Злокачественная гипертермия: генетика, диагностика, профилактика

Злокачественная гипертермия (ЗГ) является состоянием острого гиперметаболизма скелетной мускулатуры, которое возникает при проведении общей анестезии или сразу после нее (вызывается летучими ингаляционными анестетиками, сукцинилхолином и, вероятно, стрессом) и проявляется повышенным потреблением кислорода, накоплением лактата и продукцией большого количества СО₂ и тепла. ЗГ считается потенциально опасным фатальным осложнением общей анестезии [23, 35].
Этиопатогенез. В настоящее время известно, что основной патофизиологический механизм при ЗГ состоит в освобождении избыточного количества калия из саркоплазматического ретикулума (табл. 1). Избыток калия в цитоплазме миоцитов запускает цепь гиперметаболических реакций, которые включают в себя активацию контрактильных элементов, гидролиз АТФ, образование тепла, СО₂ и лактата, поглощение кислорода, разобщение процессов оксидации и фосфорилирования, конечное разрушение клетки с высвобождением внутриклеточного содержимого (креатинкиназы, К⁺, Са⁺⁺ и миоглобина). Повышение содержания в крови концентрации К⁺ приводит к нарушению сердечного ритма и может стать причиной остановки сердца.
Эпидемиология. Частота ЗГ составляет примерно 1 : 15 000 случаев общей анестезии у детей и 1 : 50 000 – у взрослых [23, 35]. Умеренно выраженные, абортивные формы ЗГ встречаются с частотой 1 : 4 500 случаев анестезии с применением триггерных препаратов. У лиц мужского пола ЗГ наблюдается в 4 раза чаще, чем у жещин, описаны случаи ЗГ у детей 5- и 6-месячного возраста. Наиболее полное исследование, продемонстрировавшее встречаемость ЗГ, выполнено Н. Ording (1985) в Дании. Частота молниеносной формы ЗГ – 1 : 251 063 случаев общей анестезии, 1 : 84 488 – с применением ингаляционных анестетиков, 1 : 61 961 – с использованием ингаляционных анестетиков и сукцинилхолина. Частота абортивной формы ЗГ – 1 : 16 303 случаев общей анестезии, 1 : 6 167 – с применением ингаляционных анестетиков, 1 : 4 201 – с использованием ингаляционных анестетиков и сукцинилхолина. По мнению E. Herrero и соавт. (1996), частота встречаемости ЗГ повышается за счет атипичных и стертых форм. Летальность при молниеносной форме этого синдрома без использования дантролена, являющегося специфическим антидотом ЗГ, достигает, по разным оценкам, от 65 до 80%.
Установлено, что ЗГ довольно часто сочетается с двумя основными синдромами: синдромом Кинга-Денборо (низкий рост, скелетно-мышечные нарушения, отставание в физическом развитии и крипторхизм) и болезнью центральных волокон (миопатия мышечных волокон I типа с центральной дегенерацией). Ряд авторов связь ЗГ с другими нарушениями опорно-двигательного аппарата подвергают сомнению, за исключением мышечной дистрофии Дюшенна.
В настоящее время в мировой литературе накоплен большой клинический материал, позволяющий заключить, что из нервно-мышечных заболеваний наиболее часто ассоциированы с развитием ЗГ во время общей анестезии синдром Кинга-Денборо, болезнь центральных волокон, мышечная дистрофия Дюшенна, конгенитальная рецессивная мышечная дистрофия Фукуямы (мутация 9q31-q33), миотония Томсена (мутация 7q35), синдромы Шварца-Джампела (мутация 1p34) и Сатойоши (спорадические случаи), дистрофическая миотония (DM1, мутация 19q13; DM2 или PROMM, мутация 3q21; DM3, мутация 15q21). Описаны случаи ЗГ у пациентов с невральной амиотрофией Шарко-Мари-Туса (мутация в гене Cx32 (GJb1) в локусе Xq13.1) [12, 23-26, 35, 40, 41] (табл. 2).
Триггерные агенты. Препараты, способные провоцировать ЗГ, называются триггерными агентами. Традиционно триггерными считают деполяризующие миорелаксанты (сукцинилхолин) и галогенсодержащие ингаляционные анестетики, например галотан, десфлюран [10, 23]. Деполяризующие миорелаксанты, по структуре напоминающие ацетилхолин, взаимодействуют с Н-холинорецепторами и вызывают потенциал действия мышечной клетки (табл. 3). Эффект деполяризующих мышечных релаксантов (сукцинилхолина, листенона, дитилина) связан с тем, что они действуют на постсинаптическую мембрану подобно ацетилхолину, вызывая ее деполяризацию и стимуляцию мышечного волокна. Однако, в отличие от ацетилхолина, деполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ацетилхолинэстеразой, и их концентрация в синаптической щели достаточно долго не снижается, что вызывает длительную деполяризацию концевой пластины, которая приводит к миорелаксации.
Миорелаксация возникает следующим образом: мощный потенциал деполяризует постсинаптическую мембрану вокруг синапса [7]. Открытие натриевых каналов носит кратковременный характер, после начального возбуждения и открывания каналы закрываются. Более того, натриевые каналы не могут снова открываться до тех пор, пока не произойдет реполяризация концевой пластины. В свою очередь, реполяризация концевой пластины невозможна до тех пор, пока деполяризующий миорелаксант связан с холинорецепторами. Поскольку каналы в мембране вокруг синапса закрыты, потенциал действия иссякает, и мембрана мышечной клетки реполяризуется, что и вызывает миорелаксацию. Такую блокаду нервно-мышечной проводимости принято называть 1-й фазой деполяризующего блока. Деполяризующие миорелаксанты не взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой. Из области нервно-мышечного синапса они поступают в кровоток, после чего подвергаются гидролизу в плазме и печени под воздействием другого фермента – псевдохолинэстеразы (неспецифическая холинэстераза, холинэстераза плазмы крови). Этот процесс протекает очень быстро, что имеет благоприятный характер, поскольку специфические антидоты отсутствуют. Во всех случаях даже однократного введения деполяризующих миорелаксантов (не говоря уже о введении повторных доз) на постсинаптической мембране обнаруживают изменения той или иной степени, когда исходная деполяризующая блокада сопровождается блокадой недеполяризующего типа. Это – 2-я фаза действия («двойной блок») деполяризующих миорелаксантов. Механизм 2-й фазы действия до настоящего время неизвестен. Однако ясно, что она может впоследствии устраняться антихолинэстеразными препаратами и усугубляться недеполяризующими миорелаксантами. Отличие деполяризующих миорелаксантов состоит в том, что при их введении может наступать 2-я фаза действия (развитие недеполяризующего блока), что в клинике проявляется непрогнозируемым увеличением блока и высоким риском ЗГ у пациентов с наследственной предрасположенностью.
Деполяризующие миорелаксанты (сукцинилхолин и его аналоги) относительно противопоказаны для применения в детском возрасте в связи с тем, что способны вызвать гиперкалиемию у детей с недиагностированной миотонией и миопатией [10, 23, 35]. В 90-е годы прошлого века при значительном снижении частоты использования сукцинилхолина за рубежом появились сообщения о том, что ЗГ может быть вызвана стероидными миорелаксантами (векуронием и панкуронием), которых ранее относили к безопасным. Л.С. Ходасевич и соавт. (2000) описали летальный исход, вызванный листеноном у ребенка с начальной стадией первичной миопатии.
Другие препараты для внутривенной индукции (дроперидол, диазепам, мидазолам, этомидат, кетамин), опиоиды, миорелаксанты (атракуриум, пипекурониум, мивакуриум и доксакуриум), местные анестетики-эстеры и оксид азота признаны безопасными (табл. 4). Хотя в последние годы этот список оспаривается и уточняется. Для снятия остаточных явлений нервно-мышечного блока без опасений можно применять антихолинэстеразные препараты, атропин и гликопирролат. Амидные местные анестетики раньше относили к категории небезопасных. Тем не менее, существует, по крайней мере, пять причин, опровергающих это мнение:
• амидные местные анестетики не вызывают ЗГ у предрасположенных к этому заболеванию свиней;
• из 300 тыс. проведенных в Швеции регионарных блокад с использованием амидных местных анестетиков не отмечено ни одного случая ЗГ;
• эпидуральное введение амидных местных анестетиков беременным пациенткам с предрасположенностью к злокачественной гипертермии (ПЗГ) в родах не вызвало никаких реакций;
• при проведении биопсии мышц пациентам с ПЗГ пользуются амидными местными анестетиками;
• в стоматологии широко применяют лидокаин (с адреналином), случаев ЗГ при этом не отмечалось.
Амидные местные анестетики не относятся к триггерным препаратам при ЗГ, они безопасны при использовании у пациентов с предрасположенностью к ней. Как было упомянуто ранее, амидные местные анестетики можно без опасений назначать для купирования аритмий во время острой фазы ЗГ. Из других безопасных средств при ЗГ отмечены катехоламины, препараты дигиталиса и кальций. Злокачественная гипертермия может быть спровоцирована и такими нефармакологическими факторами, как страх перед операцией, стресс, травма. У пациентов с наследственными нервно-
мышечными заболеваниями (миотонией, миопатией) ЗГ может быть спровоцирована приемом нейролептиков, алкоголя, инфекционным заболеванием. Сообщения о развитии синдрома без применения триггерных препаратов крайне редки, в то же время описаны единичные случаи отсутствия развернутой клинической картины ЗГ у восприимчивых пациентов.
Особенности клинического течения. Клиницист должен справиться с этим потенциально угрожающим жизни состоянием в максимально ранние сроки, не дожидаясь, пока проявятся все классические признаки, позволяющие достоверно поставить диагноз ЗГ. Первые симптомы проявляются зачастую либо спустя некоторое время после индукции триггерными препаратами, либо после оперативного вмешательства, на этапе пробуждения [35]. Однако описаны случаи развития ЗГ спустя сутки после оперативного вмешательства, атипичное начало и течение ЗГ, в том числе с летальным исходом, случаи ЗГ без гипертермии [26, 35].
Диагностические признаки ЗГ: тахикардия (необъяснимая), гиперкапния, тахипноэ, мышечная ригидность (генерализованная и/или локальная), цианоз, резкое повышение температуры тела (молниеносное от нормальных величин до 41-42 °С и выше; температура нарастает со скоростью более 0,5 °С каждые 15 минут), нестабильное кровяное давление (в ранней фазе ЗГ выражен рост артериального давления, по мере усугубления метаболических нарушений оно начинает падать в результате вторичного угнетения миокарда), аритмия (чаще желудочковая тахикардия и экстрасистолия), ацидоз (респираторный и метаболический), коагулопатия (синдром ДВС).
В большинстве современных источников самым ранним признаком ЗГ называют быстрый рост уровня СО₂ в конце выдоха – ЕtСО₂ [16, 17], поэтому мониторирование СО₂ (капнография) является быстродействующим индикатором злокачественной гипертермии. Мониторы СО₂ обычно отображают кривую изменения концентрации СО₂ каждого выдоха в реальном времени (капнограмму) и тренд PetCO₂ за 30 минут. Резкие изменения в выделении СО₂ хорошо заметны на капнограмме выдоха, в то время как постепенные изменения – по тренду СО₂. При ЗГ быстрый рост скорости метаболизма легко обнаруживается по возрастанию PetCO₂, СО₂ вдоха остается нулевым (рис. 1). Повышение ЕtСО₂ – наиболее достоверный клинический признак ЗГ. Любое увеличение ЕtСО₂ на 5 мм рт. ст. и более сверх установленной нормы должно быть тщательно проанализировано. Некоторые случаи ЗГ в самом начале не всегда сопровождаются увеличением ЕtСО₂ сверх нормы. Это может быть связано с гипервентиляцией, погрешностями при измерении ЕtСО₂ или наличием большой разницы между показателями ЕtСО₂ и концентрации СО₂ в артериальной крови. ЗГ приводит к росту ЕtСО₂, однако в таблице 5 приведены и другие причины повышения ЕtСО₂.
Эпизоды увеличения частоты сердечных сокращений или повышения температуры (более чем на 2 °С в час или 1 °F за 15 минут) также должны быть подвергнуты тщательному анализу. Не связанные с ЗГ причины должны быть быстро выявлены и устранены (табл. 6). Особое внимание необходимо обращать на то, что при интоксикации кокаином возникает состояние гиперметаболизма, которое сопровождается тахикардией, лихорадкой, ригидностью мышц, о чем необходимо помнить при проведении дифференциального диагноза [30].

Генерализованная мышечная ригидность очень часто наблюдается в развернутой стадии ЗГ. Клинически этот симптом может быть выражен в разной степени – от легкой неподатливости до генерализованной мышечной контрактуры [13-15]. На степень ригидности могут влиять такие факторы, как выраженность ЗГ и собственно объем мышечной массы. Курареподобные миорелаксанты не купируют контрактуру, вызванную ЗГ [33, 34].
Очень частым симптомом ЗГ называют ригидность жевательной мускулатуры [27, 28]. Она представляет собой контрактуру жевательных мышц в ответ на введение сукцинилхолина [10] и является, по-видимому, самым дискутабельным клиническим симптомом. Ригидность жевательных мышц может быть первым симптомом ЗГ. В самом деле, пациенты с ригидностью жевательной мускулатуры чаще умирают от фульминантной формы ЗГ. Ригидность жевательных мышц чаще наблюдается у детей и у тех, кому индукция осуществлялась путем аппаратно-масочной ингаляции галотана с последующим внутривенным введением сукцинилхолина, чем когда индукция проводилась только внутривенными препаратами [16, 22]. Ригидность жевательных мышц достигает максимума через несколько секунд после полной периферической релаксации мышц и окончания мышечных фасцикуляций. Обычно это совпадает по времени с моментом, когда анестезиолог приступает к проведению интубации. Тем не менее, ригидность жевательных мышц обычно позволяет осуществлять ручную вентиляцию через лицевую маску. Выраженность этого признака варьирует от весьма умеренной ригидности до невозможности открыть рот (симптом «стальных челюстей») [35]. Как следует вести пациента с недостаточной релаксацией жевательной мускулатуры в ответ на введение сукцинилхолина? Существует несколько неравнозначных ответов на этот вопрос:
1. Подумать о риске возникновения ЗГ и прекратить проведение анестезии, ввести дантролен, провести тесты на предмет миолиза поперечно-полосатой мускулатуры, выполнить биопсию мышц.
2. Продолжать введение нетриггерных препаратов на фоне тщательного мониторинга за состоянием пациента с обязательной биопсией мышц.
3. Не отказываться от использования триггерных препаратов, если не наступает ригидность в других группах мышц, причем тщательный мониторинг и биопсия мышечной ткани проводятся в обязательном порядке [35].
Тактика, которая предусматривает продолжение введения триггерных препаратов, вызывает наибольшее количество споров. Richard F. Kaplan (2000) считает небезопасным вводить триггерные препараты при истинной ригидности жевательной мускулатуры, так как она может быстро перерасти в ярко выраженный эпизод ЗГ [16, 17].
Повышение температуры тела может оказаться достаточно поздним симптомом ЗГ. Нужно отметить, что особую диагностическую ценность имеет не столько высокая температура кожных покровов, сколько молниеносный темп ее нарастания [29, 30]. В результате обширного рабдомиолиза развиваются миоглобинемия и миоглобинурия, клинически проявляющиеся тем, что моча приобретает цвет «кока-колы». На поздней стадии ЗГ может развиться тяжелая коагулопатия, проявляющаяся, как правило, синдромом ДВС. Угроза обширного кровотечения требует тщательного наблюдения за свертывающей системой крови. Смерть при ЗГ может наступить в результате остановки сердца, повреждения головного мозга, внутреннего кровотечения или поражения других систем организма. В плане дифференциальной диагностики следует помнить, что рабдомиолиз может развиться через несколько недель после введения больших доз аминокапроновой кислоты (30 г/сут), сопровождаясь слабостью в проксимальных отделах мышц, пусковыми механизмами рабдомиолиза, в этом случае проявляются дефицит карнитина и ишемия (табл. 7).
План мероприятий, рекомендуемых для верификации и дифференциальной диагностики ЗГ:
1. Анализ крови пациента: немедленный забор крови для уточнения концентрации артериальных газов крови, уровня креатинфосфокиназы (КФК) и калия в сыворотке крови (раннее повышение уровня КФК может свидетельствовать о миопатии); забор крови для уточнения концентрации венозных газов крови, кислотно-основного баланса, РСО₂, уровня калия; развернутый анализ крови; содержание миоглобина в плазме крови.
2. Если возможно, минимизировать вентиляцию, уменьшить концентрацию СО₂ на выдохе.
3. Исключить другие причины гипертермии (определение в крови показателей текущего инфекционного процесса: патология ЛОР-органов, мочевыводящей системы), исключить ателектаз и жировую эмболию.
4. Сохранить все шприцы и ампулы (флаконы) использованных во время анестезии препаратов.
5. Продолжить забор крови для контроля уровня сывороточной КФК (каждые 6 часов в течение суток).
6. Анализ мочи пациента (при заборе мочи исключить травматизацию уретры и мочевого пузыря): присутствие гемоглобина в отсутствие эритроцитов в моче свидетельствует в пользу ЗГ; если есть уверенность в рабдомиолизе, сделать анализ мочи на содержание миоглобина, исключить инфекцию мочевыводящих путей.
7. Электрофизиология: ЭМГ, ЭКГ (диагностика тахикардии, аритмии), углубление анестезии с применением барбитуратов или высоких доз недеполяризующих миорелаксантов может уменьшить явления гиперметаболизма скелетной мускулатуры, если угрожающее жизни состояние не является ЗГ.
8. Повторный углубленный анализ истории болезни: получение новой информации относительно семейного анамнеза или наличия у пациента нейромышечного заболевания.
9. Применение дантролена: введение препарата для снижения выраженности лихорадки не является диагностическим тестом, хотя быстрый и положительный эффект на его введение свидетельствует о ЗГ у пациента, интерпретация исследования изменения уровня КФК на введение дантролена более сложна.
10. Экстренная консультация специалистов центров по изучению ЗГ: в США и Канаде возможна экстренная консультация специалистов, занимающихся изучением проблемы злокачественной гипертермии по телефону или путем телекоммуникационных технологий (телемедицина); в Российской Федерации служба по экстренному консультированию клинических случаев ЗГ не развита.
11. Заполнение отчета о неблагоприятной метаболической реакции на анестезию с развитием ЗГ, который направляется в регистратуру учреждений, занимающихся вопросами диагностики и лечения ЗГ, где анализируется и хранится в банке данных (в ряде стран Северной Америки и Европы).
12. Проведение (или участие в работе) клинической конференции, на которой анализируются все случаи ЗГ и случаи, напоминавшие ЗГ, является чрезвычайно важным мероприятием для практикующего врача (анестезиолога, невролога, кардиолога), так как позволяет повысить профессиональный уровень специалиста и отработать диагностическую тактику при экстренных ситуациях [23, 32, 38, 39].
В настоящее время единственным специфическим препаратом для лечения ЗГ остается дантролен [32, 35]. По протоколу Ассоциации злокачественной гипертермии США (MHAUS) ни одна клиника не может использовать один общий анестетик, если в клинике не имеется 36 флаконов дантролена [16]. Дантролен вместе со стандартным набором препаратов для лечения ЗГ (8,4% раствор бикарбоната натрия, 20% раствор маннитола, 50% раствор глюкозы, фуросемид 4 ампулы по 40 мг, инсулин, 10% раствор хлорида кальция) должен находиться как можно ближе к операционной. Пациенту, который не отреагировал на дозу 10 мг/кг, может потребоваться 20 мг/кг дантролена. Если после введения препарата в дозе 20 мг/кг никакого клинического улучшения не наступило, скорее всего, у пациента не ЗГ. Дантролен необходимо назначать в дозе, купирующей все клинические проявления ЗГ. Несоблюдение этого правила может привести к рецидиву ЗГ [16, 17]. Наиболее приемлемые и безопасные способы анестезии: индукция барбитуратами и сбалансированная анестезия с закисью азота, опиоидами, бензодиазепинами и нестероидными недеполяризующими мышечными релаксантами; региональная и местная анестезия на фоне медикаментозной седации.
Предрасположенность к злокачественной гипертермии. Жизнь пациентов с верифицированным диагнозом ПЗГ меняется драматическим образом. Они постоянно думают о своем здоровье, у них возникают проблемы со страхованием жизни, службой в армии, получением квалифицированной медицинской помощи. Эти люди начинают придавать чрезмерное значение своему образу жизни и уровню физической активности. Поэтому очень важно не допустить ошибки в диагнозе и не пренебрегать безопасными методами анестезии. Люди наследуют ПЗГ по аутосомно-доминантному типу. Хотя ПЗГ может клинически ничем не обнаруживать себя даже в нескольких поколениях подряд, результаты мышечной биопсии всегда достоверны и позволяют ее выявить [14, 15].
Измерение уровня сывороточной КФК является малодостоверным скрининг-тестом, когда его используют для выявления случаев ПЗГ применительно ко всей популяции; этот же лабораторный метод оказывается очень полезным при тестировании отдельных семей с ПЗГ. Последние исследования показали, что тесты на потребление кальция мышечной тканью, содержание АТФ в мышцах, истощение запасов АТФ в тромбоцитах, освобождение кальция из лимфоцитов, а также миофосфорилазный тест не имеют никакой диагностической ценности в выявлении пациентов с ПЗГ. У некоторых лиц с ПЗГ повышено соотношение неорганические фосфаты/АТФ, причем данный показатель может быть определен неинвазивным путем (ядерный магнитный резонанс) при помощи специального теста, проводимого на предплечье пациента при выполнении им физической нагрузки. Несмотря на то что данное соотношение имеет определенную корреляцию с ПЗГ, метод этот недостаточно специфичен, хотя доработка некоторых моментов в будущем, возможно, позволит говорить о данной методике как имеющей хорошую диагностическую ценность. Однако на сегодняшний день не существует ни одного неинвазивного теста, позволяющего четко диагностировать ПЗГ [16, 35].
Золотой стандарт в диагностике ПЗГ включает в себя проведение галотан-кофеинового теста на разрыв мышечного волокна. Этот метод подразумевает выполнение биопсии мышц и проводится в 40 учреждениях мира, причем 15 центров расположены на территории Соединенных Штатов. Усилиями Европейского бюро по изучению ЗГ и Североамериканского общества по изучению ЗГ проведена стандартизация условий проведения этого теста во всех центрах, где проводится биопсия, и четко определены нормальные показатели. С этой целью было подвергнуто анализу более 1 тыс. контрольных проб мышечных волокон от 176 здоровых людей, причем были измерены те параметры растяжимости мышечного волокна, при которых происходит его разрыв у пациентов без ПЗГ (специфичность). Кроме того, проанализированы 24 пробы мышечной ткани от лиц, клинически перенесших эпизод ЗГ, чтобы установить показатели растяжимости волокна, при которых происходит его разрыв у пациентов с ПЗГ (чувствительность).
Кофеиновый тест [42] проводят следующим образом: мышечное волокно помещают в раствор кофеина с концентрацией 2 ммоль/л, в норме его разрыв происходит при прикладывании к мышечному волокну усилия в 0,2 г; при ПЗГ разрыв происходит при усилии в > 0,3 г (рис. 2).
Стартовая концентрация кофеина – 0,5 ммоль/л; при небольшом усилии на растяжение мышечного волокна (< 0,2 г) отмечается небольшое отклонение изолинии вверх (это может наблюдаться и в норме); затем повышается концентрация кофеина до 1 ммоль/л и увеличивается усилие на растяжение мышечного волокна до 0,6 г, в дальнейшем – до 2 ммоль/л и 1,8 г. За патологический мышечный ответ принимается любое отклонение от изолинии на усилие > 0,2 г при концентрации кофеина, равном 2 ммоль/л. Дальнейшее увеличение концентрации кофеина (4, 8, 32 ммоль/л) приводит к смещению изолинии вверх, но реакция при проведении теста достаточно отчетлива, что позволяет использовать как диагностический критерий усилие, приложенное к контейнеру с исследуемой мышцей, равное 2 г, а также 8 и 4 г при концентрации кофеина, равной 32 ммоль/л. Контрактура в нормальной мышце возможна при усилии в 4 и 8 г при концентрации кофеина в 32 ммоль/л.
Галотановый тест проводят так: мышечное волокно помещают в контейнер с физиологическим раствором, через который пропускают смесь кислорода и углекислого газа. Исследуемое мышечное волокно стимулируется электрическим разрядом каждые 10 секунд. Сила сокращения мышцы регистрируется электронным прибором и графически отображается на бумаге. Затем к смеси газов добавляют галотан. В норме мышечное волокно не будет изменять силу сокращения при приложении усилия > 0,5 г в течение всего времени присутствия галотана в газовой смеси, пропускаемой через физиологический раствор в контейнере. При снижении концентрации галотана в окружающей мышечное волокно среде на 3% точка разрыва волокна падает с > 0,7 до > 0,5 г (рис. 3). Все это позволяет утверждать, что любое отклонение от заранее установленной нормальной точки разрыва делает тест чувствительным на 100% и на 78% специфичным (22% ошибочных результатов).
До настоящего времени ни у одного из пациентов, отнесенных по Североамериканским стандартам к категории не подверженных к ЗГ, клиническая манифестация ЗГ так и не состоялась даже при проведении анестезии с использованием триггерных препаратов. Одна южноафриканская лаборатория, специализирующаяся по проведению мышечной биопсии для диагностики ПЗГ, объявила о четырех ошибочных результатах теста (что составляет 2,3%) при использовании европейских стандартов и протокола. Условия проведения теста по Европейскому протоколу (European malignant hyperthermia groups – EMHG) отличаются от условий, диктуемых Североамериканским протоколом (North American malignant hyperthermia groups – NAMHG). Отличия состоят в следующем: в окружающей мышечное волокно среде концентрации галотана постепенно повышают (Европейский протокол), а Североамериканский протокол предусматривает поддержание постоянной концентрации галотана; Европейский протокол отличается интерпретацией показателей «патологического» ответа мышечного волокна на кофеин [11, 19, 23]. Но в целом корреляция результатов этих двух протоколов достаточно хорошая, методики имеют высокую чувствительность (достоверно позитивные результаты: 99% – для EMHG; 92-97% – для NAMHG) и специфичность (достоверно негативные результаты: 93,6% – для EMHG;
53-78% – для NAMHG) [11, 44]. Несмотря на то что ошибочные результаты при проведении галотан-кофеинового теста встречаются достаточно редко, работа по улучшению качества конечных данных этого, несомненно, полезного метода должна быть продолжена [35].
Профилактика. Всем пациентам с ПЗГ необходима адекватная премедикация для предупреждения вероятного предоперационного стресса [5, 6, 14]. Бензодиазепины и барбитураты считаются наиболее уместными для этой цели. У детей предпочтителен оральный, интраназальный или ректальный путь введения препаратов. Применение дантролена с целью премедикации в настоящее время признано необоснованным как по причине выраженных побочных эффектов, так и потому, что при адекватном мониторинге будет своевременным его введение при первых признаках развивающейся ЗГ [19, 26, 29, 30, 35, 45].

Литература
1. Геннис Р. Биомембраны. Молекулярная структура и функции / Пер. с англ. – М.: Мир, 1997. – 624 с.
2. Салмина А.Б., Шнайдер Н.А., Михуткина С.В. Современные представления об ионных каналах и каналопатиях // Сибирское медицинское обозрение. – 2005. – № 1. – С. 75-78.
3. Шнайдер Н.А., Шпрах В.В. Дистрофическая миотония: неврологические и анестезиологические проблемы (часть 1) // Вестник НГУ: Серия «Биология, клиническая медицина», 2005. – Т. 3, №1. – С. 86-98.
4. Шнайдер Н.А., Шпрах В.В., Шнайдер В.А., Фурсов А.А. Дистрофическая миотония: неврологические и анестезиологические проблемы (часть 2) // Вестник НГУ: Серия «Биология, клиническая медицина», 2005. – Т. 3, № 3. – С. 63-72.
5. Шнайдер Н.А., Дралюк М.Г., Шнайдер В.А. и др. Роль консультанта-невролога в профилактике периоперационных неврологических осложнений общей анестезии // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины. – Иркутск, 2003. – С. 109-110.
6. Шнайдер Н.А., Козулина Е.А., Назаров И.П. и др. Роль нейромышечных заболеваний в развитии потенциально летального осложнения общей анестезии – злокачественной гипертермии // Фармакотерапия, диагностика и реабилитация в неврологии и нейрохирургии: Материалы первого сибирского конгресса «Человек и лекарство» (26-28 мая 2003 г.). – Красноярск, 2003. – С. 175-179.
7. Boheimer N., Harris J.W., Ward S. Neuromuscular blockade in dystrophia myotonica with atracurium besylate // Anaesthesia. – 1985. – Vol. 40. – P. 872-874.
8. Catterall W.A. Structure and function of voltage-gated ion channels // Annu Rev Biochem. – 1995. – Vol. 64. – P. 493-531.
9. Davies N.P., Hanna M.G. The skeletal muscle channelopathies: basic science, clinical genetics and treatment // Curr Opin Neurol. – 2001. – Vol. 14. – P. 539-551.
10. Diefenbach C., Lynch J., Abel M. et al. Vecuronium for muscle relaxation in patients with dystrophia myotonica // Anesth Analg. – 1993. – Vol. 76. – P. 872-874.
11. European Malignant Hyperprexia Group. A protocol for the investigation of malignant hyperprexia susceptibility // Br J Anaesth. – 1984. – Vol. 56. – P. 1267-1269.
12. Farbu E., Softeland E., Bindoff L.A. Anaesthetic complications associated with myotonia congenita: case study and comparison with other myotonic disorders // Acta Anaesthesiol Scand. – 2003. – Vol. 47. – № 5. – P. 630-634.
13. Hubner C.A., Jentsch T.J. Ion channel diseases // Hum Mol Gen. – 2002. – Vol. 11. – № 20. – Р. 2435-2445.
14. Imison A.R. Anaesthesia and myotonia – an Australian experience // Anaest Intensive Care. – 2001. – Vol. 29. – № 1. – P. 34-37.
15. Islander G., Jungner M. Anesthesia in hereditary peripheral muscular disease // Lakartidningen. – 2005. – Vol. 102. – № 8. – P. 566-571.
16. Kaplan J.-C., Fontaine B. Neuromuscular disorders: gene location // Neuromusc Disord. – 1997. – Vol. 7. – P. 1-11.
17. Kaplan R.F. Malignant hyperthermia // ASA Refresher Courses in Anesthesiology. – Philadelphia, 1994.
18. Kaufman L. Anaesthesia in dystrophia myotonica: а review of the hazards of anaesthesia // Proc R Soc Med. – 1959. – Vol. 53. – P. 183-187.
19. Larach M.G. for the North American Malignant Hyperthermia Group. Standardization of the caffeine halothane muscle contracture test // Anesth Analg. – 1989. – Vol. 69. – P. 511-515.
20. Levitt R.C. Prospects for the diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility using molecular genetic approaches // Anesthesiol. – 1992. – Vol. 76. – P. 1039-1048.
21. Lipicky R.J., Bryant S.H. A biophysical study of the human myotonias // New developments in electromyography and clinical neurophysiology. – Basel: S. Karger, 1973. – P. 451-463.
22. Littleford J.A., Patel M.A., Bose D. et al. Masseter muscle spasm in children: implications of continuing the triggering anesthetic // Anest Analg. – 1991. – Vol. 72. – P. 151-160.
23. MacLennan D.H., Phillips M.S. Malignant hyperthermia // Sci. – 1992.– Vol. 256. – P. 789-794.
24. Marsh D.F., Scott R.C. Anaesthesia in myotonic dystrophy // Br J Anaest. – 1994. – Vol. 73. – P. 124.
25. Mathieu J., Allard P., Gobeil G. et al. Anesthetic and surgical complications in 219 cases of myotonic dystrophy // Neurology. – 1997. – Vol. 49. – P. 1646-1650.
26. Mathieu J., Potvin L. Mortality in myotonic dystrophy: a cohort study from the Saguenay-Lac-Saint-Jean region (Quebec, Canada) // Neurology. – 1996. – Vol. 46. – № 2. – P. 170.
27. O'Flinn R.P., Shutack J.G., Rosenberg H. et al. Masseter muscle rigidity and malignant hyperthermia susceptibility in pediatric patients: an update on management and diagnosis // Anesthesiol. – 1994. – Vol. 80. – P. 1228-1233.
28. Ramirez J.A., Cheetham E.D., Laurence A.S. et al. Suxamethonium, masseter spasm and later malignant hyperthermia // Anаesthesia. – 1998. – Vol. 53, № 11.– P. 1111-1116.
29. Reber A., Schumacher P., Urwyler A. Effects of three different types of management on the elimination kinetics of volatile anesthetics // Anаesthesia. – 1993. – Vol. 48. – P. 862-865.
30. Rosenberg H., Shutack J.G. Variants of malignant hyperthermia: Special problems for the paediatric anaesthesiologist // Paediatr Anaesth. – 1996. – Vol. 6, № 2.– P. 87-93.
31. Russell S.H., Hirsch N.P. Anaesthesia and myotonia // Br J Anaesth. – 1994. – Vol. 72.– P. 210-216.
32. Ryan J.F. Malignant hyperthermia: treatment and after care // Anesth Clin North Am. – 1991. – Vol. 4.– P. 913-932.
33. Schulman S. Malignant hyperthermia and pediatric anesthesia // Semin Anesth. – 1993. – Vol. 12.– P. 54-64.
34. Simonneau G., Vivien A., Sartene R. et al. Diaphragmatic dysfunction induced by upper abdominal surgery // Am Rev Respir Dis. – 1983. – Vol. 128. – P. 899-903.
35. Strazis K.P., Fox A.W. Malignant hyperthermia: a review of published cases // Anesth Analg. – 1993. – Vol. 77. – P. 297-304.
36. Swan H., Laitinen P.J., Toivonen L. Volatile anesthetics and succinylcholine in cardiac ryanodine receptor defects // Anesth Analg. – 2004. – Vol. 99, № 2. – P. 435-437.
37. Takeshima H., Ikemoto T., Nishi M. et al. Generation and characterization of mutant mice lacking ryanodine receptor type 3 // J Biol Chem. – 1996. – Vol. 271. – P. 19649-19652.
38. Tarnopolsky M., Mahoney D., Thompson T. et al. Creatine monohydrate supplementation does not increase muscle strength, lean body mass, or muscle phosphocreatine in patients with myotonic dystrophy type 1 // Muscle Nerve. – 2004. – Vol. 29, № 1. – P. 51-58.
39. Thiel R.E. The myotonic response to suxamethonium // Br J Anaesth. – 1967. – Vol. 39. – P. 815-820.
40. Tobias J.D. Anaesthetic management of the child with myotonic dystrophy: epidural anaesthesia as an alternative to
general anaesthesia // Paediatr Anaesth. – 1995. – Vol. 5, № 5.– P. 335-338.
41. Tollback A., Eriksson S., Wredenberg A. et al. Effects of high resistance training in patients with myotonic dystrophy // Scand J Rehabil Med. – 1999. – Vol. 31, № 1.– P. 9-16.
42. Urwyler A., Censier K., Kaufmann M.A. et al. Genetic effects on the variability of the caffeine halothane muscle contracture test // Anesthesiol. – 1994. – Vol. 80.– P. 1287-1295.
43. Wallinga W., Meijer S.L., Alberink M.J. et al. Modelling action potentials and membrane currents of mammalian skeletal muscle fibres in coherence with potassium concentration changes in the T-tubular system // Eur Biophys J. – 1999. – Vol. 28. – P. 317-329.
44. Wedel D.J., Nelson T.E. Malignant hyperthermia: diagnostic dilemma – false-negative contracture responses with halothane and caffeine alone // Anesth Analg. – 1994. – Vol. 78. – P. 787-792.
45. Yentis S.M., Levine M.F., Hartley E.J. Should all children with suspected or confirmed malignant hyperthermia susceptibility be admitted after surgery? (a 10-year review) // Anesth Analg. – 1992. – Vol. 75. – P. 345-350.