Колоїди

Від редакції. Ми продовжуємо публікацію серії матеріалів, об’єднаних тематикою «Академії інфузійної терапії». Як і в попередніх випусках «Академії…», перший матеріал присвячений розгляду теоретичних проблем інфузійної терапії, а другий – практичним можливостям застосування цього методу лікування при окремих патологічних станах. У цьому випуску ми продовжуємо розмову про використання розчинів колоїдів, зокрема препаратів гідроксиетильованих крохмалів, а в «практичному» розділі буде висвітлено особливості проведення періопераційної інфузійної терапії.

Декстранові препарати відіграли значну роль в інфузійній терапії, але головним їхнім недоліком залишалось обмеження молекулярної маси (70 000). У зв’язку з цим у 1962 році в клінічній практиці почалося використання крохмалю (Thompson, Britton, Walton). Діючою речовиною нових препаратів став полігідроксиетилкрохмаль (polyhydroxiеthyl starch, від англійського starch – крохмаль), а молекулярна маса цих препаратів за потреби може досягати 450 000.

Крохмаль – головний резервний полісахарид рослин. Він є аморфною речовиною, нерозчинною в холодній воді, діетиловому ефірі та в етанолі, в гарячій воді утворює клейстер. Молекули нативного крохмалю, що потрапляють у судинне русло, швидко (протягом 20 хвилин) розщеплюються амілазою. Ця властивість, а також нерозчинність у воді довгий час стримували використання крохмалю для інфузійної терапії. Вихід було знайдено в гідроксиетилюванні крохмалю, тобто заміні гідроксильних груп (–ОН) глюкози на гідроксиетилові (–С₂Н₄ОН). Це захищає полімер від амілази та збільшує гідрофільність крохмалю [2]. Звідси походить і назва нового класу препаратів для інфузійної терапії – «гідроксиетильовані крохмалі» (далі – ГЕК).

Гідроксиетильований крохмаль – це глікогеноподібний полісахарид, який отримують з кукурудзяного (рідше картопляного) крохмалю шляхом часткового гідролізу амілопектину з подальшим гідроксиетилюванням продукту розщеплення.

Основними параметрами, що відображають фізико-хімічні та фармакологічні властивості ГЕК, є ступінь заміщення та молекулярна маса речовини.

Ступінь заміщення (DS) виражається числом гідроксильних груп на 10 глюкозних залишків (молекул) амілопектину. Наприклад, якщо на 10 глюкозних залишків припадає 5 гідроксильних груп, то ступінь заміщення становить 0,5. DS є основним показником, що відображає час циркуляції препарату в плазмі. Ця величина може бути в межах 0,4-0,8.

Розчини ГЕК відзначаються великим діапазоном молекулярної маси. У різних розчинах ГЕК вона має межі від 70 000 до 650 000 Да. Чим вищими є концентрація, молекулярна маса та ступінь заміщення, тим більшим і тривалішим є збільшення об’єму циркулюючої крові (ОЦК). З іншого боку, чим вищі молекулярна маса і ступінь заміщення, тим більш виражені побічні ефекти. Чим менші молекулярна маса та DS, тим менший час циркуляції препарату в плазмі. Деякі характеристики препаратів ГЕК наведено в таблиці.

Препарати гідроксиетилкрохмалю розділяють на три групи.

Перша група – препарати з високою молекулярною масою 450 000 Да та ступенем молекулярного заміщення 0,7 (у позначені препарату – 450/0,7), мають здатність дуже довго утримуватись в кровоносному руслі (6-8 годин) і значною мірою викликають гіпокоагуляцію. Об’ємний ефект становить 100 %.

Друга група – препарати з середньою молекулярною масою 200 000 Да та ступенем молекулярного заміщення 0,5 (ГЕК 200/0,5). Час циркуляції в судинному руслі – 3-4 години, меншою мірою впливають на систему гемостазу. Об’ємний ефект – 100-145%, залежно від складу гідроксиетилкрохмалю.

Третя група – препарати з молекулярною масою 130 000 Да та ступенем молекулярного заміщення 0,4 (ГЭК 130/0,4). Час циркуляції в руслі – до 4 годин. Об’ємний ефект – 100 %. Відрізняються практично повною відсутністю впливу на систему гемостазу.

Розчини ГЕК містять молекули різної маси. Середнє значення молекулярної маси розраховується за масою окремих видів молекул та їх молекулярною масою. Чим нижча молекулярна маса і чим більше в полідисперсному препараті міститься низькомолекулярних фракцій, тим вищий колоїдно-онкотичний тиск (КОТ). Так, 6% розчин ГЕК має КОТ, рівний 30 мм рт.ст. Отже, при ефективних значеннях КОТ ці розчини мають високу молекулярну масу, що і зумовлює їх переваги перед альбуміном, плазмою і декстранами при підвищеній проникності судинного ендотелію.

Ще однією характеристикою ГЕК є коефіцієнт С2/С6, який відображає співвідношення позицій заміщення гідроксильними молекулами на вуглецевому скелеті молекул глюкози. Заміщення може відбуватися в позиціях 2, 3 і 6 вуглецевого скелета. Чим більше співвідношення С2/С6, тим повільніше відбуватиметься гідроліз молекул гідроксиетилкрохмалю. У препаратах І та ІІ покоління (хетастарчі та пентастарчі) співвідношення С2/С6 дорівнює 6:1. Третє покоління ГЕК має співвідношення С2/С6 9:1 або 6:1. Завдяки цьому співвідношенню вдалося зменшити ступінь заміщення та молекулярну масу, що теоретично повинно скоротити кількість несприятливих ефектів.

Показання до застосування розчинів ГЕК: профілактика та лікування гіповолемії та шоку у зв’язку з операціями, травмами, опіками, інфекціями; порушення мікроциркуляції, гемодилюція; профілактика артеріальної гіпотензії; екстракорпоральний кровообіг.

Протипоказання: гіпергідратація, гіперволемія, тяжка серцева недостатність, ниркова недостатність з олігурією чи анурією, хронічні захворювання печінки; набряк легень, геморагічний діатез, дегідратація (без збалансованого введення електролітів), алергія до крохмалю, внутрішньочерепна кровотеча, виражені порушення згортання крові, перші три місяці вагітності.

Рівень амілази в сироватці крові після застосування гідроксиетилкрохмалю підвищується, але через 3-4 доби приходить до норми.

Серед представників ГЕК найбільшого поширення набули препарати з середньою молекулярною масою (200 000) та ступенем заміщення 0,5.

Недоліки розчинів ГЕК. Найбільш вираженим негативним впливом на гемостаз характеризуються препарати групи хетастарч, тобто препарати І покоління. Препарати групи пента­старч (ІІ покоління) впливають на гемостаз значно менше, ніж препарати І покоління, а у препаратів ІІІ покоління (ГЕК 130/0,4) вплив на гемостаз зведений до мінімуму і, за сьогоднішніми даними, не має клінічного значення.

Ще одне важливе застереження, яке обов’язково потрібно враховувати у разі призначення розчинів гідроксиетильованих крохмалів. Як і більшість розчинів колоїдів, введення розчинів ГЕК може призводити до порушення функції нирок. При внутрішньовенному введенні великого об’єму колоїдів пацієнтові, що перебуває в стані дегідратації, без призначення адекватної кількості кристалоїдних розчинів можливе різке підвищення онкотичного тиску в капілярах ниркових клубочків, що перешкоджає повноцінній клубочковій фільтрації. Серед механізмів розвитку порушень гломерулярної фільтрації є також фільтрація ГЕК з низькою молекулярною масою (< 50-60 кД), підвищення в’язкості первинної сечі та депонування молекул ГЕК у просвіті ниркових канальців.

Ми не випадково виділили в попередньому абзаці вислів «в стані дегідратації». Це дуже важливий практичний момент. Ніколи не слід починати інфузійну терапію з введення колоїдів, особливо якщо хворий має значну дегідратацію. Розпочинати треба з кристалоїдів. В іншому разі наслідком зусиль лікаря стане гостра ниркова недостатність і порушення коагуляції. Ми не стомлюємося повторювати цю тезу на всіх лекціях і зустрічах з лікарями. Автори не мають на меті набриднути читачеві зайвим «моралізаторством». Просто ми вважаємо таку тактику інфузійної терапії дуже важливою – такою, що дає змогу уникнути небажаних ефектів колоїдів і знизити кількість і вираженість побічних ефектів кристалоїдів.

Ще один важливий момент у застосуванні препаратів ГЕК: небезпека уражень нирок зростає з підвищенням онкотичності розчину. Чим вищий вміст онкотичної речовини в розчині, тим більшою є небезпека ураження нирок. Сьогодні з’явився навіть термін «максимальні дози розчинів ГЕК, що безпечні для нирок» [5]. Більшу небезпеку мають гіперонкотичні розчини, в яких вміст гідроксиетильованого крохмалю становлять 10%. Менш небезпечними вважаються ізоонкотичні розчини, що містять 6% цієї речовини.

Позитивні ефекти гідроксиетильованих крохмалів. Існує думка, що завдяки інгібіруванню активації ендотеліоцитів розчини ГЕК здатні «пломбувати» пори в ендотелії, що з’являються при різних формах його пошкодження [3]. У це ствердження, звісно, хотілося б вірити, але не виходить. З досвіду різних авторів відомо, що хворі в критичному стані, які отримували інфузію ГЕК, страждали від набряків так само інтенсивно, як і ті, хто їх не отримував.

Але водночас ніхто не заперечує справді значні позитивні ефекти. До позитивних ефектів розчинів ГЕК слід віднести також: поліпшення реологічних властивостей крові, зниження викиду ксантиноксидази після ішемії-реперфузії, ослаб­лення системної запальної відповіді (ймовірно, внаслідок поліпшення мікроциркуляції зі зниженням активації ендотеліоцитів і ушкодженням ендотелію). Це дає можливість застосовувати їх при гіповолемії і шоку, особливо на фоні синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ) [3]. Останні аргументи ще раз підтверджують передчасність висновків і рекомендацій про заборону використання розчинів ГЕК у хворих з тяжкими формами ССЗВ – сепсисом і септичним шоком.

Режим введення і добові дози розчинів ГЕК. Після всіх дискусій про можливість застосування гідроксиетильованих крохмалів рекомендовані дози для більшості розчинів ГЕК не повинні перевищувати 20 мл/кг за добу. Лише у виняткових випадках допускається перевищення цієї добової дози, причому тільки при застосуванні ГЕК ІІІ покоління (130/0,4) [1]. Перші 10-20 мл розчину слід вводити повільно для своєчасного виявлення можливих анафілактоїдних реакцій. За відсутності гострої екстреної ситуації рекомендується вливати розчини ГЕК зі швидкістю, не вищою ніж 500 мл за 30 хвилин.

У разі застосування препаратів ГЕК з метою гемодилюції протягом кількох днів поспіль добова доза зазвичай становить 500 мл. Загальна доза препарату ГЕК на курс лікування може становити до 5 л, які потрібно розподілити на термін до 4 тижнів [1].

Зваживши всі «плюси» та «мінуси» розчинів ГЕК різних груп (поколінь), можна констатувати, що для практичного застосування в більшості клінічних ситуацій найдоцільніше використовувати ізоонкотичні розчини ІІ-ІІІ поколінь (пента- і тетракрохмалі). До цієї групи препаратів належать і перші вітчизняні похідні гідроксиетильованих крохмалів – гекодез та гекотон.

Гекодез

Гекодез – це колоїдний плазмозамінний ізоонкотичний розчин ГЕК ІІ покоління (пентакрохмаль), який містить у 100 мл розчину 6,0 г гідрокси­етилкрохмалю з середньою молекулярною масою 200 000 і середнім молекулярним заміщенням 0,5. Завдяки здатності зв’язувати та утримувати воду препарат збільшує ОЦК на 85-100% від введеного об’єму протягом 4-6 годин після інфузії. Відновлює порушену гемодинаміку, поліпшує мікроциркуляцію, реологічні властивості крові (завдяки зниженню показника гематокриту), зменшує в’язкість плазми, поступово підвищує колоїдно-осмотичний і центральний венозний тиск пропорційно введеному об’єму, знижує агрегацію тромбоцитів і перешкоджає агрегації еритроцитів. Невелика кількість гідроксиетилкрохмалю накопичується в тканинах (головним чином у клітинах ретикуло-ендотеліальної системи) без токсичної дії на печінку, легені, селезінку та лімфовузли. Розщеплюється амілазою до низькомолекулярних фрагментів (менше 70 000), що виводяться нирками (за 24 години близько 70% введеної дози) та з жовчю.

Застосування гекодезу в комплексній терапії гіповолемічних станів дає підстави зробити висновок про високу гемодинамічну активність препарату та спроможність до утримання рідини в судинному руслі. Усунення гострої гіповолемії з використанням гекодезу призводить до швидкої нормалізації центральної гемодинаміки, мікроциркуляції та транспорту кисню, що, врешті-решт, поліпшує біоенергетичні процеси на клітинному рівні [4].

Спосіб застосування та дози. Добова рекомендована доза гекодезу для дітей від 10 років і дорослих для компенсації ОЦК зазвичай становить 250-1000 мл. Перші 10-20 мл слід вводити повільно, контролюючи стан пацієнта через можливість розвитку анафілактоїдних реакцій. Дозу, швидкість і тривалість введення встановлюють залежно від тяжкості крововтрати і гіповолемії, значення гематокриту.

При терапевтичній гемодилюції препарат застосовують за багатоденною інфузійною схемою, добова доза для дорослих зазвичай становить 500 мл.

Гекотон

У попередніх випусках «Академії інфузійної терапії» ми вже згадували про можливість використання гіпертонічних розчинів для лікування гіповолемічних станів різного ґенезу. Але гемодинамічний ефект цих розчинів є нетривалим, що пов’язано зі швидким вирівнюванням осмотичного градієнту між позаклітинним та внутрішньоклітинним секторами. Для збереження досягнутого збільшення внутрішньо-судинного об’єму було запропоновано застосовувати гіпертонічний розчин натрію хлориду разом з колоїдами. Отриманий двокомпонентний розчин, з одного боку, сприяє збільшенню осмолярності плазми та мобілізації внутрішньоклітинної води (гіпертонічний компонент), а з іншого, – забезпечує збільшення онкотичного тиску плазми та збереження внутрішньосудинного об’єму (колоїдний компонент).

Виходячи з викладених міркувань, на нашу думку, варто звернути увагу на новий комплексний, комбінований вітчизняний препарат «Гекотон». Основними його діючими речовинами є гідроксиетилкрохмаль 130/04, ксилітол, натрію хлорид і натрію лактат. У порівнянні з іншими онкотично-гіперосмолярними розчинами гекотон має низку переваг.

Осмолярність гекотону становить 890 мОсм/л і досягається завдяки не лише натрію хлориду, але й іншим складовим (калій, магній, хлор, лактат). Перерозподіл і метаболізм цих речовин відбувається більш тривало, що призводить до стійкішого гіперосмолярного ефекту і менших коливань осмолярності плазми. Крім того, більш «м’яка» гіперосмолярність дає змогу застосовувати препарат неодноразово і розширити спектр його використання.

Онкотична складова гекотону представлена сучасним гідроксиетилкрохмалем ІІІ покоління (ГЕК 130/0,4). Треба також зауважити, що розчин ГЕК у препараті має концентрацію 5%. Як уже зазначалося вище, при використанні розчинів з такою концентрацією онкотичної речовини рідше розвиваються порушення гломерулярної фільтрації – отже, такі розчини є більш безпечними.

Іншими складовими гекотону є ксилітол, натрію лактат і набір електролітів у фізіологічних концентраціях (Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, Cl^-), які не тільки підтримують осмолярність розчину, але й виконують власні, особливі функції.

Показання до застосування гекотону: профілактика та лікування гіповолемії та шоку внаслідок хірургічних втручань, інфекційних захворювань, травм та опіків; терапевтичне розведення крові (гемодилюція) з лікувальною метою.  

Протипоказання: підвищена чутливість до діючих речовин (у тому числі алергія на крохмаль), стан гіпергідратації, гіперволемія, ниркова недостатність, що супроводжується олігурією або анурією (креатинін > 177 мкмоль/л), гіперосмолярна кома, гіперлактатемія (лактатний ацидоз), коагулопатія, тяжка гіпокоагуляція, гіпофібриногенемія, виражена тромбоцитопенія, період проведення сеансів гемодіалізу. Гекотон не слід вводити у випадках, коли протипоказане вливання рідини (набряки, внутрішньочерепні крововиливи, гiпертонiчна хвороба ІІІ ст.). Особливу обережність рекомендується проявляти стосовно пацієнтів з набряком легень, серцево-судинною декомпенсацією, тяжкими хронічними захворюваннями печінки, дегідратацією (в цьому випадку рекомендується провести заміщення рідини кристалоїдами).

Спосіб застосування та дози. Через можливі анафілактоїдні реакції перші 10-20 мл препарату слід вводити повільно, зі швидкістю 20-30 крапель за хвилину, під контролем лікаря.

В екстрених випадках максимальна швидкість інфузії препарату може становити 10 мл/кг за годину (350-400 мл/30 хвилин). Рекомендована швидкість введення – 5 мл/кг за годину (350-400 мл/год).

Максимальна добова доза (у виняткових випадках допускається перевищення) – 20 мл/кг на добу (1400-1600 мл на добу). Звичайно вливають 5-10 мл/кг на добу (400-800 мл на добу). Рекомендована швидкість введення – 1,5-3 мл/кг на годину (100-200 мл/год), залежно від дози. Зі збільшенням добової дози швидкість введення рекомендується зменшувати.

У подальших публікаціях ми докладно розглянемо можливості застосування розчинів ГЕК при різних патологічних станах.

Список літератури

1. Гельфанд Б.Р., Салтанов А.И. (ред.). Интенсивная терапия: национальное руководство: в2 т. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – Т. I. – 960 с.; Т. II. – 784 с.

2. Гуменюк Н.И., Киркилевский С.И. Инфузионная терапия. Теория и практика. – К.: Книга плюс, 2004. – 208 с.

3. Марино Пол Л. Интенсивная терапия / Пер. с англ. под ред. А.П. Зильбера. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 768 с.

4. Шлапак І.П., Галушко О.А. Інтенсивна терапія «критично хворих пацієнтів»: можливості гідроксиетильованих крохмалів (Гекодезу). Огляд досліджень // Ліки України. – 2007. – № 6 (111). – С. 80-84.

5. Jungheinrich C. The starch family: are they all equal? // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. – Vol. 9 (3). – P. 152-163.