Клінічна ефективність тайгецикліну при ускладнених інфекціях, спричинених полірезистентними бактеріями

Тайгециклін є гліцилцикліновим антибіотиком із широким спектром антимікробної активності, який охоплює зокрема полірезистентні патогени, такі як ванкоміцинрезистентні ентерококи (ВРЕ); метицилінрезистентний Staphylococcus aureus (MRSA); Enterobacteriaceae, які виробляють β-лактамази розширеного спектра дії (БЛРС); штами Acinetobacter baumannii.

У країнах Європи та США тайгециклін схвалено для лікування ускладнених інтраабдомінальних інфекцій (уІАІ) та ускладнених інфекцій шкіри і м’яких тканин (уІШМТ). У США цей антибіотик також показаний для лікування позалікарняної пневмонії.

Проспективних або порівняльних досліджень, присвячених застосуванню тайгецикліну у пацієнтів високого ризику з ускладненими інфекційними захворюваннями або у хворих із високим ризиком резистентних патогенів, дотепер дуже мало. Переважно дані про тайгециклін у тяжкохворих пацієнтів отримано з ретроспективних аналізів або з досліджень, у яких орієнтувалися радше на ідентифіковані патогени, ніж на клінічні синдроми. В одноцентровому проспективному дослідженні тайгецикліну у тяжкохворих пацієнтів із ускладненнями різних інфекцій було продемонстровано високий показник клінічної відповіді для перитоніту, уІШМТ та інфекцій крові, незважаючи на несприятливий профіль ризику пацієнтів (середній показник за шкалою APACHE¹ II – 21, висока частота тяжких супутніх захворювань).

¹ Acute Physiology and Chronic Health Evaluation – шкала оцінки гострих фізіологічних розладів і хронічних функціональних змін.

Останніми роками представники Entero­bacteria­ceae розвинули різні механізми резистентності, що обмежує вибір лікарського засобу лише невеликою кількістю активних антибіотиків. Велика поширеність патогенів, які виробляють БЛРС, і бактеріальних штамів, які експресують карбапенемази, викликає велике занепокоєння щодо вибору антибактеріальної терапії у лікарняних закладах у майбутньому. До того ж, серед грампозитивних патогенів MRSA залишається загрозою при уІШМТ, інфекційних ускладненнях діабетичної стопи і внутрішньолікарняній пневмонії, тоді як ВРЕ часто «задіяні» у тяжких уІАІ та ІК. Оскільки ці патогени зазвичай виявляються при інфекціях, перебіг яких є тяжким, тайгециклін набуває особливого значення як ефективний терапевтичний підхід у лікуванні широкого спектра тяжких інфекцій, особливо у разі емпіричної терапії у пацієнтів із ризиком інфікування полірезистентними патогенами.

Вище наведене обґрунтовує необхідність проведення додаткових досліджень із вивчення тайгецикліну. З цією метою W.R. Heizmann et al. (2015) провели проспективне неінтервенційне дослідження, у якому проаналізували дані ефективності й безпеки тайгецикліну в умовах реальної клінічної практики в лікарнях Німеччини. Окремо було проведено аналіз даних пацієнтів із інфекціями, для перебігу яких доведено залучення полірезистентних бактерій.

У дослідженні проспективно оцінювали дані пацієнтів, яких лікували тайгецикліном із приводу уІАІ, уІШМК або інших тяжких інфекцій згідно з місцевими протоколами. Залежно від перших проявів захворювання – через 48 год після госпіталізації або до цього – інфекції відповідно класифікували як внутрішньолікарняні або позалікарняні. Протокол лікування передбачав первинну дозу 100 мг тайгецикліну внутрішньовенно (Тигацил, «Файзер») із подальшим введенням 50 мг цього антибіотика що 12 год. У остаточний аналіз було включено тільки пацієнтів, які мали інфекції з документальним підтвердженням полірезистентних бактерій (ВРЕ, MRSA, бактерії, що виробляють БЛРС) і результати лікування яких можна було оцінити. У багатьох випадках ці пацієнти попередньо отримували лікування, яке виявилося неефективним.

Результат лікування оцінювали таким чином: одужання, поліпшення без подальшої потреби антибіотикотерапії, неефективність лікування або результат неможливо оцінити. Під одужанням мали на увазі повне зникнення симптомів інфекції, а під поліпшенням – зменшення вираженості симптомів без повного їх зникнення. Результати терапії оцінювали на 1-3 день після закінчення лікування тайгецикліном або при виписуванні хворого. Терапія вважалася ефективною, якщо було досягнуто одужання або поліпшення стану пацієнта.

Як показали результати дослідження загалом, тайгециклін отримували 1025 пацієнтів у 137 лікарнях Німеччини. Серед цих хворих у 256 осіб інфекція була спричинена полірезистентними патогенами. Переважно ці пацієнти були літнього віку (середній вік – 66,5), велика частка із них перебувала у відділеннях інтенсивної терапії (41,8%). Середній показний за шкалою APACHE II становив 21,5. Практично у всіх пацієнтів виявлялося хоча б одне супутнє захворювання. Більшість хворих (83,2 %) попередньо отримували терапію іншим антибіотиком.

Серед полірезистентних патогенів MRSA виявлявся найчастіше (у 61,4% пацієнтів), дещо рідше виявлялися бактерії, що продукують БЛРС (31,2%), і ВРЕ (19,5%). Найбільшу частку пацієнтів, у яких виявлено полірезистентні патогени, становили хворі з уІАІ (32,6 %) або уІШМК (25,6%). Іншими тяжкими інфекціями, спричиненими полірезистентними патогенами, були внутрішньо- або позалікарняна пневмонія, інфекційні ускладнення діабетичної стопи, інфекції крові та інфекції, які уражували кілька органів/систем.

У разі уІШМК домінуючим збудником був MRSA, а у разі уІАІ найчастішими патогенами, що виявлялися, були бактерії, що виробляють БЛРС, і ВРЕ (табл. 1).

Більшість пацієнтів отримували тайгециклін як монотерапію (65,1%), а деякі – як комбіноване лікування (34,9%), яке передбачало додаткове введення цефтазидиму, карбапенему, фторхінолону, метронідазолу та ін. Тривалість лікування в середньому становила 10 днів (діапазон: 2-40 днів) у разі уІАІ та 11 днів (4-33) у разі уІШМК.

Ефективність лікування загалом була в межах 80-100%, незалежно від патогену, який спричинив інфекцію. Ускладнені ІАІ були успішно проліковані у 91,4% випадків, а у разі уІШМК показник ефективності становив 94,5%. Слід зазначити, що ефективність тайгецикліну продемонстрована як при монотерапії, так і при комбінованому лікуванні (табл. 2). Результати лікування уІАІ та уІШМК з урахуванням патогенів наведені на рисунку.

Рисунок. Ефективність тайгецикліну залежно від збудника

 

Рисунок. Ефективність тайгецикліну залежно від збудника

Варто також додати, що високий показник ефективності тайгецикліну відзначено й у лікуванні інших тяжких інфекцій: внутрішньолікарняної пневмонії (88,8-94,7% залежно від збудника), позалікарняної пневмонії (100%), інфекційних ускладнень діабетичної стопи (83,3%), інфекцій крові (100%) та інфекцій, які уражували кілька органів/систем (81,5%).

Таким чином, проведене дослідження показало високу ефективність і безпеку тайгецикліну у тяжкохворих пацієнтів із ускладненими інтраабдомінальними інфекціями, інфекціями шкіри і м’яких тканин та іншими тяжкими інфекціями, зумовленими полірезистентними патогенами. Проведене дослідження було неінтервенційним, що відображає застосування антибіотика в умовах реальної клінічної практики. Тайгециклін як монотерапія або у складі комбінованого лікування був високоактивним проти інфекцій, спричинених полірезистентними грампозитивними і грамнегативними патогенами, навіть у випадках дуже тяжкого перебігу захворювання.

Надзвичайно важливою є роль тайгецикліну у лікуванні інфекцій, спричинених збудниками, які не є чутливими до карбапенемів. Карбапенеморезистентні Enterobacteriaceae (КРЕ) – «бактерії з кошмарів», як охарактеризували їх у Центрі з контролю і профілактики захворювань США (CDC), – є прикладом загрози антибіотикорезистентності із потенційно найбільшим впливом на людське здоров’я. За даними США, кількість закладів, у яких повідомлялося про КРЕ, є поки що порівняно невеликою, проте неухильно зростає. Інфекція КРЕ має поганий клінічний прогноз. Так, наприклад, смертність при інфекціях крові, спричинених карбапенеморезистентною Klebsiella pneumonia, сягає 40-50% (для порівняння: смертність від зараження вірусом Ебола становить 50-60%). Часто КРЕ є полірезистентними. Лікувальні підходи у разі інфекцій, зумовлених КРЕ, обмежуються всього лише кількома антибіотиками, зокрема тайгецикліном.

Ефективність тайгецикліну вивчали також при інфекціях, спричинених іншими карбапенеморезистентними збудниками. H. Adibhesami et al. досліджували чутливість Acinetobacter baumannii, ізольованих із ран, отриманих внаслідок опіків. Резистентність до карбапенемів визначали, вимірюючи чутливість ізолятів до іміпенему, меропенему і доріпенему. Крім того, в усіх ізолятів визначали чутливість до таких антибіотиків: антибіотики тетрациклінового ряду (тайгециклін, доксициклін, тетрациклін), аміноглікозиди (амікацин, гентаміцин), цефалоспорини (цефепім, цефотаксим, цефтазидим, цефтріаксон), монобактами (азтреонам), β-лактамні антибіотики у комбінації з інгібіторами β-лактамаз (піперацилін-тазобактам), фторхінолони (ципрофлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин), інгібітори фолатного циклу (триметоприм-сульфаметоксазол), циклічні поліпептиди (колістин).

Загалом було проаналізовано дані 1474 пацієнтів. У 172 випадках культура була позитивною щодо A. baumannii, при цьому майже всі отримані ізоляти (168 випадків, 98,2%) були резистентними до карбапенемів. Серед великого спектра антибіотиків, до яких тестували чутливість карбапенеморезистентних штамів A. baumannii, лише чотири препарати були активними проти цього збудника у понад 10% випадків: тайгециклін, гентаміцин, доксициклін і колістин.

Таким чином, наведені літературні дані показують, що тайгециклін є ефективним щодо тих збудників, проти яких карбапенеми не виявляються активними.

Отже, тайгециклін – це безпечний і ефективний антибіотик для внутрішньовенного введення, який з успіхом використовується для лікування ускладнених інтраабдомінальних інфекцій та інфекцій шкіри і м’яких тканин. Його практичною цінністю є те, що він зберігає свою активність проти багатьох карбапенемо-, ванкоміцинрезистентних збудників, бактерій, що виробляють β-лактамази розширеного спектра, а також проти полірезистентних патогенів. У певних клінічних ситуаціях тайгециклін є одним із небагатьох варіантів для здійснення успішної терапії.

Список літератури

1. Heizmann W.R., Löschmann P.A., Eckmann C. et al. Clinical efficacy of tigecycline used as monotherapy or in combination regi­mens for complicated infections with documented involvement of multiresistant bacteria. Infection. 2015 Feb; 43 (1): 37-43.

2. Perez F., El Chakhtoura N.G., Papp-Wallace K.M. et al. Treatment options for infections caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: can we apply «precision medicine» to antimicrobial chemotherapy? Expert Opin Pharmacother. 2016; 17 (6): 761-81.

3. Adibhesami H., Douraghi M., Zeraati H. et al. Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) recovered from burn patients. J Pharm Pharm Sci. 2016 Jul-Sep; 19 (3): 339-348.