Тяжелый сепсис, вызванный Aeromonas hydrophila, развившийся на фоне терапии тоцилизумабом: клинический случай

Aeromonas hydrophila – бактерия, которая широко распространена в прес­ной и соленой воде, содержится в пище и обработанной питьевой воде, обнаруживается в системах хозяйственного водоснабжения и в водопроводных системах медучреждений. Инфицирование представителями рода Aeromonas происходит, как правило, при употреблении загрязненной воды или морепродуктов или при непосредственном контакте с ними. Наиболее распространенные формы проявления патологии – гастроэнтерит и инфекции мягких тканей от легкой до умеренной тяжести. У лиц с ослабленным иммунитетом (например, страдающих циррозом печени, злокачественными заболеваниями, хронической почечной недостаточностью, сахарным диабетом), или пациентов, принимающих стероиды, широкий спектр инфекций Aeromonas spp. (гепатобилиарная инфекция, инвазивные инфекции кожи и мягких тканей, первичная бактериемия, ожоговые и плевролегочные инфекции, менингит и эндокардит) ассоциирован со значительной смертностью. Более чем в 85% случаев причиной инфекций у человека являются виды А. hydrophila, А. caviae и А. veronii биовар sobria. Инфекция представителями Aeromonas часто полимикробная, уровень смертности составляет от 28 до 46% в случаях бактериемии, вызванной в основном А. hydrophila и А. veronii биовар sobria.

Препарат тоцилизумаб, разработанный для лечения ревматоидного артрита, является гуманизированным моноклональным антителом против рецептора интерлейкина 6; при терапии этим препаратом возможны побочные эффекты в виде инфекций.

Сообщается о редком случае сепсиса и острого гнойного холангита, вызванных А. hydrophila у пожилой пациентки с ревматоидным артритом, принимавшей тоцилизумаб.

Описание клинического случая

72-летняя жительница Японии была госпитализирована с острой болью в надчревной области и рвотой. В анамнезе – ревматоидный артрит, прием тоцилизумаба каждые четыре недели.

Данные осмотра: температура 39,2°С, озноб. Артериальное давление 77/46 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 96 в минуту. Наличие желтухи, отсутствие признаков ладонной эритемы; нет отеков щиколоток, утолщений концевых фаланг пальцев, паутинных невусов, признаков повреждения или инфекции кожи. Боль в животе, дискомфорт в правом верхнем квадранте, наличие симптома Мерфи.

Результаты лабораторных исследований: лейкоциты – 7600/мкл (норма: 3100-8800/мкл), нейтрофилы – 97,7% (норма: 50-70%); С-реактивный белок – 2,16 мг/дл (норма: 0-0,25 мг/дл), тромбоциты – 150 × 10⁹/мкл (норма: 140-440 × 10⁹/мкл), аспартатаминотрансфераза – 266 МЕ/л (норма: 13-33 МЕ/л), аланинаминотрансфераза – 432 МЕ/л (норма: 6-27 МЕ/л), щелочная фосфатаза – 890 МЕ/л (норма: 115-359 МЕ/л), общий билирубин – 7,0 мг/дл (норма: 0,3-1,5 мг/дл), прямой билирубин – 5,2 мг/дл (норма: 0-0,2 мг/дл), γ-глутамилтрансфераза – 342 МЕ/л (норма: 10-60 МЕ/л), белок – 59 г/л (норма: 67-83 г/л), альбумин – 33 г/л (норма: 40-50 г/л).

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: желчный пузырь увеличен, наличие камней, дилатация внутрипеченочных и общего желчного протоков.

Рисунок. Компьютерная томограмма: холелитиаз (белая стрелка), холедохолитиаз и расширение общего желчного протока (черная стрелка) с кальцифицированным камнем

 

Рисунок. Компьютерная томограмма: холелитиаз (белая стрелка), холедохолитиаз и расширение общего желчного протока (черная стрелка) с кальцифицированным камнем

Компьютерная томография: холелитиаз, холедохолитиаз, расширение общего желчного протока с кальцифицированным камнем; печень нормальной формы (рисунок).

Пациентке был поставлен диагноз: сепсис, вызванный острым гнойным холангитом. Были взяты пробы крови и начата терапия инфекции желчных путей: назначен комбинированный препарат цефоперазон/сульбактам – цефалоспориновый антибиотик III поколения, обладающий широким спектром действия в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грам­отрицательных микроорганизмов, устойчивый к β-лактамазам – в дозе 1 г внутривенно каждые 12 часов.

Проведена эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, во время которой удалены два камня со сладжем. Проведена противошоковая терапия сосудосуживающими средствами. Желтуха несколько уменьшилась, но состояние шока, типичное для данного состояния, сохранялось. На 2-й день госпитализации у пациентки наблюдались рвота, проявления гипотензии с брадикардией.

Электрокардиография показала подъем сегмента ST в отведениях I и aVL. Эхокардиография выявила дисфункцию заднебоковой стенки левого желудочка.

Коронарография показала проходимость коронарных артерий.

Поставлен диагноз: стрессиндуцированная кардиомиопатия.

Посевы образцов крови были положительными в отношении А. hydrophila и Klebsiella pneumonia. Оба микроорганизма оказались чувствительными к терапии цефоперазоном/сульбактамом, что подтвердило эффективность назначенной антибиотикотерапии. А. hydrophila оказался устойчивым к пенициллину, ампициллину, ампициллину/сульбактаму и цефалоспоринам первого и второго поколения, восприимчивым к пиперациллину, цефалоспоринам третьего поколения, аминогликозидам, карбапенемам, тетрациклинам, триметоприму/сульфаметоксазолу и фторхинолонам. Культуры кала были отрицательными в отношении А. hydrophila. Дополнительные исследования не выявили признаков злокачественной патологии, цирроза печени, хронической почечной недостаточности или сахарного диабета. На 6-й день количество лейкоцитов в крови пациентки и доля нейтрофилов нормализовались. Антибиотикотерапия цефоперазоном/сульбактамом была остановлена, так как был достигнут желаемый эффект. Функции левого желудочка нормализовались на 12-й день госпитализации.

На 16-й день госпитализации для лечения желчнокаменной болезни проведена лапароскопическая холецистэктомия. Культуральное исследование желчи показало наличие только А. hydrophila. На 18-й день после операции было возобновлено лечение тоцилизумабом, осложнений не наблюдалось. Через два месяца после возобновления терапии тоцилизумабом состояние пациентки оставалось стабильным, без каких-либо серьезных нежелательных явлений.

Обсуждение

Представители Aeromonas spp. – повсеместно распространенные подвижные грам­отри­ца­тель­­ные палочки, которые обнаруживаются в водных источниках. Они вызывают широкий спектр заболеваний у человека; возможны пути передачи через зараженную пищу и попадание возбудителя в раны из внешней среды. Тяжелые инфекции А. hydrophila обычно связаны с ослаблением иммунитета у лиц с хроническими заболеваниями. Бактерии рода Aeromonas производят β-лактамазу, что делает их устойчивыми к ампициллину и цефалоспоринам первого поколения. Наиболее активны против Aeromonas цефалоспорины третьего поколения (например, цефоперазон/сульбактам), имипенем и фторхинолоны. Частота острого гнойного холангита, вызываемого Aeromonas, низкая (менее 3%). Гепатобилиарные инфекции Aeromonas обычно ассоциированы с желчнокаменной болезнью, холедохолитиазом, злокачественными новообразованиями и другими состояниями, сопровождающимися снижением иммунитета, а также недавними хирургическими вмешательствами.

Тоцилизумаб, используемый для лечения ревматоидного артрита, является гуманизированным моноклональным антителом против рецептора интерлейкина 6 (цитокина, играющего многофункциональную и важную роль в иммунной реакции). Инфекции – наиболее частые нежелательные явления, связанные с терапией тоцилизумабом в клинических исследованиях. На фоне приема препарата возможны серьезные бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, включая туберкулез. В одном из исследований частота тяжелых инфекций составила 3,6 случая на 100 человеко-лет, однако общий уровень инфекций со смертельным исходом был низким (0,13 случая на 100 человеко-лет).

В описанном клиническом случае у пациентки с ослабленным иммунитетом, получающей лечение тоцилизумабом и страдающей желчнокаменной болезнью, развитие сепсиса, вызванного А. hydrophila и Klebsiella pneumonia, было вторичным по отношению к гнойному холангиту на почве холедохолитиаза. До и во время развития сепсиса не наблюдалось желудочно-кишечных симптомов, копрокультуры не содержали А. hydrophila. Не было признаков инфекции мягких тканей; в течение последнего года пациентка не принимала антибиотики для лечения инфекций. После излечения от холангита в желчном пузыре пациентки обнаруживался только А. hydrophila. Эти результаты позволяют предположить, что проникновение А. hydrophila в желчные пути и их непроходимость вследствие желчнокаменной болезни стали причиной сепсиса с восходящей инфекцией Klebsiella pneumoniae. Любой другой путь инфицирования не представляется вероятным.

Известно, что у здоровых лиц в желчном пузыре бактерии не обнаруживаются, а у больных с желчными камнями доля положительных культур зависит от тяжести заболевания и возраста. Таким образом, следует проводить упреждающее лечение желчнокаменной болезни до начала применения молекулярно-таргетной терапии у пациентов пожилого возраста.

Заключение

Представлен редкий случай сепсиса, вызванного A. hydrophila, и острого гнойного холангита у пациентки с желчнокаменной болезнью и ревматоидным артритом, принимающей тоцилизумаб. В качестве антибактериального препарата был выбран цефоперазон/сульбактам. Культуральное исследование подтвердило чувствительность возбудителя к препарату, а клиническое улучшение наблюдалось через 6 дней лечения.

Реферативный обзор подготовила Наталия Купко по материалам Okumura K., Shoji F., Yoshida M. et al., Severe sepsis caused by Aeromonas hydrophila in a patient using tocilizumab: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2011; 5: 499. http://www.jmedicalcasereports.com/content/5/1/499