Разделы:
Аналгезия
Применение препарата этодолак
Боль является основной жалобой, которую предъявляют пациенты врачам всех специальностей, обращаясь в лечебные учреждения. Известно, что болевой синдром является необходимым биологическим сигналом о возможном или уже происшедшем повреждении тканей. При поражении опорно-двигательного аппарата боль часто становится доминирующей проблемой. Это определяет функциональную и социальную активность пациента. Известно, что механизмы формирования болевого синдрома при болезнях опорно-двигательной системы многообразны, и это обусловливает необходимость применения широкого спектра лекарственных средств.
Наиболее универсальным патологическим механизмом, лежащим в основе болезней опорно-двигательной системы, является воспаление. При отдельных нозологических формах воспалительный процесс в разной степени взаимосвязан с факторами невоспалительного характера. Все известные типы боли — ноцицептивная, нейрогенная, психосоматическая — могут принимать участие в формировании болевого синдрома у конкретного пациента [1, 16, 21, 28, 29].
Важной проблемой является хронизация болевого процесса. В последнее десятилетие результаты многочисленных эпидемиологических исследований распространенности хронической боли убедительно показывают значительный рост числа пациентов, страдающих часто рецидивирующей и хронической болью в нижней части спины, суставах, головной и висцеральной болью, различными болевыми синдромами скелетно-мышечного и нейрогенного происхождения. Авторами подчеркивается, что подобная тенденция сохраняется, несмотря на появление все новых лекарственных препаратов анальгезирующего действия, длительное применение которых ведет к лекарственным осложнениям, нередко опасным не только для здоровья, но и для жизни пациентов.
Cогласно определению Международной ассоциации по изучению боли (IASP) хронической болью является болевое ощущение, которое продолжается сверх нормального периода заживления. Наиболее приемлемым сроком для оценки боли как хронической считается ее продолжительность более 3 месяцев [62].
Патогенетически хроническая боль, независимо от этиологического фактора, является следствием процессов в периферической и центральной нервной системе и есть ответом на длительную болевую стимуляцию каскада изменений, которые впоследствии постепенно приобретают характер типового патологического процесса [27, 28, 53].
Важно обратиться к общеизвестной классификации анальгетических лекарственных препаратов:
- препараты центрального действия — средства, способные оказывать более сильное действие и вызывать активную лекарственную зависимость;
- препараты периферического действия, тормозящие синтез простагландинов, который играет важную роль в локальных механизмах боли и воспаления, в процессах передачи боли;
- вторичные анальгетики (адъюванты) — вещества, влияющие на нервные и/или психические процессы: моторно-мотивационные и когнитивные компоненты боли [43–47].
Направленность патогенетической терапии имеет стратегический характер и состоит в замедлении прогрессирования заболевания, достижении ремиссии.
Как показывают результаты рандомизированных контролируемых исследований, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) при воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата эффективно уменьшают боль, улучшают общее самочувствие пациента, снижают локальное и системное воспаление, что проявляется достоверной положительной динамикой таких показателей, как индекс Ричи и длительность утренней скованности [7, 12, 14, 20, 49].
НПВП являются патогенетическим средством в лечении острой и хронической боли, связанной с тканевым повреждением и воспалением [4, 31, 40].
Еще одним направлением применения НПВП является уменьшение выраженности менструальных спастических реакций. Данная группа препаратов способствуют более быстрому закрытию ductus arteriosus. Также НПВП нашли применение при воспалительных офтальмологических заболеваниях, шоке, периодонтите, спортивных травмах и лечении осложнений химиотерапии злокачественных новообразований. Имеются литературные сообщения о антипролиферативном действии аспирина и НПВП на слизистую оболочку кишечника, что позволило обсуждать потенциальную возможность их применения у больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки [32, 33].
На сегодняшний день доказано, что НПВП способны проникать в ткань центральной нервной системы, в результате чего они влияют и на периферический, и на центральный механизм развития боли, обеспечивая при этом значительный противовоспалительный эффект. В этом их существенное преимущество по сравнению с иными симптоматическими средствами. Следует отметить, что сами пациенты считают эффективное обезболивание важнейшим критерием квалификации врача и уровня медицинской помощи [20, 33, 37, 56, 64].
Наиболее перспективной и удобной для практического применения при лечении хронических болевых синдромов различного происхождения представляется классификация болеутоляющих средств.
Среди большого количества препаратов данного направления хотелась бы обратить внимание на препарат этодолак и рассмотреть основные механизмы его действия и показания к применению, опираясь на данные исследований отечественных и зарубежных ученых.
В вышеупомянутой классификации препарат этодолак входит в группу Б (вещества преимущественно периферического действия; ингибиторы циклооксигеназы [ЦОГ] в периферических тканях, а также в центральной нервной системы. Пункт 3. Вещества, избирательно ингибирующие ЦОГ-2) [18, 48].
Таким образом, фармакологические препараты группы Б действуют преимущественно на первые два звена патогенеза хронической боли, ослабляя периферическую ноцицепцию и связанную с ней периферическую сенситизацию нервной системы.
Отмечено, что в последние годы внимание специалистов привлекают НПВП нового поколения, отличающиеся селективным действием на активность ЦОГ-2. Данное свойство позволяет, при сохранении болеутоляющих свойств и противовоспалительного действия, избежать негативных органных поражений. Результаты нескольких исследований показали, что анальгетический эффект ингибиторов ЦОГ-2 при оценке интенсивности болевого ощущения по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) эквивалентен нестероидным противовоспалительным препаратам неселективного действия [8, 18, 54].
Анальгетический эффект ингибиторов ЦОГ-2 обусловлен также их центральным действием, поскольку этот фермент накапливается в нейронах задних рогов спинного мозга и усиливает проведение ноцицептивной информации в высшие отделы центральной нервной системы [17, 66].
Важной характеристикой НПВП является продолжительность полужизни в плазме крови. Средний период полужизни этодолака составляет 3,0; 6,5 (0,3), в скобках дано стандартное отклонение при двухфазной элиминации.
В зависимости от периода полужизни НПВП делятся на две основные категории: короткоживущие — имеющие продолжительность полужизни не более 4 часов; длительноживущие — у которых этот показатель составляет 12 часов и более. Следует обратить внимание, что кинетические параметры НПВП в синовиальной жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, в этом случае различия между НПВП по периоду полужизни в синовии становятся менее существенными, чем в кровяном русле. При этом синовиальная концентрация длительноживущих препаратов коррелирует с уровнем в сыворотке крови, а при приеме короткоживущих препаратов она сначала низкая, затем существенно нарастает и может превышать сывороточную концентрацию. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся клиническую эффективность короткоживущих препаратов [35].
Отмечено также, что многие НПВП обладают особым физико-химическим свойством — имеют несколько изоформ. Этот феномен получил название хиральности, когда трехмерное репозиционирование дает возможность получить несколько форм одной и той же молекулы. Различают S- и R-изомеры. Считают, что S-изомеры обладают всеми активными фармакологическими свойствами НПВП. Многие из НПВП являются рацематами — смесью S- и R-изомеров. Так, этодолак имеет более низкую концентрацию в плазме активного S-изомера и большую — неактивного R-изомера. Чистые изоформы имеют большую водорастворимость, чем рацематы [15, 57, 59].
Исходя из этого, они могут быстрее абсорбироваться и, соответственно, оказывать быстрый анальгетический эффект. Для купирования острой боли и лихорадки чистые изомеры могут иметь преимущество перед рацематами.
Таким образом, перед назначением любого из НПВП следует тщательно ознакомиться с его физико-химическими свойствами, включая липофильность, степень
возможной концентрации в синовиальной жидкости, феномен хиральности, характер таблетированной (капсулированной) формы, поскольку каждая из перечисленных позиций может быть клинически значимой.
Авторами отмечено, что знание механизмов действия НПВП позволило сформировать рабочую классификацию и разделить все существующие НПВП на четыре группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ЦОГ-2 ингибиторы является достаточно условным). Этодолак в данной классификации относят в группу преимущественно селективных ингибиторов ЦОГ-2 [30, 34].
В ходе выбора лекарственного препарата и схемы лечения следует обращать внимание на эффекты, обусловленные зависимостью «доза–концентрация». Поскольку НПВП существуют в плазме в двух основных формах (связанной и несвязанной с альбумином) и активной формой является несвязанная фракция, можно ожидать, что основные эффекты будут определяться не общей концентрацией препарата в плазме крови, а концентрацией его несвязанной (свободной) формы. Неадекватное отношение к этому факту может привести к развитию всего спектра токсических эффектов препарата. Взаимоотношения между концентрацией НПВП в биологической матрице и их эффективностью или токсичностью являются клинически значимыми.
Большинство НПВП метаболизируется в печени по трем известным путям: окисление, связывание или комбинация первого и второго пути. Основные пути выведения — экскреция с желчью и мочой. Причем некоторые НПВП при выделении с желчью подвергаются повторному всасыванию в кишечнике и вновь попадают в печень [9, 10, 15, 41, 42].
В кругах ученых разгораются споры. Имеются данные из работы профессора и почетного президента Научного института имени Уильяма Гарвея в Лондоне сэра Джона Вэйна (John Vane), который подчеркнул, что термин «коксиб» — это химическая, а не фармакологическая дефиниция, и часто он используется некорректно. Вэйн заметил, что существуют 5 лекарств, которые зарекомендовали себя как селективные ингибиторы ЦОГ-2: три относятся к старым противовоспалительным средствам (сюда входит и препарат этодолак) и два более новых лекарственных средства. В некоторых работах этодолак и другие препараты данной группы описывались как «действующие преимущественно на ЦОГ-2» и/или «ЦОГ-1 сберегающие средства». Однако Вэйн считает, что такие определения были неточными. Эти средства следует просто отнести к «селективным ингибиторам ЦОГ-2». Вопрос селективности по отношению к ЦОГ-2 подвергается детальному обсуждению. Доктор Фриз представил континуум препаратов этой группы. Они все обладают 5–20-кратной селективностью к ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1. И, наконец, доктор МакКарти считает, что селективность — это лишь одна сторона проблемы. Клиницисты не должны заботиться о механизмах действия, а должны сосредоточиться на исходах и эффективности. Доктор Фриз согласился, что клинические исходы более важны, чем фармакологические данные, и заявил, что единственный путь к доказательству различий между лекарствами — это их прямое сравнение. Однако исследования по сравнению препаратов, куда входит препарат этодолак, никогда не будут проводиться, так как клинические исследования не обладают достаточной мощностью для демонстрации тех небольших различий, которые между ними существуют. В настоящее время принято считать, что выбор препарата больше зависит от характеристик больного [13].
Рассмотрим рекомендации по применению препарата этодолак.
Этодолак выпускается в капсулах по 200, 300, 400 мг. Химическое название: 1,8-Диэтил-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол-1-уксусная кислота; рацемическая смесь R- и S-изомеров. Брутто-формула: C17H21NO3.
Характеристика вещества. Белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде, растворим в спиртах, хлороформе и диметилсульфоксиде, водном растворе полиэтиленгликоля.
Показания к применению. Обладает противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим действием; применяется при лихорадочных состояниях, головной боли, невралгиях и др., в качестве противоревматического средства, для лечения дегенеративного артрита, альгодисменореи, болевого синдрома после операций и травм, для обезболивания в онкологии (при наличии метастазов в кости).
Показания к применению по нозологической классификации (МКБ-10):
M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный.
M10 Подагра.
M13.9 Артрит неуточненный.
M15-M19 Артрозы.
M45 Анкилозирующий спондилит.
M79.0 Ревматизм неуточненный.
R52.2 Другая постоянная боль.
Способ применения и дозы. В качестве обезболивающего и жаропонижающего средства рекомендуется: перорально 200–400 мг (4–8 мг/кг) каждые 6–8 часов. Максимальная терапевтическая доза — 1200 мг в день. Доза должна быть подобрана в соответствии с возрастом пациента, реактивностью организма, уровнем препарата в сыворотке крови и его переносимостью. Для усиления анальгетического эффекта возможно сочетание с наркотическими анальгетиками, антидепрессантами, а также медикаментозными средствами, например, чрескожной электростимуляцией нерва. Пациентам старшего возраста и пациентам с нарушением функции почек или печени дозу уменьшают на одну треть или наполовину. Ульцерогенное действие препарата можно предотвратить назначением антацидов. Для предотвращения язвообразования пациентам группы риска назначают мизопростол (перорально 100–200 мкг в сутки). Пути выведения — почки, печень [60, 65].
Фармакология. Этодолак — НПВП, производное индолуксусной кислоты, имеет в составе тетрагидропираноиндольное ядро. Угнетает синтез простагландинов в очаге воспаления, таким образом препарат снижает чувствительность болевых рецепторов к медиаторам воспаления, таким как гистамин, серотонин, кинины. Этодолак ингибирует ЦОГ и подавляет синтез простагландинов из арахидоновой кислоты. Кроме того, препарат обладает урикозурическим действием [60, 65].
Основным механизмом его действий является инактивация фермента циклооксигеназы, в результате чего нарушается биосинтез простагландинов, простациклинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты. В норме циклооксигеназа катализирует образование предшественников простагландинов (эндопероксидов) из арахидоновой кислоты. Как следствие уменьшения продукции простагландинов — уменьшается их пирогенное влияние на центр терморегуляции гипоталамуса. Кроме того, уменьшается сенсибилизирующее влияние простагландинов на чувствительные нервные волокна типа С, что приводит к понижению их чувствительности к болевым медиаторам. Активность этодолака приблизительно в 3 раза выше, чем у аспирина. Этодолак оказывает максимальный анальгетический эффект в терапевтической дозе и может вызвать повреждение слизистой оболочки желудка и как результат — образование язвы. Лечение может быть обусловлено нарушением биосинтеза простагландинов Е (простациклинов), обладающих цитопротекторным действием на слизистую оболочку пищевого канала. Авторами отмечено, что этодолак переносится лучше, чем другие препараты данной группы. Вследствие уменьшения продукции простагландинов снижается тонус и сократимость миометрия во время родов, а также преждевременное закрытие у плода артериального (боталлова) протока [60, 65].
Фармакокинетика. После приема внутрь препарат этодолак хорошо всасывается из пищевого канала. Cmax достигается в плазме примерно в течение 1 часа и составляет 18 мг/мл. Биодоступность препарата составляет 68 мг/мл в час и не зависит от приема пищи или антацидов. Практически полностью связывается с белками плазмы; свободная фракция составляет 1,2–4,7%. Vd — 0,4 л/кг, плазменный клиренс — 41 мл/ч на 1 кг массы тела. T1/2 составляет 7 часов. Связывание с белками плазмы – 99%. Плазменный Cl составляет 30–55 мл/ч на 1 кг массы тела. Биотрансформируется в печени. Только 1% выводится с мочой в неизмененной форме, остальное — в виде метаболитов: 13% – глюкурониды, 29% – гидроксилированные и 33% – неидентифицированные дериваты.
Начало действия. Анальгетический эффект при пероральном приеме наступает в течение 15–30 минут. Максимальная концентрация в плазме при пероральном приеме наблюдается через 1–2 часа. Продолжительность действия при пероральном приеме — 4–6 часов.
Взаимодействие с другими лекарственными веществами. При совместном применении с другими НПВП, антикоагулянтами и алкоголем возрастает риск образования эрозивно-язвенных поражений и кровотечений пищевого канала. Усугубляет токсичность лития, метотрексата, дигоксина, циклоспорина (за счет замедления выведения). Препарат уменьшает диуретический эффект спиронолактона. Уменьшает гипотензивный эффект блокаторов ?-адренорецепторов. Уровень этодолака в сыворотке возрастает при приеме аспирина, фенобарбитала. Всасывание этодолака в пищевом канале снижается при приеме антацидов, активированного угля, молока. Являясь ингибитором биосинтеза простагландинов, препарат блокирует натрийуретическое действие фуросемида и спиронолактона. Усиливает эффекты пероральных антикоагулянтов (фениндион) и гепарина. Усиливает антиагрегантные свойства тиклопидина (при их одновременном применении необходим контроль длительности кровотечения). Этодолак может усиливать гипогликемическое действие сульфонамидов.
Токсичность. Токсический диапазон не зарегистрирован. Симптомы острой интоксикации: сонливость, тошнота, рвота, летаргический сон, парестезии, дезориентация во времени и пространстве, боль в животе, желудочно-кишечное кровотечение. Антидоты: специфических антидотов нет [60, 65].
Лечение осложнений и отравления. Прекратить введение препарата, провести коррекцию нарушений водно-электролитного обмена и кислотно-щелочного равновесия; обеспечить нормальную вентиляцию и кровообращение (проходимость дыхательных путей, оксигенотерапия, внутривенная регидратация, вазопрессоры). Очистить желудок путем назначения противорвотных средств (например, сиропа корня ипекакуаны в дозе 30 мл или 0,5 мл/кг, запивая 200 мл или 4 мл/кг воды) или путем промывания желудка с последующим приемом внутрь активированного угля (50–100 г или 0,5–1 г/кг). Форсированный щелочной диурез (бикарбонат натрия внутривенно, при необходимости — фуросемид внутривенно); симптоматическая терапия [60, 65].
Этодолак способен угнетать функцию тромбоцитов, особенно у пациентов, принимающих антикоагулянты; в таких случаях требуется регулярный клинический контроль. В случае развития кровотечений лечение прекращают.
У пациентов с сердечной недостаточностью, циррозом печени, хронической почечной или печеночной недостаточностью, во время лечения диуретиками, а также у пациентов пожилого возраста необходим контроль функции печени и почек в начале лечения.
При определении уровня билирубина с использованием реактива Эрлиха на фоне приема этодолака может возникнуть ложноположительный результат (присутствие фенольных метаболитов этодолака в моче).
Препарат не следует применять у детей младше 15 лет.
Авторы еще раз обращают внимание на меры предосторожности при приеме препарата этодолак. Просгагландины играют важную роль в поддержании почечной перфузии у пациентов с патологией преренального участка почечной артерии. Таким больным лучше не назначать этодолак, поскольку это может вызвать дозозависимое уменьшение образования простагландинов, вызвав почечную декомпенсацию.
Также необходимо тщательное наблюдение за показателями гемостаза у пациентов с нарушениями коагуляции, получающими этодолак.
Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к этодолаку и аллергическими поражениями (носовыми полипами, отеком Квинке или бронхообструктивным синдромом в анамнезе), а также больным с аллергией на таргразиновые красители. Применять осторожно у больных с нарушением функции печени и почек, гипопротромбинемией и дефицитом витамина К. Этодолак может вызвать развитие почечной недостаточности у пациентов с нарушением почечной функции, пороками сердца, дисфункцией печени.
При продолжительном приеме этодолака необходимы анализ кала на скрытую кровь каждые 14 дней, определение уровня в сыворотке крови креатинина и общий анализ мочи каждые 1–2 месяца.
Не использовать во время беременности! Препарат обладает тератогенным действием. В третьем триместре может привести к развитию у плода первичной легочной гипертензии, преждевременному закрытию артериального (боталлова) протока, внутриутробной гибели плода [60, 65].
Опираясь на доступные литературные источники, рассмотрим исследования, в которых изучались эффекты и особенности в применении препарата этодолак в разных отраслях медицины.
Рассмотрим направления лечения ревматоидного артрита. Авторы считают, что цель лечения ревматоидного артрита заключается в уменьшении воспаления и устранении боли, а также в предотвращении разрушения и деформации кости. Своевременное лечение заболевания способно улучшить функцию, остановить повреждение суставов и предотвратить возможную нетрудоспособность. Оптимальное лечение ревматоидного артрита состоит из комбинации препаратов, отдыха, а также упражнений, укрепляющих сустав. Для лечения ревматоидного артрита применяют два класса препаратов: быстродействующие лекарства первой линии и лекарства второй линии замедленного действия. Препараты первой линии применяют для уменьшения боли и воспаления, к ним относится и этодолак [63].
Ряд исследований указывает на эффективность применения этодолака при ревматоидном артрите. В самом масштабном исследовании (R. Lightfoot, 1997) показано, что этодолак в дозе 600 мг в сутки и пироксикам 20 мг в сутки в целом сопоставимы по эффективности, однако только этодолак 600 мг в сутки обеспечивал достоверное снижение скорости оседания эритроцитов — важного маркера интенсивности воспалительного процесса. В исследовании W.C. Dicket и соавторов (1993) улучшение состояния к концу исследования отметили 56% пациентов в группе этодолака. Преимущества этодолака также продемонстрированы в исследовании M. Schattenkirchner и коллег (1991), где улучшение состояния к концу наблюдения, по оценкам пациентов, было отмечено в 47%, а по оценкам врачей — в 40%. При данной патологии G. Lonauer и соавторы (1993) также проводили сравнение этодолака 400 мг в сутки и диклофенака 150 мг в сутки, где в группе этодолака отмечено достоверное улучшение состояния 58% участников группы этодолака , а в исследовании M.F. deQueiros и коллег (1991) была отмечена сопоставимая эффективность и благоприятный профиль безопасности этодолака 400 мг в сутки и напроксена 1000 мг в сутки.
В последние годы ревматологами разных стран отмечается рост числа больных реактивными артритами, ассоциированными с урогенитальной инфекцией. По данным Института ревматологии РАМН больные реактивными артритами составляют около 10% пациентов ревматологических стационаров, причем на долю урогенных артритов приходится 50–75% всех случаев заболевания реактивными артритами. Этот факт обусловлен, с одной стороны, высокой распространенностью заболеваний, передаваемых половым путем, с другой — появлением новых методов лабораторной диагностики урогенитальных инфекций, что помогает установить правильный этиологический диагноз и избежать гипердиагностики ревматоидного артрита.
В диагностике урогенных артритов, наряду с клиническими особенностями течения заболевания, большое значение имеют следующие моменты:
- хронологическая связь с перенесенной острой урогенитальной инфекцией;
- наличие хронических заболеваний мочеполовой системы;
- обнаружение антигенов хламидий и/или антител к ним;
- обнаружение антигена HLA B27.
Что касается клинических проявлений урогенных артритов, необходимо, прежде всего, остановиться на характере суставного синдрома.
Обратим внимание на клинические формы. Артрит (олигоартрит) обычно начинается остро, с выраженными экссудативными проявлениями. У молодых мужчин и подростков возможно повышение температуры тела до фебрильных цифр, у женщин чаще наблюдается субфебрилитет. Как правило, в дебюте заболевания поражаются суставы нижних конечностей: коленные, голеностопные суставы, мелкие суставы стоп, характерно поражение периартикулярных тканей, которое приводит к «сосискообразной» деформации пальцев стоп. Характерны асимметричность и ступенчатость поражения, наличие энтезопатий (чаще возникают ахиллодиния и подпяточный бурсит). Особенностью урогенных артритов является и вовлечение в процесс илеосакральных сочленений, обычно одностороннее. При урогенных артритах быстро развиваются амиотрофии в зоне суставных поражений, которые исчезают в процессе успешного лечения.
Внесуставные проявления урогенных артритов складываются из поражения мочевыводящих путей, слизистой оболочки глаз, полости рта, поражения кожи и внутренних органов.
Передний уретрит наблюдается в дебюте заболевания, предшествуя суставному синдрому. В связи с тем, что протекает он стерто, субклинически большинство больных не обращаются на этой стадии за медицинской помощью. При хронизации процесса уретрит становится тотальным, осложняется хроническим простатитом, эпидидимитом. У женщин чаще всего развивается эндоцервицит, который проявляется скудными выделениями из влагалища. Женщины обращаются к гинекологу лишь при появлении осложнений, таких как хронический аднексит, нарушение менструального цикла, бесплодие. Частым проявлением мочеполовой инфекции является острый или рецидивирующий хронический цистит, хронический пиелонефрит.
Для урогенных артритов характерно также поражение слизистой оболочки полости рта: эрозивные или афтозные стоматиты, глосситы.
Вовлечение внутренних органов в патологический процесс происходит при длительном, упорном высокоактивном течении заболевания. Поражение сердца может проявляться миокардиодистрофией, миокардитом, в очень редких случаях — перикардитом и эндокардитом, при котором возможно формирование аортальной недостаточности. Неврологические нарушения варьируют от вегетативных расстройств до редких случаев менингита и менингоэнцефалита.
При лабораторном обследовании обычно выявляется ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), положительные ревматические пробы (повышение уровня С-рективного белка, серомукоидов, ?-глобулинов, фибриногена). Ревматоидный фактор не определяется. При определении антигенов гистосовместимости обнаруживается антиген HLA B27.
Фармакотерапия суставного синдрома при урогенных артритах должна начинаться с применения НПВП. Среди ученых нет однозначного ответа, какой из огромного количества современных НПВП предпочтительней для лечения урогенных артритов. В подборе того или иного препарата важную роль играет индивидуальная чувствительность и переносимость. Хорошо зарекомендовали себя в лечении урогенных артритов производные индолуксусной кислоты (этодолак). Они обладают высокой противовоспалительной активностью и некоторыми авторами рассматриваются как препараты первого ряда в лечении серонегативных спондилоартропатий [2, 3, 6, 36, 38, 50–52].
В литературных источниках указывается, что проблема развития опасных кардиоваскулярных осложнений при использовании НПВП изучена недостаточно. По всей видимости, риск инфаркта миокарда на фоне приема препарата оценивался лишь в одной эпидемиологической работе, проведенной финскими учеными. По результатам статистического анализа значение относительного риска инфаркта для нимесулида составило 1,69. Это значение приближалось к соответствующим показателям для группы препаратов, куда входит и этодолак [19, 58].
Имеется относительно немного клинических исследований, в которых эффективность и безопасность НПВП изучалась в течение длительного времени. Так, P. Locker и сотрудники провели сравнение нимесулида 200 мг или этодолака 600 мг у 199 больных остеоартрозом в ходе 3-месячного исследования. Лечебное действие оценили как «хорошее» или «превосходное» 68% больных, принимающих этодолак. Надо отметить, что этодолак относится к селективным НПВП и считается препаратом с очень хорошей переносимостью. Тем не менее, общее число побочных эффектов в обеих исследуемых лечебных группах не отличалось [5, 20, 32, 61].
Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование было проведено для сравнения эффективности и безопасности этодолака и диклофенака в лечении пациентов с остеоартрозом коленного сустава. Результаты исследования показывают, что пролонгированная форма этодолака 400 мг является эффективным НПВП для облегчения боли, вызванной остеоартрозом. Пациенты, а также исследователи указали, что этодолак имеет хорошую переносимость. Также наблюдался отличный профиль безопасности относительно желудочно-кишечных симптомов и влияния на функции печени в группе пациентов, принимавших этодолак [39].
Еще в одном исследовании цель работы заключалась в рассмотрении клинической эффективности и рентабельности НПВП — этодолака и других препаратов данной группы — в лечении остеоартрита и ревматоидного артрита. В анализ включены 29 рандомизированных клинических исследования, в которых сравнивался этодолак с плацебо или другим препаратом. По сравнению с последними этодолак в дозе 600–1000 мг в сутки был в одинаковой степени более эффективным с эквивалентной или более высокой гастроинтестинальной толерантностью (осложнения только в области верхних отделов пищевого канала: перфорация, обструкция или кровотечение; относительный риск 0,39; доверительный интервал 0,12–1,24). Применение препарата ассоциировалось со значительно меньшей частотой гастроинтестинальных событий (перфорация, язва или кровотечение; относительный риск 0,32; доверительный интервал 0,15–0,71). Сообщений о случаях острого инфаркта миокарда (ОИМ) не было.
Экономическое моделирование в QALY на обследуемых в ходе исследования пациентов демонстрирует широкий коридор возможных затрат. Затраты в QALY могут индивидуально меняться в зависимости от того, является ли пациент «стандартным» или же «с высоким риском», а также от выбора неселективного препарата и его комбинирования [55].
Еще в одном исследовании авторами изучалась эффективность и безопасность препарата этодолак 400 мг. В этом исследовании было отмечено, что при применении внутрь этодолак быстро абсорбируется из пищевого канала. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 60 минут и составляет 18 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови — 95%, свободная фракция составляет 1,2–4,7%. Период полувыведения из плазмы крови — около 7 часов. Этодолак метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками (до 60% в виде метаболитов). На фоне полученных результатов авторами было подтверждено эффективное действие препарата на артрологический статус больных остеоартрозом. Отмечено, что препарат имеет хороший обезболивающий эффект в период обострения, положительное влияние на клиническое течение заболевания и по критериям суставного и воспалительного индексов Ричи. Положительный эффект терапии по данным врача и пациента зафиксирован в 76,6% случаев, отличный — в 23,3% случаев по оценке врача и в 26,6% — по оценке пациента. На протяжении 2-недельного курса лечения не выявлено побочного действия препарата на сердечно-сосудистую систему и пищевой канал. При наличии язвенной болезни в анамнезе пациентам в ходе исследования дополнительно назначать лансопразол в дозе 15 мг в сутки [7, 11, 22–25].
В систематическом обзоре Y.F. Chen и соавторов (2008), посвященном оценке эффективности, безопасности и фармакоэкономическим аспектам применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 в лечении суставного болевого синдрома, определена эффективность и безопасность применения этодолака при остеоартрозе коленных суставов и ревматоидном артрите. Таким образом, этодолак зарекомендовал себя как высокоэффективное и безопасное средство для купирования боли при данной патологии. В результате этого этодолак можно рекомендовать для широкого применения у пациентов с суставным болевым синдромом. Переносимость этодолака при однократном применении сопоставима с плацебо (S.K. Tirunagari и соавт., 2009).
Доказательная база эффективности и безопасности этодолака подробно проанализирована британскими экcпертами в рамках программы Health Technology Assessment (HTA). По результатам определено, что этодолак зарекомендовал себя как высокоэффективное болеутоляющее средство при остеоартрите и ревматоидном артрите с большей степенью безопасности по сравнению с неселективными НПВП. Его применение сопровождалось более низкой частотой неблагоприятных событий, в том числе гастроинтестинальных, при сходной эффективности с неселективными ингибиторами ЦОГ. В связи с этим этодолак может широко рекомендоваться в лечении заболеваний суставов и купировании боли различной этиологии.
Литература
1. Ананьев Л.П. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях // Consilium Medicum. – 2002. – Т. 04, №8.
2. Аснер Т.В., Горяев Ю.А., Макаренко С.П. Клинические варианты хронического течения урогенных реактивных артритов. Тез. докладов 2-го Всероссийского съезда ревматологов. – Тула, 1997. – С. 10–11.
3. Бабаева А.Р. Фармакотерапия артритов, ассоциированных с урогенитальной инфекцией. – Режим доступа: http://www.volgadmin.ru.
Полный список литературы, включающий 66 пунктов, находится в редакции.
/thumbs/widget_ONS2012_6_fe4b921fffbcc5ff86144bb8bb55d186.jpg)
/thumbs/widget_ONS2012_4-5_35a507cf0607cd60ef182f0c813a6391.jpg)
/thumbs/widget_ONS2012_2-3_16b8aa1e236df0bbeecc35c6913c7085.jpg)
/thumbs/widget_ONS2012_1_0093309430fd794f05f66dfaf15ec939.jpg)
