Парацетамол или метамизол: к вопросу о безопасности их применения в клинической практике

Вопросы эффективности и безопасности обезболивающих препаратов – очень часто назначаемых средств – всегда актуальны для врача-практика. Одними из наиболее применяемых препаратов для купирования боли являются парацетамол и метамизол натрия (анальгин). Вследствие сообщений о возникновении агранулоцитоза с летальным исходом при приеме метамизола он был изъят из фармацевтического рынка США, в ряде европейских стран его использование было запрещено или ограничено. Тем не менее, до сих пор метамизол продолжает применяться, и поднимаются вопросы, касающиеся профиля его безопасности, в том числе в сравнении с парацетамолом.

В 2016 г. коллектив авторов (S. Andrade et al.) из различных медицинских учреждений США и Германии опубликовали результаты систематического обзора, посвященного анализу данных о безопасности метамизола, в том числе в сравнении с другими ненаркотическими анальгетиками (парацетамол, диклофенак, аспирин и т. п.). После всех этапов отбора в окончательный анализ вошли 22 исследования.

По результатам систематического обзора установлено, что по некоторым побочным реакциям профиль безопасности метамизола и парацетамола сравним (к примеру, апластическая анемия), в то же время есть нежелательные эффекты, показатели отношения шансов (ОШ) или относительного риска (ОР) возникновения которых высоки для метамизола, в отличие от парацетамола.

Прежде всего была выявлена связь между применением метамизола и развитием агранулоцитоза, ОР которого составлял от 1,5 до 40,2 в различных исследованиях (N. Hamerschlak et al., 2008; M. Huber et al., 2014; L. Ibanez et al., 2005; D.W. Kaufman et al., 1991; S. Shapiro et al., 1999; M.M. van der Klauw et al., 1999). В то же время, было подтверждено, что этот риск превышает таковой при применении парацетамола, ОР агранулоцитоза при его приеме колебался в пределах 1,2-5,1 в зависимости от исследования. Например, в исследовании типа «случай–когорта» (M.M. van der Klauw и соавт., 1999) анализировали данные Центра здравоохранения Нидерландов за период с 1987 по 1990 год. Факт приема лекарства в течение последних 10 дней до развития симптомов выявляли путем контакта с врачом общего звена / фармацевта пациента или на основе медицинской карты. Референтную когорту составили все лица из соответствующего региона, включенные в реестр Pharmaco Morbidity Record Linkage System. Скорректированный ОР агранулоцитоза при приеме метамизола составлял 26,4 (95% доверительный интервал (ДИ): 4,4-111,1), в то время как скорректированный ОР, ассоциированный с приемом парацетамола, был всего лишь 2,4 (ДИ: 1,1-5,2). Повышенный риск на 1 000 000 лиц был оценен как 1,36 для метамизола и 0,07 для парацетамола.

Эти данные согласуются с результатами более поздних исследований типа «случай–контроль». L. Ibanez и соавторы (2005) включили в анализ с  использованием условной логистической регрессии 177 случаев агранулоцитоза и 586 контрольных случаев, соответствующих по полу, возрасту и больнице. Данные за период с 1980 по 2001 год получали из больниц Барселоны. Согласно результатам проведенного анализа, метамизол относился к препаратам, имевшим наиболее выраженную достоверную ассоциацию с развитием агранулоцитоза; ОШ для метамизола составляло 25,76 (ДИ: 8,39-79,12). В то же время для парацетамола ОШ составляло 1,54 (ДИ: 0,68-3,52), и достоверной связи приема препарата с развитием агранулоцитоза выявлено не было. При проведении анализа с использованием безусловной регрессии ОШ для метамизола составляло 20,53 (ДИ: 11,45-36,81), а для парацетамола 1,41 (0,83-2,41).

В недавно проведенном исследовании M. Huber и соавторов (2014) также показан более неблагоприятный профиль метамизола относительно агранулоцитоза. Авторы проанализировали данные за 2000-2010 гг., полученные из 51 больницы Берлина, и оценили 48 случаев заболевания и 755 контрольных случаев. ОШ для метамизола составляло 28,4 (ДИ: 11,6-72,4), а для парацетамола – 5,1 (ДИ: 1,6-14,5).

В четырех из пяти исследований типа «случай–контроль», изучавших риск кровотечений из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (De Abajo и соавт., 2013; A. Lanas и соавт., 2003, 2006; J.R. Laporte и соавт., 1991, 2004), обнаружено достоверное повышение риска на фоне метамизола. Интересен тот факт, что риск кровотечений у метамизола был ниже, чем у аспирина и неаспириновых нестероидных противовоспалительных препаратов, однако немного выше, чем у парацетамола. Показатель ОШ в этих исследованиях варьировал от 1,4 до 2,7 для метамизола и от 0,6 до 1,5 для парацетамола.

Так, A. Lanas и соавторы (2006) при поддержке Ассоциации гастроэнтерологов Испании провели масштабное исследование, включившее 2777 случаев эндоскопически подтвержденного значительного кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствие пептической язвы и 5532 контрольных случая, соответствовавших по возрасту, больнице и месяцу госпитализации. Исследование проводили на основе данных больниц общего профиля из базы здравоохранения Испании за 2001-2004 гг., анализировались опросы пациентов и клинические записи из больниц общего профиля. Согласно полученным результатам, ОШ относительно риска кровотечения составляло 1,4 (ДИ: 1,0-2,0) для метамизола и 0,9 (ДИ: 0,7-1,1) для парацетамола.

Полученные данные подтверждают результаты предыдущего исследования A. Lanos и соавторов (2003), в котором анализировали аналогичные данные 1995-1998 гг. из четырех больниц. В это исследование были включены данные 1122 случаев кровотечений и 2231 контроля. ОШ составило 2,7 (ДИ: 1,3-5,4) для метамизола и 0,6 (ДИ: 0,4-1,0) для парацетамола.

В недавно проведенном исследовании (F.J. De Abajo и соавт., 2013) оценивали данные пациентов в возрасте 40-90 лет за 2001-2005 гг. из Национальной базы данных фармакоэпидемиологических исследований в рамках первичного звена здравоохранения Испании. В исследование было включено 1193 доказанных случая кровотечений из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта и 10 000 контрольных случаев. ОШ относительно риска кровотечений на фоне текущего использования препаратов составляло 1,52 (ДИ: 1,09-2,13) для метамизола и 1,00 (ДИ: 0,82-1,23) для парацетамола.

Также есть данные, что анальгин имеет неблагоприятный профиль относительно лейкемии у детей, матери которых принимали препарат во время беременности или лактации. У парацетамола такого нежелательного эффекта не выявлено. A.C. Couto и соавторы (2015) провели национальное исследование типа «случай–контроль» среди детей в возрасте 0-23 месяца, которых госпитализировали в больницы общего и онкологического профиля 13 штатов Бразилии в период с 1999 по 2007 год. Исследование проводили путем личного опроса матерей госпитализированных детей по поводу приема препаратов, в том числе обезболивающих, во время беременности. Таким образом, были проанализированы данные опроса матерей 231 ребенка с лейкемией (176 и 55 случаев острой лимфоцитарной лейкемии и острой миелоидной лейкемии соответственно) и 411 детей контрольной группы.

Показатель ОШ относительно острой лимфоцитарной лейкемии при приеме метамизола матерями составлял 1,41 (ДИ: 0,92-2,16) для метамизола и 0,53 (ДИ: 0,28-1,02) для парацетамола. В зависимости от приема в конкретный период ОШ для метамизола было следующим: 1,63 (ДИ: 1,06-2,53) – период перед беременностью, 1,36 (ДИ: 0,90-2,05) – первый триместр беременности, 1,35 (ДИ: 0,89-2,04) – второй триместр, 1,20 (ДИ: 0,71-1,99) – третий триместр, 2,00 (ДИ: 1,18-3,39) – грудное вскармливание. Для парацетамола ОШ при его приеме в аналогичные периоды составляло 0,80 (ДИ: 0,37-1,73), 0,38 (ДИ: 0,16-0,87), 0,34 (ДИ: 0,15-0,80), 0,56 (ДИ: 0,28-1,11), 0,67 (ДИ: 0,30-1,54).

Относительно острой миелоидной лейкемии ОШ составляло 1,13 (ДИ: 0,55-2,35) для метамизола и 0,48 (ДИ: 0,16-1,43) парацетамола. В зависимости от приема в конкретный период ОШ для метамизола и парацетамола соответственно было таким: 1,13 (ДИ: 0,55-2,35) и 0,48 (ДИ: 0,16-1,43) – период перед беременностью, 1,24 (ДИ: 0,62-2,47) и 0,44 (ДИ: 0,12-1,63) – первый триместр беременности, 1,12 (ДИ: 0,56-2,23) и 0,20 (ДИ: 0,04-1,08) – второй триместр, 0,99 (ДИ: 0,40-2,46) и 0,50 (ДИ: 0,16-1,62) – третий триместр, 0,90 (ДИ: 0,32-2,55) и 0,61 (ДИ: 0,16 и 2,27) – грудное вскармливание.

Авторы исследования делают вывод, что прием метамизола матерями во время беременности может быть фактором риска лейкемии у их детей, в то же время для парацетамола не отмечено такой зависимости.

При изучении риска анафилаксии на фоне приема различных препаратов во время госпитализации (184 случая анафилаксии, 1003 контроля; больницы Венгрии, Испании, Индии, Швеции) было установлено, что и парацетамол, и метамизол относятся к категории лекарственных средств, обладающих относительно низким риском (International Collaborative Study of Severe Anaphylaxis, 2003). Однако при сравнении этих препаратов видно, что парацетамол обладает лучшими показателями: частота анафилаксии на 10 000 пациентов для пероральной и парентеральной форм метамизола составляла 8,1 (ДИ: 3,5-19) и 7,0 (3,0-16) соответственно, в то время как для пероральной формы парацетамола – 4,5 (ДИ: 2,1-9,7).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что профиль безопасности парацетамола отличается от такового метамизола. Прежде всего для метамизола показана достоверная ассоциация с развитием агранулоцитоза, в то время как для парацетамола такой связи не  выявлено. Кроме того, метамизол, по сравнению с парацетамолом, имеет более неблагоприятный профиль относительно таких побочных эффектов, как кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, анафилаксии, а также лейкемия у детей. Эти данные врач должен принимать во внимание при назначении обезболивающей терапии, с учетом того, что она должна быть не только эффективной, но и безопасной.

Реферативный обзор подготовлен по материалам: Andrade S., Bartels D.B., Lange R., Sandford L., Gurwitz J. Safety of metamizole: a systematic review ofthe literature. J Clin Pharm Ther. 2016; 41 (5): 459-77.