш ефективне, однак, пам’ятаючи про ураження печінки у хворих на ХШ, перед використанням циклофосфану необхідно перевірити можливість розвитку гепатотоксичного ефекту. Для цього пробно вводять внутрішньом’язово 200 мг циклофосфану і наступного дня перевіряють рівень трансаміназ крові. Якщо рівень трансаміназ вище норми, від використання циклофосфану в комбінованій ПТ слід відмовитися. ПТ можна проводити за класичною схемою протягом 3 діб, у тяжких випадках (поліневрит, енцефаломієлополірадикулоневрит, гострий кріоглобулінемічний гломерулонефрит зі швидкопрогресуючою нирковою недостатністю, виразково-некротичний васкуліт, МАLТ-лімфома, лімфоплазмоцитарна лімфома) доза метилпреднізолону та циклофосфану, що вводиться протягом місяця, може досягати 15 г та 4 г відповідно. Необхідно ретельно контролювати гематологічні показники, враховуючи можливість мієлосупресії. У проміжках між курсами ПТ, залежно від ступеня тяжкості системних проявів і лабораторної активності захворювання, пацієнтам призначається 10-60 мг преднізолону. Після досягнення клінічного ефекту та нормалізації показників запальної/імунологічної активності хворих переводять на підтримуючі дози преднізолону/метилпреднізолону та цитостатиків (хлорбутину, циклофосфану).
При ХШ можуть розвиватися так звані кризові стани. Ними є генералізований виразково-некротичний васкуліт, кріоглобулінемічний гломерулонефрит, поліневрит, цереброваскуліт, енцефаломієлополірадикулоневрит, поперечний мієліт, ішемія верхніх та нижніх кінцівок унаслідок некротизуючого васкуліту. Ці стани мають дуже швидкий перебіг і без використання інтенсивних методів лікування закінчуються летально або призводять до тяжкої інвалідизації хворих.
Показання для проведення екстракорпоральної терапії при ХШ. Абсолютні:
1. Виразково-некротичний васкуліт.
2. Кріоглобулінемія із моноклональним ревматоїдним фактором у кріопреципітатах.
3. Кріоглобулінемічний гломерулонефрит.
4. Енцефаломієлополірадикулоневрит, демієлінізуюча мієлопатія, поліневрит, ішемія верхніх і нижніх кінцівок унаслідок некротизуючого васкуліту.
Відносні:
1. Гіпергаммаглобулінемічна пурпура.
2. Мононеврит.
3. Медикаментозний дерматит, набряк Квінке, феномен Артюса.
4. Псевдолімфома.
5. Альвеолярний легеневий фіброз.
При алергічних реакціях, інтерстиційному нефриті з ознаками хронічної ниркової недостатності, а також тяжких офтальмологічних проявах перевагу надають гемосорбції. В інших випадках системних проявів ХШ більш ефективним є плазмаферез, кріоаферез та подвійна фільтрація плазми. При кріоглобулінемії краще використовувати кріоаферез та подвійну фільтрацію плазми. Такі процедури виконують
із 3-5-денними перервами. Після закінчення процедури вводять 250-1 000 мг метилпреднізолону та 200-1 000 мг циклофосфану залежно від ступеня тяжкості системних проявів ХШ. За наявності гіпергаммаглобулінемічної пурпури проводять 3-5 процедур, при кріоглобулінемічній пурпурі – 7-10. Доцільно використовувати програмні курси плазмаферезу протягом року до досягнення стійкої ремісії клінічних і лабораторних проявів васкуліту.
Інтенсивна терапія ХШ сприяє розвитку стійкої ремісії в хворих із полісерозитом, аутоімунною гемолітичною анемією, гломерулонефритом, некротизуючим васкулітом, медикаментозним дерматитом, цереброваскулітом і приводить до більш сприятливого перебігу захворювання у хворих із моноклональною кріоглобулінемією, альвеолярним легеневим фіброзом, енцефаломієлополірадикулоневритом, поліневритом, МАLТ-лімфомою та лімфоплазмоцитарною лімфомою.
Особливості ПТ при ХШ:
• класична ПТ при рецидивуючому паротиті та кератокон’юнктивіті;
• комбінована ПТ метилпреднізолоном та циклофосфаном у разі розвитку васкуліту;
• синхронне проведення ПТ та плазмаферезу при станах, що становлять загрозу для життя.

Дермато- і поліміозит
Лікування дермато- і поліміозиту базується на тривалому пероральному прийомі великих доз ГК гормонів та преднізолону в дозі 1,5-2 мг/кг/добу. Саме ця терапія забезпечує здебільшого ефективність із багаторічною ремісією або навіть видужанням. ПТ метилпреднізолоном за класичною схемою або в комбінації з циклофосфаном може бути використана тільки у двох клінічних ситуаціях:
1. При порушенні функції ковтання та дихання за рахунок ураження м’язів відповідних груп.
2. При дерматоміозиті з розповсюдженим шкірним синдромом, що не зникає при пероральному прийомі преднізолону (можливо комбінування з плазмаферезом та довенним імуноглобуліном).

Література
1. Номенклатура, класифікація, критерії діагностики та програми лікування ревматичних хвороб / За ред. член-кор. АМН України, проф. В.М. Коваленка, проф. Н.М. Шуби. – Київ, 2004.
2. Насонова В.Л., Холовьев С.К., Иванова М.М., Васильев В.И., Шуба Н.М. Лечение ревматических заболеваний ударными дозами метилпреднизолона / Под ред. акад. РАМН, проф. В.А. Насоновой. – Киев, 2006. – 28 с.
3. Клинические рекомендации и алгоритмы: Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. – М.: ООО «Волга Медиа», 2004. – 112 с.
4. Ревматические болезни: номенклатура, классификация, стандарты диагностики и лечения / Под ред. проф. В.Н. Коваленко, проф. Н.М. Шубы. – Киев, 2002.
5. Клинические рекомендации: Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. – М.: Издательская группа «ГЗОТАР-Медиа», 2006. – 270 с.